包曉婧，馮若飛,2，馬忠仁

(1. 甘肅省動(dòng)物細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，甘肅蘭州730030； 2.西北民族大學(xué)生物工程與技術(shù)國(guó)家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅蘭州730030)

CD63分子的研究進(jìn)展

包曉婧1，馮若飛1,2，馬忠仁2*

(1. 甘肅省動(dòng)物細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，甘肅蘭州730030； 2.西北民族大學(xué)生物工程與技術(shù)國(guó)家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅蘭州730030)

[摘要]CD63也被稱為溶酶體相關(guān)膜蛋白3(LAMP3)，屬于四次跨膜蛋白超家族成員，廣泛表達(dá)于許多細(xì)胞類(lèi)型的表面，與細(xì)胞的活化、黏附、變異及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等多種生命過(guò)程相關(guān).近年來(lái)，隨著人們對(duì)CD63分子研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其越來(lái)越多的其他功能.文章就CD63分子的分子結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行闡述，旨在為該分子進(jìn)一步研究及應(yīng)用提供一定的參考.

[關(guān)鍵詞]CD63分子；四次跨膜蛋白超家族；結(jié)構(gòu)及功能

CD63為四次跨膜蛋白超家族的一種膜蛋白，其包含4個(gè)跨膜域與2個(gè)胞外域.廣泛表達(dá)于活化的嗜堿粒細(xì)胞膜表面、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞膜表面.因其在人黑色素瘤等多種腫瘤發(fā)展中起重要作用，故被稱為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子.此外，研究發(fā)現(xiàn)，CD63還與血小板的活化、HIV及生殖系統(tǒng)密切相關(guān).四次跨膜蛋白超家族(transmembrane 4 superfamily, TM4SF)是一組分子質(zhì)量為25~50 kDa的跨膜蛋白質(zhì)，在多種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，至少在哺乳動(dòng)物28個(gè)不同的家族成員、果蠅的37個(gè)家族成員和線蟲(chóng)的20個(gè)家族成員內(nèi)均可表達(dá)[1,2].TM4SF由4個(gè)疏水跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：即胞外小環(huán)(small outer loop,EC1)、胞外大環(huán)(larger outer loop,EC2)、胞內(nèi)小環(huán)(small inner loop)和短的胞內(nèi)尾區(qū)(Short cytoplasmic tails)[3].TM4SF成員之間相互關(guān)聯(lián)，與一些家族外蛋白一起形成一個(gè)巨大的TM4SF網(wǎng)絡(luò)，在生命活動(dòng)中發(fā)揮很多重要的功能[4].

1CD63的發(fā)現(xiàn)與分布

CD63是第一個(gè)被鑒定的tetraspanin成員，最早發(fā)現(xiàn)于1988年.發(fā)現(xiàn)的CD63為存在于激活的血小板細(xì)胞表面的一種蛋白，即血小板糖蛋白40(platelet glycoprotein 40, Pltgp40)[5]，作為活化血小板表面的抗體.還發(fā)現(xiàn)CD63就是黑色素瘤抗原491(ME491)，存在于人早期黑色素瘤細(xì)胞[6,7].CD63在很多細(xì)胞器上也有表達(dá)，包括T細(xì)胞行使細(xì)胞毒作用時(shí)的溶酶體顆粒、動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞中的 Weibel-Palade 小體、嗜堿和嗜中性粒細(xì)胞中的分泌顆粒、巨核細(xì)胞以及血小板等.這些細(xì)胞器大都處于蛋白水解酶環(huán)境，CD63 的功能很可能是保護(hù)膜蛋白防止其降解[8].CD63 的膜內(nèi)羧基端含有定位于溶酶體的信號(hào)肽序列 GYEVM，可于溶酶體膜表面表達(dá)，若突變信號(hào)肽序列，將改變CD63 的定位[9].

2CD63的分子結(jié)構(gòu)

CD63編碼基因定位在人的12號(hào)染色體上，而在小鼠染色體上卻有兩個(gè)基因座：一是定位在與人類(lèi)12號(hào)染色體具有相關(guān)同源性的第10號(hào)染色體區(qū)域；另一個(gè)位點(diǎn)是第18號(hào)染色體(命名為CD63-rs,即CD63相關(guān)序列).CD63共包含8個(gè)外顯子，大小為4 000 bp，由238個(gè)氨基酸組成.CD63外顯子-1的5’側(cè)翼序列具有很多管家基因和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子的典型特征.該區(qū)富含GC，包含三個(gè)轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)：轉(zhuǎn)錄因子AP-1、Spl和ETF的潛在結(jié)合位點(diǎn).CD63第一個(gè)內(nèi)含子含有一隱藏的啟動(dòng)子，可能是ras應(yīng)答元件[10～13].

3CD63的功能

3.1　活化分子標(biāo)記物

CD63為血小板溶酶體完整膜糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量為5.3 ×104，在靜止血小板表面僅有極少量表達(dá)，而在活化血小板表面可大量表達(dá)，為血小板活化的特異性分子標(biāo)志物之一.當(dāng)血小板被激活時(shí)，CD63隨活化血小板的“脫顆粒”發(fā)生易位，顆粒與血小板質(zhì)膜融合后，CD63表達(dá)在血小板膜表面[14]并經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)促進(jìn)血栓形成.近年來(lái)對(duì)于血小板活化功能亢進(jìn)與缺血性腦血管病的關(guān)系日益受到重視，CD63被認(rèn)為是一種較為敏感的血小板活化標(biāo)志物[15].檢測(cè)這一指標(biāo)可了解血小板的活化程度[16]，進(jìn)而對(duì)疾病及時(shí)地做出診斷及療效判斷.余鑫等[17]發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓(LDVT)患者治療組CD63均高于對(duì)照組，治療3 d后CD63開(kāi)始下降，且CD63與治療前比較差異有顯著性，治療組治療7 d后CD63 均較治療前明顯降低，差異有顯著性(P<0.01)；楊光等[18]在研究中發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者血小板CD63表達(dá)水平明顯高于正常組(P<0.01)；奧扎格雷治療組與對(duì)照組治療后血小板CD63表達(dá)水平較治療前均有明顯下降(P<0.05~0.01)，奧扎格雷治療組又明顯低于對(duì)照組，差異有顯著性(P<0.05).以上研究均提示CD63與血小板活化密切相關(guān)，可作為血小板的活化標(biāo)記物.

嗜堿性粒細(xì)胞在過(guò)敏反應(yīng)中的重要地位已被大家熟知，在固有免疫、獲得性免疫和免疫平衡調(diào)節(jié)等方面的作用也逐漸被認(rèn)知[19].嗜堿性粒細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)功能依賴于其活化.研究發(fā)現(xiàn)，其活化后表面膜蛋白CD63表達(dá)上調(diào)[20]，繼而被作為嗜堿性粒細(xì)胞活化標(biāo)記蛋白.鄧真真等[21]發(fā)現(xiàn)檢測(cè)胞膜CD63的表達(dá)量可評(píng)估嗜堿性粒細(xì)胞的活化情況.

CD63的表達(dá)在肺癌發(fā)生及發(fā)展的各個(gè)階段均不同，與肺癌進(jìn)展、臨床生物學(xué)及預(yù)后密切相關(guān)，可能是評(píng)估肺癌等惡性腫瘤預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)記物之一.彭再梅等[22]發(fā)現(xiàn)肺癌組織中CD63表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于肺良性病變組織(X2=14.84，P<0.005)；中高分化、I-II期、 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織 CD63 表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于低分化和未分化、 III-IV期及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.01～0.05).故可根據(jù)CD63的表達(dá)量來(lái)預(yù)測(cè)肺癌的發(fā)生及發(fā)展.

3.2　腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子

近年研究最多且作用肯定的是CD63在黑色素瘤細(xì)胞中的表達(dá)，CD63的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性相關(guān).研究發(fā)現(xiàn)CD63在人黑色素瘤中可能起著腫瘤抑制基因的作用，限制黑色素瘤的侵襲和進(jìn)展，與其侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，在早期階段強(qiáng)表達(dá)，在進(jìn)展階段呈弱或不表達(dá)[23,24].近期研究發(fā)現(xiàn)CD63及其mRNA在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌及卵巢癌也有一定程度的表達(dá)，與這些惡性腫瘤進(jìn)展、 轉(zhuǎn)移、 侵襲能力及預(yù)后密切相關(guān).高水平表達(dá)的乳腺癌、肺腺癌及卵巢癌等進(jìn)展慢、不易發(fā)生轉(zhuǎn)移、 且侵襲力弱及預(yù)后較好，而其來(lái)源的正常組織和良性病變組織表達(dá)水平明顯高于惡性腫瘤組織[25～,27].方媛媛等[28]在CD63與卵巢癌進(jìn)展的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)CD63基因在卵巢癌中表達(dá)趨勢(shì)為隨期別增加其 mRNA 及蛋白表達(dá)逐漸降低，與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展負(fù)相關(guān).

CD63對(duì)于腫瘤發(fā)生相關(guān)的其他蛋白運(yùn)輸也具有調(diào)節(jié)作用.膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1(MTI-MMP)可調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)的循環(huán)，從而促進(jìn)腫瘤的侵潤(rùn)轉(zhuǎn)移.人胚腎細(xì)胞過(guò)表達(dá)CD63后，細(xì)胞表面的MTI-MMP表達(dá)水平降低.當(dāng)MTI-MMP與CD63相互作用時(shí)，MTI-MMP便結(jié)合到CD63的N-端，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)攝作用.隨后在細(xì)胞內(nèi)的溶酶體內(nèi)發(fā)生降解[29].基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP-1)是一種胞質(zhì)蛋白，可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的活性，從而減弱細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重建.TIMP-1與整聯(lián)蛋白β 1在細(xì)胞表面相互作用，保持活性構(gòu)象.通過(guò)實(shí)驗(yàn)已證明CD63與TIMP-1及整聯(lián)蛋白β1存在相互作用，可在人類(lèi)乳腺上皮MCF10A細(xì)胞上與TIMP-1及整聯(lián)蛋白β1共定位.乳腺上皮細(xì)胞中，CD63與TIMP-1在細(xì)胞表面相互作用，從而促進(jìn)TIMP-1和整聯(lián)蛋白β1的結(jié)合，抑制細(xì)胞凋亡與極化，使細(xì)胞生存力增強(qiáng).ShRNA介導(dǎo)的CD63下調(diào)可顯著地降低TIMP-1與細(xì)胞表面的結(jié)合，TIMP-1與整合素的相互作用，TIMP-1介導(dǎo)的整合素的激活，細(xì)胞活性信號(hào).

綜上所述，CD63在TIMP-1在細(xì)胞表面結(jié)合中具有重要的作用，通過(guò)TIMP-1對(duì)于CD63 /整聯(lián)蛋白β 1復(fù)合物的調(diào)節(jié)控制細(xì)胞活性，從而抑制腫瘤的侵潤(rùn)轉(zhuǎn)移[30].

3.3　CD63與HIV

人類(lèi)免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type 1, HIV-1)屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒亞科成員之一，能導(dǎo)致免疫缺陷疾病艾滋病(AIDS).CD63可能與HIV-1 感染相關(guān).CD63在HIV-1感染的細(xì)胞分泌小泡中上調(diào)表達(dá)，它能選擇性地聚集在病毒出芽區(qū)域并參與合成新病毒顆粒.受HIV-1感染的巨噬細(xì)胞中細(xì)胞器高表達(dá)CD63 .最近的研究還表明，CD63的抗體可以阻礙HIV-1進(jìn)入巨噬細(xì)胞[31].因此推測(cè)，CD63可能參與HIV-1病毒間相互識(shí)別并促進(jìn)病毒與細(xì)胞小泡結(jié)合以利于融合和釋放.

單核巨噬細(xì)胞是HIV-1感染后的主要儲(chǔ)存庫(kù).已證明CD63在HIV-1在單核巨噬細(xì)胞的復(fù)制過(guò)程中具有重要作用.Li等[32]發(fā)現(xiàn)敲除CD63的巨噬細(xì)胞中HIV-1的反轉(zhuǎn)錄起始與完成均減少，進(jìn)而影響HIV-1隨后的復(fù)制周期，減少早期HIV蛋白Tat及晚期蛋白p24的含量.故CD63與HIV-1在單核巨噬細(xì)胞中的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程密切相關(guān).

CD63還與細(xì)胞表面關(guān)聯(lián)的趨化因子受體CXCR4相關(guān).表達(dá)于質(zhì)膜的CXCR4能夠促進(jìn)HIV-1進(jìn)入T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而使細(xì)胞感染HIV.N端缺失的CD63突變體通過(guò)阻斷CXCR4在胞膜表面的表達(dá)而抑制HIV-1進(jìn)入T淋巴細(xì)胞.CD63突變體導(dǎo)致CXCR4錯(cuò)誤定位，CXCR4將不在細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)膜上分布，而是將定位于胞內(nèi)的細(xì)胞器上，如高爾基體、晚期核內(nèi)體和溶酶體等，進(jìn)而被溶酶體降解，因此抑制HIV-1侵染.試驗(yàn)表明，敲除內(nèi)源性CD63及CD63過(guò)表達(dá)后，CXCR4將相應(yīng)地在細(xì)胞表面表達(dá)增強(qiáng)與減弱，減弱與增強(qiáng)HIV的感染.這些結(jié)果均說(shuō)明CD63抑制CXCR4在細(xì)胞表面的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制HIV-1的感染.而CD63蛋白N端缺失能夠增強(qiáng)此功能[33].

3.4　CD63與生殖系統(tǒng)

雖然CD63在小鼠子宮中的功能和調(diào)節(jié)的相關(guān)研究還比較少.但目前，Ma等首次應(yīng)用基因表達(dá)系列分析(SAGE)技術(shù)分析了小鼠早期妊娠第五天非著床位點(diǎn)和著床位點(diǎn)子宮的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)CD63在小鼠子宮的著床位點(diǎn)強(qiáng)表達(dá)，暗示其可能在著床過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[34].在人子宮內(nèi)膜中，與增生期相比，CD63mRNA在分泌期急劇下調(diào)，且CD63在分泌期的表達(dá)受孕酮下調(diào)[35].在胚胎著床過(guò)程中，CD63 在小鼠子宮中呈動(dòng)態(tài)表達(dá)，即CD63蛋白在妊娠第1～6天子宮內(nèi)膜腔上皮細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞呈陽(yáng)性表達(dá).但在基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的量和范圍卻不同：妊娠第1天，無(wú)CD63蛋白的表達(dá)；妊娠第2天，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)微弱陽(yáng)性表達(dá)；以后 CD63蛋白在基質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)量和表達(dá)范圍逐漸增強(qiáng).提示它可能參與了子宮內(nèi)膜對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞有限侵襲的調(diào)控[36].

3.5　CD63與免疫

CD63的糖基化增高能調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合體MHC-II類(lèi)分子的重新分布，與樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)的成熟過(guò)程相關(guān)[37, 38].同時(shí)，CD63介導(dǎo)DCs的抗體進(jìn)入細(xì)胞，將抗體快速定位至細(xì)胞內(nèi)吞路徑[39].CD63在MHC-II類(lèi)分子介導(dǎo)的抗原提呈作用中有增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞活化的作用.表達(dá)MHC-II類(lèi)分子的APCs與CD4+T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的相互作用為免疫反應(yīng)的核心反應(yīng)，利用轉(zhuǎn)染了 Epstein Barr 病毒的淋巴母細(xì)胞系作為表達(dá)MHC-II類(lèi)分子的APCs與CD4+T細(xì)胞的特異性內(nèi)源性表達(dá)抗原.我們發(fā)現(xiàn)[40]，干擾了淋巴母細(xì)胞系的CD63后增加了CD4+T細(xì)胞的識(shí)別.

CD63在特異性IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的脫顆粒與過(guò)敏反應(yīng)中具有重要作用.Stefan Kraft等[41]發(fā)現(xiàn)敲除CD63將導(dǎo)致肥大細(xì)胞的脫顆粒的顯著下降，進(jìn)而減少體內(nèi)的急性過(guò)敏反應(yīng)，從而確定CD63為過(guò)敏反應(yīng)中的重要組分.

4展望

生理狀態(tài)下，CD63是血小板及嗜堿性粒細(xì)胞的一種分化標(biāo)志物.病理情況下，可以根據(jù)身體的某些相應(yīng)部位的特異表達(dá)異常以及血清中CD63的濃度異常來(lái)對(duì)疾病作出診斷，并進(jìn)行判斷及預(yù)后.目前，幾種基于流式細(xì)胞術(shù)的嗜堿粒細(xì)胞及血小板活化檢測(cè)試驗(yàn)已被廣泛應(yīng)用于過(guò)敏性疾病的輔助診斷.故CD63在臨床診斷方面具有重要作用.除此之外，CD63還與病毒感染、腫瘤的浸潤(rùn)與侵襲、免疫及生殖功能等具有密切的關(guān)系，但是具體的作用機(jī)制還有待繼續(xù)研究，這對(duì)于今后的疾病預(yù)防與治療均具有深遠(yuǎn)的意義.

參考文獻(xiàn)：

[1] Todres E,Nardi JB,Robertson HM.The tetraspanin superfamily in insects[J]. Insect Mol Biol，2000，9(6):581-590.

[2] Claas C,Stipp CS,Hemler ME.Evaluation of Prototype transmembrane 4 super family protein complexes and their relation to lipid rafts[J].J Biol Chem，2001，276(11):7974-7984.

[3] Stipp CS,Kolesnikova TV,Hemler ME.Functional domains in tetraspanin proteins[J].Trends Biochem Sci，2003，28(2):106-112.

[4] Boucheix C,Rubinstein E.Tetraspanins[J].Cell Mol Life Sci，2001，58(9):1189-1205.

[5] Hildreth JE,Derr D,Azorsa DO.Characterization of a novel self-associating Mr 40,000 Platelet glycoprotein[J].Blood，1991，77(l):121-132.

[6] Atkinson B,Ernst CS,Ghrist BF,et al.Identification of melanoma-associated antigens using fixed tissue screening of antibodies[J].Cancer Res，1984，44(6):2577-2581.

[7] Hotta H,Ross AH,Huebner K,et al.Molecular cloning an characterization of an antigen associated with early stages of melanoma tumor progression[J].Cancer Res，1988，48 (11): 2955-2962.

[8] 桂朗,王兵,李富花等. 四跨膜蛋白超家族tetraspanins的免疫功能研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2008, 35(11): 1231-1238.

[9] Rous B A, Reaves B J, Ihrke G, et al. Role of adaptor complex AP-3 in targeting wild-type and mutated CD63 to lysosomes[J].Mol Biol Cell, 2002, 13(3): 1071-1082.

[10] Metzelaar MJ,Wijngaard PL,Peters PJ,et al.CD63 antigen a novel lysosomal membrane glycoprotein,cloned by screening procedure for intracellular antigens in eukaryotic cells[J].J Biol Chem，1991，266(5):3239-3245.

[11] Hotta H,Miyamoto H,Haral,et al.Genomic structure of the ME491/CD63 antigen gene and functional analysis of the 5'-flanking regulatory sequences[J].Biochem BioPhys Res Cornnnun，1992，185(l):436-442.

[12] Miyamoto H,Honuna M,Hotta H.Molecular cloning of the murine homologue of CD63/ME491 and detection of its strong expression in the kidney and activated macrophages[J].Bioehim BioPhys Acta，1994，1217(3):312-316.

[13] GWynn B,Eicher EM,Peters LL.Genetic localization of CD63,a member of the transmembrane 4 superfamily,reveals two distinct loci in the mouse genome[J]. Genomies，1996，35(2):389-391.

[14] 周錦龍,吳星恒. 川崎病血小板活化標(biāo)志物CD62p和CD63的變化及其臨床意義[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,47(1):47-50.

[15] Balabrica TM, Furie BC, Konstam MA , et al. Thrombus imaging in a Primate model with antibodies specific for an external membrane protein of activated platelets [J]. Proc Nat l Acad Sci USA , 1989, 86:1036.

[16] Michelson AD, Barmard MR, Krueger LA, et al. Evaluation of platelet function by flow cytometry [J] . Methods , 2000, 21: 259.

[17] 余鑫,余昌俊等. CD62P、CD63、D-二聚體與下肢深靜脈血栓形成的關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011，46(4):379-381.

[18] 楊光, 趙連東等. 奧扎格雷對(duì)急性腦梗死患者血小板CD62p和CD63表達(dá)的影響及其療效[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2006,19( 5):371-373.

[19] 叢莉,陳小平. 嗜堿粒細(xì)胞在介導(dǎo)TH2免疫應(yīng)答中的作用[J].現(xiàn)代免疫學(xué),2011,31:88-91.

[20] Hennersdorf F,Florian S,Jakob A,et al.Identification of CD13,CD107a,and CD164 as novel basophil-activation markers and dissection of two response patterns in time kineties of IgE-dependent upregulatin[J].Cell Res,2002, 15:325-335.

[21] 鄧真真. 嗜堿粒細(xì)胞CD63和CD203c表達(dá)及其與組胺釋放關(guān)系的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代免疫學(xué),2014,34 (3):247-249.

[22] 彭再梅,王惠芳. 肺部良惡性病變組織中 CD63和MAGE- 1表達(dá)及臨床病理意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2009,19(15) :2261-2264.

[23] Maecker HT, Todd SC, Levy S. The tetraspanin superfamily:molecular facilitators[J]. FASEB J, 1997, 11(6): 428-442.

[24] Barrio MM, Bravo AI, Ptroela P, et al. A new epitope on human melanoma- associated antigen CD63/ME491 expressed by both primary and metastastic melanoma[J]. Hybridoma, 1998,17(9): 355-364.

[25] Sauer G, Kurzeder C, Grundmann R, et al. Expression of tetraspanin adaptor proteins below defined threshold values is associated with in vitro invasiverness of mammary carcinoma cells[J]. Oncol Rep, 2003, 10(2): 405-410.

[26] Kwon MS, Shim SH, Yim SH, et al. CD63 as a biomarker forprediting the clinical outcome in adenocarcioma of lung[J]. Lung Cancer, 2007, 57(1): 46-53.

[27] Zhijun X, Shulan Z, Zhuo Z. Expression and significance of the protein and mRNA of metastasis suppressor gene ME491/CD63 and integrin alpha 5 in ovarian cancer tissues [J].Eur J Gynaceot Oncol, 2007, 28(3): 179-183.

[28] 方媛媛, 夏志軍等. D82和CD63及CD9基因與卵巢癌進(jìn)展的相關(guān)性研究[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2007 ,14 (12 ):930-933.

[29] Takino T,Miyamori H,Kawaguchi N,et al.Tetraspanin CD63 Promotes targeing and lysosomal proteolysis of membrane-type1 matrix metalloproteinase [J]. Biochem Biophys Res Commun，2003，304(1):160-166.

[30] Ki-Kyung Jung,Xu-Wen Liu,Rosemarie Chirco,et al.Identifieation of CD63 as a tissue inhibitor of metalloproteinase-1 interacting cell surface protein[J].EMBO，2006,25(17): 3934-3942.

[31] Ho S H, Martin F, Higginbottom A, et al. Recombinant extracellular domains of tetraspanins proteins are potent inhibitors of the infection of macrophages by human immunodeficiency virus type 1[J].J Virol, 2006, 80(13): 6487-6496.

[32] Guangyu Li , Natallia Dziuba ,et al.A Post-Entry Role for CD63 in Early HIV-1[J].Replication.Virology，2011，412(2): 315-324.

[33] Yoshida T,Kawano Y,Sato K,et al.A CD63 mutant inhibits T-cell tropiec human immunodeficiency virus type 1 entry by disrupting CXCR4 trafficking to the plasma membrane[J].Traffie,2008,9(4):540-558.

[34] Ma XH,Hu SJ,NI H,et al.Serial analysis of gene expression in mouse uterus at the implantation site[J].J Biol Chem,2006,281(14):9351-9360.

[35] Okada H,Sanezumi M,Nakajima T,et al.Rapid down-regulation of CD63 transcription by progesterone in human endometrial stromal cells[J].Mol Hum ReProd,1999,5(6):554-558.

[36] 趙邦霞,譚冬梅等. 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子CD63 /ME491基因在小鼠子宮內(nèi)膜表達(dá)的動(dòng)態(tài)觀察[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007,29(10):885-888.

[37] Ebgering A, Pieters J. Association of distinct tetraspanins with MHC class II molecules at different subcellular locations in human immature dendritic cells[J]. Int immunol, 2001, 13(2): 127-137.

[38] Engering A, Kuhn L, Fluitsma D, et al.Differential post-translational modification of CD63 molecules during maturation ofhuman dendritic cells. Eur[J].J Bio chem, 2003, 270(11): 2412-2420.

[39] Mantegazza A R, Barrio M M, Moutel S, et al. CD63 tetraspaninslows down cell migration and translocates to the endosomal-lysosomal-MIICs route after extracellular stimuli in human.

[40] Sven H,Petersen, Elena Odintsova, et al.The role of tetraspanin CD63 in antigen presentation via MHC class II.Eur[J]J. Immunol,2011,41: 2556-2561.

[41] Stefan Kraft,Marie-Helene Jouvin,et al.The Tetraspanin CD63 Is Required for Efficient IgE-Mediated Mast Cell Degranulation and Anaphylaxis[J].The Journal of Immunology,2013, 191:2871-2878.

[作者簡(jiǎn)介]包曉婧(1991—)，女，碩士研究生，主要從事西部動(dòng)物疫病病原學(xué)方面的研究.

[通訊作者]*

[基金項(xiàng)目]教育部“長(zhǎng)江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”項(xiàng)目(IRT13091)；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31460665)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金項(xiàng)目(zyp2015005).

[收稿日期]2015-08-20

[中圖分類(lèi)號(hào)]TQ93

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1009-2102(2015)03-0022-05