Dipak Mall （長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州434000）

吳紅艷 （長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州434000）

冠心病是糖尿病患者的主要死因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患冠心病風(fēng)險(xiǎn)更高，而且多為多支病變，更可能發(fā)生無癥狀心肌缺血。由于這些因素和其它原因，患糖尿病的冠心病患者的遠(yuǎn)期生存率比非糖尿病患者更低。冠心病的藥物治療和血運(yùn)重建治療，包括血運(yùn)重建的指征，在糖尿病和非糖尿病患者中通常是相似的。然而，在糖尿病患者中通過經(jīng)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）進(jìn)行血運(yùn)重建的近期和遠(yuǎn)期結(jié)局往往更差。選擇最佳的心臟血運(yùn)重建策略對(duì)于患有糖尿病的冠脈多支病變患者結(jié)局的改善是至關(guān)重要的。無論有無癥狀，同時(shí)患有糖尿病和冠心病的患者血運(yùn)重建后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高［1］。下面的綜述總結(jié)了目前在糖尿病患者中各種血運(yùn)重建方法療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 球囊血管成形術(shù)和金屬裸支架

1.1 再次血運(yùn)重建和遠(yuǎn)期結(jié)局

再狹窄的發(fā)生和血管成形術(shù)后的再次血運(yùn)重建隨著介入方法和技術(shù)的進(jìn)展已經(jīng)顯著下降，但是糖尿病是一個(gè)例外。許多研究已經(jīng)表明糖尿病患者在介入治療后的頭6個(gè)月內(nèi)再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)更高，與此對(duì)應(yīng)的是在此期間再狹窄也是最活躍的。1985年美國心肺血液研究所血管成形術(shù)研究的首次報(bào)告指出糖尿病患者的血管造影術(shù)再狹窄率是47%，非糖尿病患者是32%。糖尿病患者的再狹窄過程更加致命，更加容易引起冠脈支架后血管完全閉塞，導(dǎo)致心肌梗塞，左心室功能減少，心力衰竭和遠(yuǎn)期死亡。

1.2 再狹窄與糖尿病

在各種研究中有大量的臨床的、解剖學(xué)的和程序性的變量與再狹窄有關(guān)。與患者相關(guān)的變量包括人口統(tǒng)計(jì)資料、伴發(fā)的內(nèi)科疾病、血清學(xué)標(biāo)記物、遺傳多態(tài)性等。然而，與再狹窄最一致的患者相關(guān)危險(xiǎn)因素是糖尿病。在1個(gè)或多個(gè)主要支架試驗(yàn)的合并分析中，Cutlip等發(fā)現(xiàn)糖尿病是再狹窄的最強(qiáng)的臨床預(yù)測(cè)因子，在1年的隨訪中靶病變的血運(yùn)重建的危險(xiǎn)增加了近50%［2］。

1.3 再狹窄的機(jī)制

再狹窄是機(jī)械性血管損傷的一個(gè)特征性反應(yīng)。內(nèi)皮裸露和功能紊亂激活和促進(jìn)局部血栓形成，先是表面的炎癥反應(yīng)，然后是深部的炎癥反應(yīng)，它們引起平滑肌細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致基質(zhì)重構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。高血糖、高胰島素血癥或控制不良的糖尿病可以加速上述進(jìn)程。高血糖促進(jìn)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，后者促進(jìn)再狹窄、增加基質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄。糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在糖尿病患者的血管內(nèi)積聚的速度加快。AGEs形成的加速與葡萄糖濃度和高血糖暴露的時(shí)間相關(guān)。AGEs和與再狹窄過程有關(guān)的所有細(xì)胞（包括炎癥細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞）上的特定受體結(jié)合（RAGE）。AGEs－RAGE在血管壁上的結(jié)合可以導(dǎo)致炎癥，平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)生成，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)膜增生和再狹窄。在糖尿病患者的血管成形術(shù)引起的動(dòng)脈損傷部位可以發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增生增強(qiáng)，特別是在再狹窄病變部位。再狹窄動(dòng)物模型提示RAGE促進(jìn)單核吞噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞對(duì)于動(dòng)脈損傷的應(yīng)答［3］。

2 藥物洗脫支架

2.1 藥物洗脫支架及其結(jié)局

藥物洗脫支架（DES）在所有患者中減少血管再狹窄和再次血運(yùn)重建。這一收益在糖尿病患者中似乎是類似的。西羅莫斯洗脫支架（SES）使糖尿病患者病變血管造影再狹窄的相對(duì)發(fā)生率從59.5%減少到17.6%（相對(duì)減少率65%），使非糖尿病患者病變血管造影再狹窄的相對(duì)發(fā)生率從30.7%減少到6.1%（相對(duì)減少率80%）。TAXUS－IV隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)把紫杉醇洗脫支架（PES）與金屬裸支架對(duì)比。PES使9個(gè)月時(shí)的二等分血管再狹窄（也就是隨訪時(shí)治療段的血管狹窄＞50%）率減少81%（6.4%比34.5%），12個(gè)月時(shí)的靶病變血運(yùn)重建減少65%（7.4%比20.9%）。

由于再狹窄是糖尿病患者使用BMS的主要限制，DES被許多人認(rèn)為是糖尿病患者放置支架的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，這些DES試驗(yàn)排除了最復(fù)雜的糖尿病患者（例如多血管和彌漫性病變），有待更進(jìn)一步的研究來證實(shí)DES的效果在糖尿病患者中是否持久。糖尿病患者的血小板反應(yīng)性較高于非糖尿病患者，進(jìn)一步增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)?？寡“逯委熃甑淖钚逻M(jìn)展已被證明有利于糖尿病和非糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防［4］。

2.2 藥物洗脫支架植入后支架血栓

DES后支架血栓（ST）發(fā)生率的增加已經(jīng)是一個(gè)關(guān)注的問題，它明顯與糖尿病有關(guān)。炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，超敏和表面重構(gòu)可以一直延長(zhǎng)支架的血栓形成易損窗。與BMS相比較，DES與糖尿病和非糖尿病患者再狹窄發(fā)生率的減少都相關(guān)［5，6］。依維莫司洗脫支架（EES）與西羅莫司洗脫支架（SES）在糖尿病患者中的比較（ESSENCE－DIABETES）試驗(yàn)在糖尿病患者中比較EES和SES，EES與節(jié)段內(nèi)管腔丟失、再狹窄率和ST的減少相關(guān)，同時(shí)安全性與SES相似［7］。

2.3 PES，SES和ZES（佐他莫司洗脫支架）的比較

Endeavor支架（E－ZES）和Cypher支架（SES）在非選擇性心絞痛患者中的隨機(jī)臨床比較（SORT OUT）Ⅲ試驗(yàn)把E－ZES與SES進(jìn)行直接比較，證明E－ZES治療與18個(gè)月時(shí)糖尿病和非糖尿病患者兩者的主要聯(lián)合終點(diǎn)事件、靶血管血運(yùn)重建和靶病變血運(yùn)重建的增加都相關(guān)，但是這些增加在糖尿病人群中更多。相比之下，Endeavor支架與Cypher支架的患者相關(guān)結(jié)局的比較試驗(yàn)（PROTECT）顯示在E－ZES和SES治療的糖尿病患者中和非糖尿病人群中3年時(shí)明確的ST都是水平相當(dāng)?shù)模?］。

2.4 Resolute ZES

最新一代的Resolute ZES（R－ZES）成為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于糖尿病患者的DES。R－ZES在E－ZES的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，控制藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放，同時(shí)保持與在E－ZES觀察到的相當(dāng)?shù)陌踩裕?］。FDA的批準(zhǔn)是基于糖尿病患者中的一個(gè)預(yù)設(shè)的性能目標(biāo)［10］。

支架技術(shù)的進(jìn)展，包括生物可吸收支架，可進(jìn)一步降低靶病變失敗的風(fēng)險(xiǎn)和ST的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)［11］。此外，病變嚴(yán)重性的侵入性評(píng)估（血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)）將有助于識(shí)別血流動(dòng)力學(xué)上的重要病變，這些病變的血運(yùn)重建受益最大。在把明顯3支病變的患者重新分類為功能1級(jí)或2級(jí)CAD時(shí)，這樣的策略可能有重要的預(yù)測(cè)效用［12，13］。

3 多支血管血管成形術(shù)對(duì)比CABG

3.1 CABG對(duì)比支架植入的PCI

動(dòng)脈血運(yùn)重建治療研究（ARTS）把冠脈多支病變患者的支架植入治療和CABG治療進(jìn)行比較。支架植入治療的糖尿病患者的1年無并發(fā)癥生存較CABG治療的患者減少（63%比84%，P＜0.001），較支架植入治療的非糖尿病患者也減少（76%，P＝0.04）；它們之間的差異主要是由于再次血運(yùn)重建患者增加所造成的。支架植入治療的糖尿病患者的5年主要心腦血管不良事件（MACCE）是55%，非糖尿病患者是39%，仍然主要?dú)w因于更高的再次血運(yùn)重建率（43%比28%）。與此相反，CABG治療的糖尿病和非糖尿病患者之間的5年MACCE無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（25%vs21%）。

在第5年隨訪時(shí)，SES治療的患者的MACCEs率比預(yù)先隨機(jī)分配到BMS的患者要低，但是CABG仍優(yōu)于這兩種PCI。與CABG相比較，SES也與5年時(shí)再次血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［14］。與許多其他研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比較，糖尿病患者的MACCEs率和血運(yùn)重建率增加［15］。PCI可能是疾病復(fù)雜性較低的糖尿病患者CABG的一個(gè)可以接受的的替代方案［16］。

Hlatky等最近對(duì)10個(gè)把CABG和PCI的效果作比較的隨機(jī)對(duì)照研究的資料進(jìn)行了合并分析。在5.9年的中位隨訪期內(nèi)，在糖尿病患者（CABG，n＝615；PCI，n＝618）中CABG組的死亡率比PCI組低30%。在非糖尿病患者中兩組的死亡率是類似的。

3.2 CABG對(duì)于糖尿病患者死亡結(jié)局的影響

BARI研究者發(fā)現(xiàn)了CABG在糖尿病患者中的2個(gè)保護(hù)效應(yīng)。首先，在患過1次心肌梗塞的糖尿病患者中存在一個(gè)提高生存率的很強(qiáng)的保護(hù)效應(yīng)。在糖尿病患者中發(fā)生無癥狀Q波心肌梗塞后死亡風(fēng)險(xiǎn)有驚人的下降（相對(duì)危險(xiǎn)度，0.09；95%可信區(qū)間：0.03～0.29），占CABG后獲益的總死亡率減少的大約50%；其次，大多數(shù)沒有再發(fā)心肌梗塞的糖尿病患者在整個(gè)隨訪期內(nèi)存在一個(gè)少量的但是持續(xù)的死亡率減少。CABG的這些保護(hù)性效應(yīng)可能與糖尿病患者的血管成形術(shù)后再狹窄率的增加和與多支病變血管成形術(shù)相關(guān)的不完全血運(yùn)重建有關(guān)［17］。有人認(rèn)為這可能是由于糖尿病患者的無保護(hù)的心肌和無血運(yùn)重建的心肌的面積更大，糖尿病患者冠狀動(dòng)脈的高狹窄率共同導(dǎo)致在急性無癥狀性心肌梗塞中心肌缺血的面積更大。由于新的動(dòng)脈狹窄和冠脈病變的進(jìn)展，不完全血運(yùn)重建的影響在糖尿病患者中甚至可能更加嚴(yán)重，更加廣泛，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端冠脈病變和微循環(huán)障礙。

4 糖尿病患者血運(yùn)重建術(shù)后的藥物治療

雖然糖尿病患者在血運(yùn)重建術(shù)后心血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，大量的研究表明，這些患者都沒有對(duì)可變危險(xiǎn)因素進(jìn)行充分地控制［18］。CABG和PCI后都必須密切關(guān)注降低二次風(fēng)險(xiǎn)，其目標(biāo)與目前指南指導(dǎo)的治療一致：控制高血壓、膽固醇和糖化血紅蛋白以及戒煙。目前針對(duì)糖尿病患者的指南推薦：血壓＜130／80mmHg，低密度脂蛋白＜100mg／dL（確定的CAD）、＜70mg／dL（高?；颊撸?，立即戒煙和重點(diǎn)考慮阿司匹林治療［19］。最近的一個(gè)研究還表明二甲雙胍可能與PCI后再內(nèi)皮化受損相關(guān)，然而沒有臨床研究調(diào)查二甲雙胍是否增加再狹窄率或PCI后靶病變失敗［20］。

5 結(jié)語

患冠心病的糖尿病患者面臨多重危險(xiǎn)、挑戰(zhàn)和并發(fā)癥。糖尿病患者對(duì)血管成形術(shù)的耐受不是很好，血管成形術(shù)也不是糖尿病患者的最佳選擇，成熟的旁路移植在多支病變時(shí)比球囊和支架介入更有優(yōu)勢(shì)。從以上提到的研究和許多其它研究中可以看到CABG的死亡率和血運(yùn)重建率更低。與PCI－DES相比，CABG對(duì)于患有糖尿病和多支冠脈病變的患者在全因死亡、非致命性心肌梗塞和再次血運(yùn)重建方面具有優(yōu)勢(shì)。

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