劉淑萍，李　英，陶　紅，佟明銘

阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床觀察

劉淑萍，李英，陶紅，佟明銘

摘要：目的觀察重組組織型纖溶酶原激活劑(rt.PA)聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的療效及安全性。方法回顧性病例研究方法，分析2010年2月—2014年1月40例急性缺血性腦梗死患者的相關(guān)資料，并應(yīng)用rtPA溶栓患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組給予rt.PA聯(lián)合丁苯酞治療，對(duì)照組只給予rt.PA溶栓。比較兩組患者治療后24 h、7 d、1個(gè)月及3個(gè)月的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。結(jié)果治療組與對(duì)照組比較，在治療前、治療后24 h、7 d NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1個(gè)月、3個(gè)月 NIHSS評(píng)分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死在遠(yuǎn)期效果上優(yōu)于單用阿替普酶治療。

關(guān)鍵詞：急性腦梗死；阿替普酶；丁苯酞；重組組織型纖溶酶原激活劑

腦梗死是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一，也是目前導(dǎo)致人類死亡的第一位原因。其高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因此，降低致殘率及死亡率迫在眉睫，在急性腦梗死的治療中，唯一可以降低致殘率的治療就是溶栓。

1資料與方法

1.1一般資料回顧研究2010年2月—2014年1月我院就診的急性腦梗死，并同意阿替普酶溶栓的患者40例，隨機(jī)分為兩組。治療組20例，男性14例，女性6例，對(duì)照組20例，男性13例，女性7例。根據(jù)中國(guó)急性缺血性腦血管病診治指南2010版制定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行隨機(jī)分組。

2結(jié)果

治療組與對(duì)照組比較，在治療前及治療后24 h、7 d NIHSS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1個(gè)月、3個(gè)月 NIHSS評(píng)分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在治療后與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1　兩組神經(jīng)功能缺損比較(±s)　 分

3討論

腦梗死治療的目標(biāo)是盡快恢復(fù)腦血流循環(huán)，救治缺血半暗帶區(qū)，減輕繼發(fā)性神經(jīng)元損傷，改善神經(jīng)功能缺損程度。缺血時(shí)間越長(zhǎng)，再灌注后神經(jīng)功能評(píng)分和腦梗死范圍也隨之增高，因此，爭(zhēng)取時(shí)間窗，減少繼發(fā)神經(jīng)元損傷，增強(qiáng)神經(jīng)康復(fù)是整個(gè)治療的中心，進(jìn)行血管再通仍是早期治療的重中之重，靜脈溶栓治療仍是急性血管開通的最重要方法。但溶栓后血管再通會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞損傷、腦水腫等發(fā)生，給予神經(jīng)保護(hù)劑治療，亦不可缺少。神經(jīng)保護(hù)劑是指治療急性缺血性卒中的過(guò)程中，阻止缺血引起的腦組織一系列病理及生化反應(yīng)，干擾缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，延長(zhǎng)神經(jīng)元存活的藥物或治療措施。

有關(guān)腦動(dòng)脈狹窄或閉塞后側(cè)支循環(huán)代償作用的研究越來(lái)越多。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，動(dòng)脈狹窄或閉塞會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化，血管剪切力改變和缺氧是血管再生的主要觸發(fā)因素。在病理狀態(tài)下，形成側(cè)支循環(huán)的過(guò)程主要有兩種——血管新生和動(dòng)脈生成。前者是指缺血、缺氧引起已經(jīng)存在的血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜瓦解，內(nèi)皮細(xì)胞活化、遷移、增殖、黏附和再連接，形成管腔樣結(jié)構(gòu)，最終形成新生血管；后者是指由于動(dòng)脈阻塞，血流再分配使側(cè)支微動(dòng)脈血流量和血管內(nèi)剪切力增加，引起細(xì)胞增殖和血管重塑，從而形成較粗的功能性側(cè)支動(dòng)脈。

目前，在臨床上可供選擇的用于促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立的藥物并不多。有研究表明[1，2]，丁苯酞顯著改善腦缺血再灌注后組織學(xué)變化，減輕腦水腫，抑制大腦皮層細(xì)胞凋亡，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，明顯減少腦梗死面積，減輕病理形態(tài)改變程度，增加缺血半暗帶去組織灌注，對(duì)腦缺血再灌注損傷具有明顯腦保護(hù)作用，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)可作為腦保護(hù)藥療效觀察指標(biāo)，丁苯酞可降低腦缺血再灌注后NSE濃度，因此，及早溶栓并加用丁苯酞可明顯改善患者預(yù)后。Liao等[3]在腦缺血大鼠模型中證實(shí)，丁苯酞具有促進(jìn)血管新生的作用，尤其是在缺血區(qū)。丁苯酞通過(guò)顯著提高腦缺血?jiǎng)游镅軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)含量，促進(jìn)小血管再生能力，提高局部腦血流量，縮小梗死體積并改善神經(jīng)功能[4-6]。NBP能明顯改善腦缺血再灌引起的線粒體腫脹和空泡化，抑制腦缺血后炎癥的發(fā)生而產(chǎn)生腦保護(hù)作用。Zhang等[7]研究表明，丁苯酞可通過(guò)VEGF表達(dá)，促進(jìn)梗死灶及其周圍組織微血管新生，提高組織供氧量，在穩(wěn)定神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上減少對(duì)血管擴(kuò)張的需求。李敏等[8]研究丁苯酞還能顯著改善頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段重度狹窄患者的腦血管反應(yīng)性，有促進(jìn)側(cè)支循環(huán)新生的作用。

本研究通過(guò)血管再通及促進(jìn)腦血管側(cè)支循環(huán)的建立為研究基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)早期血管再通后加用丁苯酞在治療1個(gè)月后神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于單用阿替普酶溶栓。

阿替普酶與丁苯酞聯(lián)合治療急性腦梗死，填補(bǔ)溶栓后24 h后給予阿司匹林的24 h內(nèi)治療空白，預(yù)防腦缺血再灌注損傷后腦水腫的形成，減輕血管再灌注損傷，加強(qiáng)腦保護(hù)，減少腦缺血后腦梗死體積，減少炎癥反應(yīng)來(lái)參與預(yù)防性保護(hù)。增加側(cè)支循環(huán)的生成，清除氧自由基。溶栓治療后栓子溶解，會(huì)出現(xiàn)一些小的栓子堵塞遠(yuǎn)端小血管，應(yīng)用丁苯酞作為后續(xù)治療，盡量減輕神經(jīng)缺損程度，提高生活質(zhì)量。由于條件有限，沒(méi)有進(jìn)行數(shù)字血管造影檢查明確丁苯酞對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響。

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(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2014-07-23)

中圖分類號(hào)：R743R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Cdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.046

文章編號(hào)：1672-1349(2015)13-1581-03

作者單位：河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院(河北秦皇島066000)，E-mail：liusp_ren@126.com

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)診斷為缺血性卒中，有可測(cè)的神經(jīng)功能缺損。在開始治療前癥狀發(fā)生<4.5 h；年齡≥18歲，且<80歲；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)≥4分，<24分。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)最近3個(gè)月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或卒中；癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；最近7 d內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；有顱內(nèi)出血史；顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；血壓高(SBP>185 mmHg或DBP>110 mmHg)；活動(dòng)性內(nèi)出血；急性出血素質(zhì)(包括但不限于)；血小板計(jì)數(shù)<105/mm3；近48 h內(nèi)接受肝素治療，部分凝血活酶時(shí)間(APTT)高于正常上限；正在口服抗凝劑，凝血酶原因際標(biāo)準(zhǔn)化比例(INR)>1.7或血漿凝血酶原時(shí)間(PT)>15 s；正使用直接凝血酶或Xa因子抑制劑，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高；血糖濃度<50 mg/dL(2.7 mmol/L)；CT提示多腦葉梗死(低密度范圍>1/3大腦半球)；妊娠；癇病發(fā)作后遺留神經(jīng)功能缺損；最近14 d內(nèi)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷；最近21 d腸道或尿道出血；最近3個(gè)月內(nèi)心肌梗死。

1.4方法治療組20例，阿替普酶+丁苯酞+基礎(chǔ)治療(阿托伐他汀、溶栓24 h后給予阿司匹林、維持血壓、血糖穩(wěn)定)。對(duì)照組20例，阿替普酶+基礎(chǔ)治療。阿替普酶為德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司提供。丁苯酞為石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)提供。阿替普酶給藥方法：重組組織型纖溶酶原激活劑(rt.PA)0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，先將10%劑量用1 min 內(nèi)靜推，剩余劑量在1 h內(nèi)泵入。丁苯酞給藥方法：住院期間給予丁苯酞注射液100 mL靜滴治療共7 d+出院后丁苯酞軟膠囊0.2，每日3次 共30 d。

1.5檢測(cè)指標(biāo)及輔助檢查檢測(cè)指標(biāo)包括血肌鈣蛋白、肌酐、尿素氮、肌酸肌酶、總膽固醇、高密度和低密度脂蛋白；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、總膽紅素、血糖和碳酸氫鹽、同型半胱氨酸。凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值和纖維蛋白原。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血球壓積和血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等。輔助檢查：頭顱CT、心臟超聲、頸部血管超聲、經(jīng)顱多普勒、頭顱MRI、MRA檢查。

1.6療效評(píng)估在治療前及治療后24 h、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院率量表(NIHSS)，并檢測(cè)凝血功能，檢測(cè)安全性。