江珊綜述 陳平審校

·綜述·

地中海貧血患者的聽損傷

江珊1綜述 陳平1審校

地中海貧血（簡稱地貧）又稱作“海洋性貧血”或“珠蛋白生成障礙性貧血”，主要是珠蛋白基因缺失或突變導致珠蛋白肽鏈合成障礙，引起一種或幾種肽鏈合成受到部分或完全抑制，使構成血紅蛋白的各肽鏈比例失衡所致的遺傳性溶血性貧血；因受累珠蛋白基因的不同可分為ɑ與β地中海貧血，我國以β地中海貧血較為多見［1］。根據(jù)其臨床表現(xiàn)又可分為輕型、中間型和重型，輕型患者多無癥狀或癥狀較輕，通常可不需治療；重型患兒多于出生后半年到一年病情進行性加重，可出現(xiàn)黃疸，肝脾腫大，生長發(fā)育遲緩，骨質疏松，更有甚者發(fā)生病理性骨折，患者可因額部隆起，顴骨突出，鼻梁凹陷，嘴唇厚，眼距寬，呈特殊的地貧面容；中間型臨床表現(xiàn)介于兩者之間。中間型及重型地貧患者通常采取定期輸血以改善生活質量，當長期輸血并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時又可因鐵沉積而晚期繼發(fā)心臟衰竭、肝纖維化、甲狀腺功能低下、糖尿病等并發(fā)癥。國內外已有大量文獻報道，但關于地貧患者在病情進展及治療過程中伴隨的聽力損失報道較少。

地貧患者可表現(xiàn)出不同的聽力損失，1979年De Virgiliis首次報道地貧患者的聽力損失以感音神經性聾及傳導性聾居多，其中以高頻聽損傷多見，而且聽力損失患者的平均鐵蛋白水平都較高，兩者之間可能存在某些聯(lián)系［2］；此后有學者發(fā)現(xiàn)中間型及重型地貧患者長期接受去鐵劑治療后常表現(xiàn)為感音神經性聾，其聽力損失發(fā)生率在3.8%～57%［3］不等。雖然目前對于地貧患者的聽損傷影響因素和機制尚不明確，但考慮可能與慢性缺氧、鐵過載、去鐵劑、骨髓增生等有關，本文對地貧患者的聽損傷及可能機制綜述如下。

1 地貧患者慢性缺氧與聽損傷

長期貧血必然造成一定程度的缺氧，地貧患者因無效造血，骨髓增生及促紅細胞生成素大量增加，對氧的需求量更多，進一步加重了自身缺氧；而耳蝸細胞的活動需要消耗大量氧［4］，且由于耳蝸的解剖與生理特點，當機體缺氧時無法快速調節(jié)或短時間內建立有效的側支循環(huán)，因而容易受到缺氧的直接損傷。組織缺氧，有氧代謝降低，線粒體生成ATP的量減少，為耳蝸細胞提供能量減少，Na+-K+-ATP酶失活，鈉泵活性降低，細胞內Na+得不到及時轉運，形成積累，引起細胞腫脹，細胞氣球樣變。胞內Na+含量明顯增高可以直接激活Na+-Ca2+交換蛋白，使胞內Ca2+濃度升高，引起細胞內Ca2+超載［5］；由于無氧代謝增強，細胞內p H值降低，H+-Ca2+交換增強，也會加重Ca2+造成的損傷。此外，已有研究證實缺氧對耳蝸內外毛細胞功能有不同程度損傷，長期缺氧時內毛細胞損傷更為嚴重［6］。缺氧不僅可以影響內耳毛細胞的代謝，也可以造成耳蝸螺旋神經節(jié)細胞（SGC）水腫和缺失［7］，隨著缺氧時間延長，SGC和神經纖維的損傷逐漸加重，且神經纖維對缺氧更明顯［8］。

2 地貧患者骨髓增生與聽損傷

地貧患者尤其是重型患者，其病態(tài)紅細胞變形性差，滲透脆性高，細胞穩(wěn)定性低，生存時間短，早期于脾臟或單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞造成溶血。長期慢性溶血導致骨髓造血功能活躍，骨髓腔大量擴張，骨骼X線表現(xiàn)顱骨板障增厚，皮質變薄，骨小梁條紋清晰，似短發(fā)直立狀。有文獻報道伴骨髓增生的地貧患者中耳腔容積明顯擴大，骨質破壞，特別是未經過輸血治療的患者更為明顯［9］。此外，由于骨髓擴張造成病理性骨折以及鼻竇、中耳繼發(fā)感染的病例亦有報道［10］。Scheikha［11］曾報道三例伴有嚴重骨髓增生的中間型地貧的沙特阿拉伯家族患者，其中一例伴左耳傳導性聾，手術探查發(fā)現(xiàn)其乳突和中耳被大量血管組織填充，聽骨鏈未遭到破壞，隨后組織學分析表明這種造血組織與骨髓增生改變一致，但這種骨髓增生并未引起聽骨鏈增生肥大。Thio等［12］于2007年報道一例地貧患兒經過去鐵胺治療

后發(fā)生聽力損失，純音測聽及鼓室導抗測試為傳導性聾，CT及X線檢查發(fā)現(xiàn)顳骨畸形，中耳腔密度正常，無膽脂瘤樣改變，砧骨和錘骨骨髓腔容積擴大，從而得出結論，患者的傳導性聽力損失為骨髓增生所致。Onerci報道34例地貧患者中6耳聽力正常，32耳伴傳導性聾，8耳伴混合性聾，無一例表現(xiàn)為單純感音神經性聾，鼓室導抗圖正常，但振幅僵硬，且伴有較高的靜態(tài)順應值，大多數(shù)聲反射未引出，提示中耳傳音系統(tǒng)的勁度增加，證明地貧患者可通過骨髓增生影響中耳傳音系統(tǒng)引起傳導性聾［13］。

3 地貧患者鐵過載與聽損傷

鐵在體內過度沉積導致重要臟器（尤其是心臟、肝臟、關節(jié)、垂體）的結構損害和功能障礙，在排除活動性炎癥、肝臟、腫瘤、溶血、酗酒等因素后，血清鐵蛋白大于1 000μg／L即可診斷為鐵過載［14］。體內鐵多存在于血紅蛋白內，因中間型和重型地貧患者溶血程度較重，長期慢性溶血時機體處于極度缺氧狀態(tài)，促紅細胞生成素分泌增加，骨髓造血功能旺盛，無效紅細胞大量生成，血紅蛋白內的鐵因無法利用過度積聚，鐵負荷增加。此時細胞內鐵的利用度降低，腸道對鐵的吸收代償性增強，加之部分患者長期輸血治療進一步加重體內鐵儲留，眾多因素共同影響，最終引起繼發(fā)性血色病。鐵過載致聽損傷的可能機制如下。

3.1 活性氧（ROS）機制 ROS是由外源性氧化劑或細胞內有氧代謝過程中產生的具有高生物活性的氧分子。正常人體內鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式儲存，但地貧患者體內的大量Fe2+不能以適當方式與蛋白或配體結合，通過Fenton反應催化形成具有代謝毒性的高活性的ROS——羥自由基（OH）后作用于蛋白質、核酸和含有大量不飽和脂肪酸的細胞膜，從而引起細胞損傷，尤其是線粒體和微粒體膜的損傷，使核酸蛋白質變性，降低細胞色素C氧化酶的活性，干擾電子轉移，減少能量生成，破壞細胞內外Ca2+的平衡，最終使細胞死亡繼而纖維化［15］。已有學者研究發(fā)現(xiàn)鐵過載引起的大量ROS可以激活細胞內多種信號轉導途徑和調控基因表達，從而誘導內耳毛細胞的凋亡［16］。

3.2 活性氮（RUS）機制 Fe2+還參與體內RUS的產生，生理情況下，一氧化氮（NO）主要以抗凝功能為主，抑制血小板的聚集，防止血栓形成。病理情況下，NO與O2-形成過氧化硝基陰離子，鐵促進NO和O2-的結合過程，上調誘導型一氧化氮合酶（iNOS）表達，促進大量NO的產生，此時NO主要與神經元細胞的凋亡有關。路虹等［17］在報道順鉑對耳蝸螺旋神經節(jié)細胞的作用時證明順鉑不僅可以直接影響內外毛細胞，同時也引起耳蝸螺旋神經節(jié)細胞內iNOS的過度表達，導致大量NO產生，而引起神經毒作用，也間接說明NO除了對耳蝸螺旋神經節(jié)細胞也有同樣殺傷作用。

目前，關于鐵過載引起地貧患者聽損傷的具體機制尚不明確，雖然曾有研究證明地貧伴聽損傷患者常伴有高血清鐵蛋白水平，考慮與鐵過載導致耳蝸損傷有關［2］，但近年來也不少研究表明血清鐵蛋白水平與聽損傷的嚴重程度無關［18～20］。

4 地貧患者鐵鰲合劑治療與聽損傷

去鐵胺（DFO）是目前臨床上最常用的鐵螯合劑，其通過與Fe3+特異性結合形成大分子鐵胺復合物，從尿以及糞便中排除，防止體內鐵超負荷和沉著于各類器官，并減少因鐵超負荷引起的脂質過氧化反應和自由基的生成，減輕溶血［21］。眾多資料表明DFO有耳毒性作用，Kontzoglou等［22］給88例需定期輸血的β地貧患者規(guī)律使用DFO治療，2年后復查聽力（分別進行純音測聽、言語測聽和聲導抗測試），發(fā)現(xiàn)24例患者具有雙側或單側感音神經性聾，部分患者聽閾超過80 dB HL，當減少用藥劑量或暫時停藥治療后，其中一半患者的聽力完全恢復，7例無改善，5例聽力損失加重；隨后再次對104例經過DFO治療的地貧患者評估聽力，其中20.2%患者仍有不同程度的聽力損失［23］。Olivieri等［24］對89例地貧患者進行DFO治療，其中25%有聽力損失；其他類似研究中，聽力損失發(fā)生率在3.8%～57%不等［3，19，25］。然而也有不少學者對此觀點提出質疑，認為接受DFO治療的地貧患者中感音神經性聾的發(fā)生率與普通人群無差異，Ambrosetti［20］曾對57例地貧患者進行聽力評估，發(fā)現(xiàn)聽損傷發(fā)生率與同齡正常受試者無明顯差別，均在15%～35%；Faramarzi等發(fā)現(xiàn)308例接受DFO治療的地貧患者中96.5%患者聽力正常，只有3.5%患者有感音神經性聾；多數(shù)伴有聽力損失的地貧患者表現(xiàn)為高頻聽力損失（6 000 Hz以上）［26］。各項研究數(shù)值之差異考慮與聽力損失、耳毒性以及排除標準等條件不同有關。目前，對DFO治療是否引起地貧患者聽損傷及其機制尚不明確，而在觀察去鐵胺毒性的實驗中發(fā)現(xiàn)，經過去鐵治療后，發(fā)生聽力損失的地貧患者，其血清鐵蛋白水平相對較低，兩者是否有關還尚未證實，有人認為DFO耳毒性還可能與個體易感性有關［］。

地貧患者上述四種聽損傷因素并無嚴格區(qū)分，在某一節(jié)點上可以發(fā)生交叉，如：地貧患者因慢性缺氧繼發(fā)促紅細胞生成素代償性分泌增加，引起大量無效紅細胞產生，此時組織對鐵的攝取能力增強，而

高負荷鐵又可引起細胞DNA氧化損傷，誘導骨髓前體細胞凋亡，加重無效造血和組織缺氧，而無效造血又可以引起骨髓增生活躍。各因素相互作用相互影響，患者既可表現(xiàn)為傳導性聾，又可以表現(xiàn)為感音神經性聾或混合性聾；伴骨髓增生的地貧患者的聽損傷以傳導性聾為主，而因鐵過載、慢性缺氧、去鐵劑為主要原因的地貧患者，其聽損傷以感音神經性聾為主。影響聽傳導路徑的不同環(huán)節(jié)可以造成患者不同類型的聽力損失，臨床上應針對患者致病原因及機制采用不同的治療方案；因此，去除體內高鐵負荷、改善耳蝸微循環(huán)等病因治療已成為地貧患者聽損傷治療的基本準則，但去鐵劑也是地貧患者聽損傷的重要原因；盡管不少文獻報道［20，26］當DFO用量＜50 mg／kg時不會引起耳毒性，然而不同患者體內高血清鐵蛋白水平的差異，使部分患者用藥量遠遠大于此劑量，增加了聽損傷的風險。如何解決兩者間的矛盾，將成為今后研究的主要方向之一。臨床上對地貧患者應定期進行聽力檢查，既可對伴有聽損傷的患者盡早進行診斷、干預，避免發(fā)生不可逆性聽損傷，也可為調整去鐵劑用量提供客觀指標。

1 盧拱照，晏才敏，閔品醇，等.主編.兒科學及護理［M］.第二版.廣州：廣東科技出版社，1986.94～94.

2 De Virgiliis S，Argiolu F，Sanna G，et al.Audiotory involvement in thalassemia major［J］.Acta Haematol，1979，61：213.

3 Chao YH，Wu KH，Lin CY，et al.Audiologic and vestibular assessment in patients withβ-thalassemia major receiving long-term transfusion therapy.［J］.Pediatr Blood Cancer，2013，60：1963.

4 林琳，孫建和，黃德亮，等.胎兒耳蝸血管紋的掃描電鏡觀察［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，2005，19：157.

5 Meldrum DR，Mitchell MB，Banerjee A.Cardiac preconditioning induction of endogenous tolerance to ischemia-reperfusion injury［J］.Arch Surg，1993，128：1208.

6 王麗萍，王蘋，杜波，等.缺氧對體外培養(yǎng)大鼠耳蝸毛細胞的損傷作用［J］.吉林大學學報（醫(yī)學版），2007，33：276.

7 Koyama S，Kaga K，Sakata H，et al.Pathological findings in the temporal bone of newborn in fants with neonatal asphyxia［J］.Acta Otolaryngol，2005，125：1028.

8 王麗萍，王蘋，杜波，等.缺氧對體外培養(yǎng)耳蝸螺旋神經節(jié)細胞及神經纖維的影響［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，2008，122：1040.

9 Borgna-Pignatti C，Galanello R.Thalassemias and related disorder［M］.In：Wintrobe’s Clinical Hematology.2nded.Baltimore：Lippncott William＆Wilkins，2004.1319～1365.

10 Weatherall DJ.The thalassemias［M］.In：Willians Hematology.6thed.Phiadelphia：Mc Grow Hill，2001.561～573.

11 Scheikha A，Kameswaran M，Okafor BC，et al.Otological manifestations of thalassemia intermedia：evidence of temporal bone involvement and report of a unique cholesteatoma-like lesion［J］.J Laryngol Otol，1992，106：316.

12 Thio D，Prasad V，Anslow P，et al.Marrow proliferation as a cause of hearing loss in beta-thalassemia major［J］.The Joural of Laryngology and Otology，2008，122：1253.

13 Onerci M，Aslan S，G¨vmr¨v k F，et al.Audiologic and impedancemetric findings within thalassemia patients［J］.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，1994，28：167.

14 黃蕾，付蓉，邵宗鴻.鐵過載組織損傷特點及機制研究進展［J］.中華血液學雜志，2012，33：884.

15 Britton RS，Leicester KL，Bacon BR.Iron toxicity and chelation therapy［J］.Int J Hematol，2002，76：220.

16 周長華，孫建軍，龔樹生.活性氧族與耳蝸毛細胞凋亡［J］.國際耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，33：321.

17 路虹，楊逸，徐鷗，等.順鉑對耳蝸螺旋神經節(jié)細胞毒性作用及機制［J］.中國耳鼻咽喉頭頸外科，2004，11：355.

18 陳傳貴，秦巍，歐文聞，等.去鐵胺對地中海貧血兒童聽力的影響［J］.南方醫(yī)科大學學報，2008，28：1449.

19 Styles LA，Vichinsky EP.Ototoxicity in hemoglobinopathy patients chelated with desferrioxamine［J］.J Pediatr Hematol Oncol，1996，18：42.

20 Ambrosetti U，Donde E，Piatti G，et al.Audiological evalution in adult beta-thalassemia major patients under regular chelation treatment［J］.Pharmacological Res，2000，42：485.

21 Piga A，Gaglioti C，F(xiàn)ogliaeco E，et al.Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassemia major：a retrospective analysis［J］.Haematologica，2003，88：489.

22 Kontzoglou G，Koussi A，Tsatra J，et al.Sensorineural hearing loss in children with thalassemia major in Northern Greece［J］.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，1996，35：223.

23 Kontzoglou G，Koussi A，Economou M，et al.Long term audiological evaluation of beta-thalassemic patients［J］.Acta Otorhinolaryngol Belg，2004，58：113.

24 Olivieri NF，Buncic JR，Chew E，et al.Visual and auditory neurotoxicity in patients receiving subcutaneous deferoxamine infusions［J］.N Engl J Med，1986，314：869.

25 Argiolu F，Diana G，Avignone A，et al.Hearing impairment during deferoxamine therapy for thalassemia major［J］.J Pediatr，1991，118：826.

26 Faramarzi A，Shishegar M，Kaviani M，et al.Frequency of sensory neural hearing loss in major beta-thalassemia in southern lran［J］.Iran J Pediatr，2010，20：308.

27 Chen SH，Liang DC，Lin HC，et al.Auditory and visual toxicity during deferoxamine therapy in transfusion-dependent patients［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2005，27：651.

（2014-06-19收稿）

（本文編輯 雷培香）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.0038

時間：2015-3-3 14：39

R764.5

A

1006-7299（2015）03-0323-03

1 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（南寧 530021）

陳平（Email：cping110@163.com）

網絡出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20150303.1439.023.html