林偉楊海弟綜述 鄭億慶審校

·綜述·

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療主觀性耳鳴的研究進(jìn)展

林偉1楊海弟1綜述 鄭億慶1審校

主觀性耳鳴是指在沒(méi)有任何內(nèi)部或外部聲刺激的情況下產(chǎn)生的一種耳內(nèi)或顱內(nèi)的聽(tīng)錯(cuò)覺(jué)［1］。流行病學(xué)資料顯示，耳鳴的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0%～15%，其中1%～2%的患者深受耳鳴影響［2］。由于耳鳴機(jī)制的復(fù)雜性及確定病因的困難，目前臨床上沒(méi)有統(tǒng)一有效的藥物或手段治療耳鳴。傳統(tǒng)的治療耳鳴的方法包括習(xí)服療法和認(rèn)知行為治療等，但這些方法并非是從神經(jīng)學(xué)機(jī)制上治療耳鳴，而是在于增強(qiáng)個(gè)體對(duì)耳鳴的適應(yīng)性，以減輕其對(duì)生活的影響；研究認(rèn)為，這些治療方法可以使耳鳴部分減輕，但程度往往不夠［3］。近年來(lái)，隨著對(duì)耳鳴的病理生理學(xué)研究和功能性成像技術(shù)的發(fā)展及學(xué)科間交流增多，治療耳鳴的方法也越來(lái)越多，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive trnscramial magnetic stimulation，r TMS）作為治療耳鳴的新方法取得了一定的效果，有著廣泛的應(yīng)用前景。本文對(duì)r TMS治療主觀性耳鳴的背景及研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

經(jīng)顱磁刺激（TMS）于1985年由Barker等首先創(chuàng)立，是基于電磁感應(yīng)原理使皮層神經(jīng)元去極化的一種非侵入性方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（r TMS）是1992年在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的［4］，研究發(fā)現(xiàn)，高頻r TMS（≥5 Hz）可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸強(qiáng)化（longterm synaptic potentiation，LTP），增強(qiáng)皮質(zhì)活動(dòng)；而低頻r TMS（≤1 Hz）可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸抑制（long-term synaptic depression，LTD），抑制皮質(zhì)活動(dòng)［5］。由于r TMS是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、安全可靠的技術(shù)，可影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，因此，神經(jīng)科醫(yī)生通過(guò)高頻r TMS刺激左前額葉背外側(cè)區(qū)或者低頻r TMS刺激右前額葉背外側(cè)區(qū)來(lái)治療抑郁癥，取得了良好的效果，對(duì)于焦慮癥等疾病也可用該方法治療［6］。

隨著對(duì)耳鳴研究的不斷深入，學(xué)者們已不再認(rèn)為耳鳴僅僅是外周病變引起。Thomas等［7］發(fā)現(xiàn)中樞γ氨基丁酸（GABA）的變化引起神經(jīng)沖動(dòng)的不恰當(dāng)改變可表現(xiàn)為感覺(jué)性耳鳴，而γ-乙烯氨基丁酸能通過(guò)增加中樞GABA的有效利用而減少耳鳴。

臨床上可見(jiàn)到，耳鳴可存在于外周聽(tīng)覺(jué)完全正常的人群中，而某些外周聽(tīng)覺(jué)已被完全破壞的患者（如聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)后的患者）可無(wú)耳鳴。因此，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為，耳鳴可能是外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)如耳蝸毛細(xì)胞或聽(tīng)神經(jīng)的某些損傷出現(xiàn)“病理性聲音信號(hào)＂，隨后聽(tīng)覺(jué)中樞機(jī)制參與對(duì)這種初始生成的耳鳴信號(hào)的處理，將其誤解為一個(gè)潛在的聲音而表現(xiàn)為耳鳴；初始信號(hào)生成時(shí)可稱(chēng)之為“耳鳴觸發(fā)點(diǎn)”，隨后由聽(tīng)覺(jué)中樞機(jī)制發(fā)展和維持耳鳴現(xiàn)象，即外周聽(tīng)覺(jué)器官觸發(fā)耳鳴，但發(fā)展和維持必須有中樞參與。該理論說(shuō)明如果是由中樞聽(tīng)覺(jué)通路發(fā)展和維持耳鳴，那么僅僅糾正外周聽(tīng)覺(jué)病理達(dá)到治療耳鳴困擾的治療措施可能都是徒勞的，因此，耳鳴的中樞治療被提出并受到越來(lái)越多的重視。

近10年來(lái)，學(xué)者們將TMS用于治療耳鳴，取得了不錯(cuò)的效果。2003年，Plewnia等［8］最先報(bào)道了應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激治療耳鳴，他在患者頭皮的不同位置應(yīng)用強(qiáng)度為120%運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT）的高頻r TMS（10 Hz）進(jìn)行試驗(yàn)后，結(jié)果顯示左顳部的刺激使耳鳴緩解的效果最顯著；因此，他認(rèn)為人類(lèi)皮層聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能是不對(duì)稱(chēng)的，左側(cè)半球的次級(jí)聽(tīng)覺(jué)區(qū)域在耳鳴感知產(chǎn)生中有著重要作用；這也是早期研究TMS治療耳鳴學(xué)者的普遍觀點(diǎn)。Frank［9］通過(guò)刺激左顳部的方式（頻率1 Hz）研究了194例耳鳴患者，發(fā)現(xiàn)左側(cè)及雙側(cè)耳鳴的患者經(jīng)TMS治療后得到了有效的緩解，但是右側(cè)耳鳴的患者治療效果有限，因此，F(xiàn)rank認(rèn)為采取同側(cè)TMS的方法治療耳鳴效果較好。但是后續(xù)的很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)側(cè)顳頂葉的刺激治療效果更佳，如Khedr［10］研究了62例耳鳴患者，他將患者分為耳鳴同側(cè)刺激組與耳鳴對(duì)側(cè)刺激組，每個(gè)組里再分為高頻刺激組與低頻刺激組；結(jié)果顯示，無(wú)論是高頻還是低頻的TMS，對(duì)側(cè)刺激組的耳鳴殘疾量表（tinnitus handicap inventory，THI）、視覺(jué)模擬標(biāo)尺（visual analogue score，VAS）改變均比同側(cè)刺激組高，長(zhǎng)期隨訪（10個(gè)月）顯示，對(duì)側(cè)刺激組的耳鳴好轉(zhuǎn)率（THI降低＞80%）達(dá)到64.5%，而同側(cè)刺激組耳鳴好轉(zhuǎn)率只有29%，因此，Khedr認(rèn)為對(duì)側(cè)TMS治療耳鳴的效果較好。因此，現(xiàn)在用r TMS治療耳鳴時(shí)普遍選擇對(duì)側(cè)的顳頂葉作為刺激位點(diǎn)。

雖然近年來(lái)有關(guān)TMS治療耳鳴的報(bào)道越來(lái)越多，但是由于該技術(shù)用于治療耳鳴的時(shí)間尚短，不同的研究中心沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，使得文獻(xiàn)結(jié)果的異質(zhì)性很高，并且很多學(xué)者報(bào)道的都是小樣本，因此無(wú)法對(duì)現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行有效的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)［11］。但是總體來(lái)說(shuō)，r TMS治療耳鳴在以下方面已達(dá)成共識(shí)：①耳鳴持續(xù)時(shí)間：耳鳴持續(xù)時(shí)間與治療效果成反比，即耳鳴發(fā)生的時(shí)間越短，TMS的治療效果越好［12，13］；②刺激強(qiáng)度：一般選擇80%～110%運(yùn)動(dòng)閾值（motor hreshold，MT），有文獻(xiàn)報(bào)道低于80%MT則顯示無(wú)效果或效果不明顯，高于110%MT患者可能會(huì)有頭痛等不良反應(yīng)，但一般無(wú)需特殊處理，治療結(jié)束后患者癥狀會(huì)自行緩解［14～16］；③刺激時(shí)間：一般選擇1 000～2 000刺激／天，高頻r TMS每次治療時(shí)間為3～5分鐘，低頻r TMS每次治療時(shí)間為15～20分鐘，療程為5天或10天，也可視情況延長(zhǎng)治療時(shí)間。而在以下方面還存在一些分歧：①刺激部位：現(xiàn)在研究認(rèn)為位于顳頂葉部位的次級(jí)聽(tīng)覺(jué)中樞的興奮性提高與耳鳴的產(chǎn)生有著密切的關(guān)系，因此，刺激的部位一般選擇顳頂葉，而對(duì)于哪一側(cè)的顳頂葉作為刺激位點(diǎn)各位學(xué)者有著不同的觀點(diǎn)；Kleinjung等［17］研究了低頻刺激顳頂葉以及高頻刺激前額葉聯(lián)合低頻刺激顳頂葉這兩種方案的治療效果，通過(guò)比較患者治療前后THI的變化，發(fā)現(xiàn)兩種方法近期效果無(wú)明顯差異，而遠(yuǎn)期效果則是聯(lián)合刺激組更好。②刺激頻率：分為低頻刺激與高頻刺激，頻率≤1 Hz的刺激為低頻刺激，治療上一般選用1 Hz；頻率≥5 Hz的刺激為高頻刺激，治療上選用10、25 Hz的較多。Chen等［18］在r TMS治療抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，用低頻r TMS刺激患者的運(yùn)動(dòng)皮層，可以有效減少該區(qū)域以及結(jié)構(gòu)相連的遠(yuǎn)程腦區(qū)的活躍度。因此，早期研究耳鳴的學(xué)者們大多選擇以低頻r TMS的方法來(lái)治療耳鳴，也取得了一定的療效［19～21］。少數(shù)學(xué)者認(rèn)為高頻刺激治療耳鳴僅顯示短期有效［8，15］，但是Khedr等研究了兩種頻率的r TMS治療耳鳴前后THI的變化，結(jié)果顯示在治療后的4個(gè)月內(nèi)，兩種方法的治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪一年后，結(jié)果顯示低頻治療組長(zhǎng)期的好轉(zhuǎn)率（THI降低百分比＞80%）為7.14%，而高頻組為29.03%。因此，認(rèn)為在長(zhǎng)期效果上，高頻刺激治療耳鳴更有優(yōu)勢(shì)［13，22］。

對(duì)于r TMS治療耳鳴的后效抑制方面，Khedr等［22］研究將刺激耳鳴患者左側(cè)顳葉作為治療組，刺激枕部作為對(duì)照組，觀察結(jié)果表明治療組治療后1個(gè)月、4個(gè)月、1年的THI下降百分比分別為45. 4%、49.1%、60.9%，而對(duì)照組僅為13.6%、9%、9%；治療組1年后無(wú)效（THI降低百分比＜20%）人數(shù)的百分比為40%，對(duì)照組為87.5%；說(shuō)明r TMS治療耳鳴有一定的療效，并且可以維持比較長(zhǎng)的時(shí)間。

一般來(lái)說(shuō)，近期無(wú)顱腦外傷、癲癇發(fā)作等病史的主觀性耳鳴患者均可進(jìn)行r TMS治療，與聽(tīng)力損失

程度無(wú)關(guān)，這意味著伴重度甚至極重度感音神經(jīng)性聾的耳鳴患者也可用該方法進(jìn)行耳鳴的治療，打破了其他耳鳴治療方法的局限性。r TMS治療過(guò)程中患者可能有頭痛、臉部肌肉抽搐等癥狀，一般不用進(jìn)行特殊處理，治療結(jié)束后癥狀會(huì)自然消失。用該治療方法費(fèi)用也不會(huì)很高昂，平均一個(gè)療程（5天）只需200～300元。因此，r TMS已越來(lái)越多地應(yīng)用于耳鳴的治療。

近年來(lái)，隨著功能性磁共振成像（functional magneticresonance imaging，f MRI）、腦磁波描記術(shù)（magnetoencephalography，MEG）、正電子發(fā)射體層攝影（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)體層攝影（single-photon emission computed tomography，SPECT）等被廣泛用于耳鳴的相關(guān)研究，使得研究者可以檢測(cè)r TMS的治療效果，并探討其治療機(jī)制。Langguth等［20］最先將影像學(xué)技術(shù)用于觀察耳鳴的治療效果，他們運(yùn)用PET觀察TMS對(duì)耳鳴的治療效果，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者存在中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)活動(dòng)度不對(duì)稱(chēng)，其中大部分為左側(cè)活躍度較高，經(jīng)r TMS治療后，這些區(qū)域的活動(dòng)度可以顯著降低；隨后，Plewnia等［21］也有類(lèi)似報(bào)道。Haller等［23］、Simon等［24］、Lefaucheur等［25］用f MRI觀察r TMS治療耳鳴的效果也取得了類(lèi)似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療后聽(tīng)覺(jué)皮層的活動(dòng)度可以顯著降低，部分耳鳴患者的THI也顯示治療有效。國(guó)內(nèi)學(xué)者Yang等［26］將事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERP）用于觀察TMS治療耳鳴的效果，他們將耳鳴患者治療前后的ERP分別與正常對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者腦電活動(dòng)存在左右側(cè)大腦半球不對(duì)稱(chēng)性，而經(jīng)r TMS治療后，隨著耳鳴主觀癥狀的減輕其腦電活動(dòng)也隨之改變，ERP的結(jié)果與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異。上述研究說(shuō)明，r TMS是通過(guò)改變中樞聽(tīng)覺(jué)通路、降低聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)元異常放電治療耳鳴的，是一種從根本上治療耳鳴的方法。

綜上所述，r TMS用于治療耳鳴有著很好的發(fā)展前景。首先，r TMS是一種安全、無(wú)創(chuàng)、有效的治療方法，雖然治療過(guò)程中部分患者可能產(chǎn)生短暫性的頭痛、舌感覺(jué)異常、頭部肌肉震動(dòng)等不適，但是目前尚無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道［14～16］；并且，隨著神經(jīng)導(dǎo)航TMS儀的出現(xiàn)，可以很好的定位靶位點(diǎn)，并能做到每次刺激都在同一個(gè)位置，這使得該治療方法更精確、安全、有效，并且可能做到個(gè)體化耳鳴治療的目的。其次，r TMS最初被用于神經(jīng)科治療抑郁癥、精神分裂癥等精神性疾病，因此，對(duì)于耳鳴合并抑郁癥的患者，r TMS比其他治療方法更加適合［27，28］。最后，r TMS還可用于進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，如預(yù)測(cè)耳鳴患者植入皮層電極的效果等［29］。從r TMS治療耳鳴的發(fā)展歷程來(lái)看，r TMS有希望成為將來(lái)治療耳鳴的重要方法之一，當(dāng)然，在成為耳鳴的常規(guī)治療前，還需要進(jìn)一步的臨床和神經(jīng)生物學(xué)研究、大宗病例的多中心臨床試驗(yàn)及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，以評(píng)估r TMS治療耳鳴的效果，明確r TMS在耳鳴治療中的地位。

1 Londero A，Langguth B，De Ridder D，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation（r TMS）：a new therapeutic approach in subjective tinnitus［J］？Neurophysiol Clin，2006，36：145.

2 Dobie RA.Depression and tinnitus［J］.Otolaryngol Clin North Am，2003，36：383.

3 Arfeller C，Vonthein R，Plontke SK，et al.Efficacy and safety of bilateral continuous theta burst stimulation（c TBS）for the treatment of chronic tinnitus：design of a three-armed randomized controlled trial［J］.Trials，2009，10：27.

4 George MS，Belmaker R.Transcranial magnetic stimulation in neuropsychiatry［M］.Washington DC：American Psychiatric Press，2000.13～44.

5 Post RM，Kimbrell TA，McCann UD，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation as a neuropsychiatric tool：present status and future potential［J］.J ECT，1999，15：39.

6 Wassermann EM，Zimmermann T.Transcranial magnetic brain stimulation：therapeutic promises and scientific gaps［J］.Pharmacol Ther，2012，133：98.

7 Thomas J，Brozoski T，Joseph D，et al.Vigabatrin，a GABA transaminase inhibitor.Reversibly Eliminates Tinnitus in an Animal Model［J］.JARO，2007，8：105.

8 Plewnia C，Bartels M，Gerloff C.Transient suppression of tinnitus by transcranial magnetic stimulation［J］.Ann Neurol，2003，53：263.

9 Franka G，Kleinjung J，Landgrebe M，et al.Left temporal low-frequency r TMS for the treatment of tinnitus：clinical predictors of treatment outcome-a retrospective study［J］. European Journal of Neurology，2010，17：951.

10 Khedra EM，Abo-Elfetoha N，Rothwellb JC，et al.Contralateral versus ipsilateral r TMS of temporoparietal cortex for the treatment of chronic unilateral tinnitus：comparative study［J］.European Journal of Neurology，2010，17：976.

11 Theodoroff SM，F(xiàn)olmer RL.Repetitive transcranial magnetic stimulation as a treatment for chronic tinnitus：a critical review［J］.Otology and Neurotology，2013，34：199.

12 Ridder DD，Verstraeten E，Vanderkelen K，et al.Transcranial magnetic stimulation for tinnitus：influence of tinnitus duration on stimulation parameter choice and maximal tinnitus suppression［J］.Otology and Neurotology，2005，26：616.

13 Khedr EM，Rothwell JC，Ahmed MA，et al.Effect of daily repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment of tinnitus：comparison of different stimulus frequencies［J］. Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79：212.

14 Rossi S，Capua Alberto De，Ulivelli M，et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on chronic tinnitus：

a randomizes，crossover，double blind，placebo controlled study［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，2007，78：857.

15 Folmer RL.Transcranial magnetic stimulation for tinnitus［J］. Otol Neurotol，2005，26：1262.

16 Londero A，Langguth B，De Ridder D，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation（r TMS）：a new therapeutic approach in subjective tinnitus［J］？Neurophysiol Clin，2006，36：145.

17 Kleinjung T，Eichhammer P，Landgrebe M，et al.Combined temporal and prefrontal transcranial magnetic stimulation for tinnitus treatment：a pilot study［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2008，138，4：497.

18 Chen R，Classen J，Gerloff C，et al.Depression of motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation［J］.Neurology，1997，48：1398.

19 Kleinjung T，Eichhammer P，Langguth B，et al.Long-term effects of repetitive transcranial magnetic stimulation（r TMS）in patients with chronic tinnitus［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，2005，132：566.

20 Langguth B，Eichhammer P，Kreutzer A，et al.The impact of auditory cortex activity on characterizing and treating patients with chronic tinnitus--first results from a PET study［J］.Acta Otolaryngol，2006，556（Suppl）：84.

21 Plewnia C，Reimold M，Najib A，et al.Dose-dependent attenuation of auditory phantom perception（tinnitus）by PET -guided repetitive transcranial magnetic stimulation［J］. Hum Brain Mapp，2007，28：238.

22 Khedr EM，Rothwell JC，EL-Atar A，et al.One-year follow up of patients with chronic tinnitus treated with left temporoparietal r TMS［J］.European Journal of Neurology，2009， 16：404.

23 Haller S，Birbaumer N，Veit R.Real-time f MRI feedback training may improve chronic tinnitus［J］.Eur Radiol，2010，20：696.

24 Simon E，Perrot X，Linne M，et al.Morphometry and localization of the temporal transverse Heschl＇s gyrus in magnetic resonance imaging：a guide for cortical stimulation of chronic tinnitus［J］.Surg Radiol Anat，2013，35：115.

25 Lefaucheur JP，Brugières P，Guimont E，et al.Navigated r TMS for the treatment of tinnitus：a pilot study with assessment by f MRI and AEPs［J］.Neurophysiol Clin，2012，42：95.

26 Yang H，Xiong H，Yu R，et al.The characteristic and changes of the event-related potentials（ERP）and brain topographic maps before and aftertreatment with r TMSin subjective tinnitus patients［J］.PLoS One，2013，12：e70831.

27 Soekadar SR，Arfeller C，Rilk A，et al.Theta burst stimulation in the treatment of incapacitating tinnitus accompanied by severe depression［J］.CNS Spectr，2009，14：208.

28 Valero-Cabre A，Pascual-Leone A，Coubard OA.Transcranial magnetic stimulation（TMS）in basic and clinical neuroscience research［J］.Rev Neurol，2011，167：291.

29 De Ridder D，Verstraeten E，Van der Kelen K，et al.Transcranial magnetic stimulation of tinnitus：influence of tinnitus duration on stimulation parameter choice and maximal suppression［J］.Otol Neurotol，2005，26：616.

（2014-01-22收稿）

（本文編輯 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.027

時(shí)間：2015-3-3 14：39

R764.45

A

1006-7299（2015）03-0319-04

1 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻咽喉科（廣州 510120）

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20150303.1439.020.html