曾祥麗
·專家筆談·
主觀性耳鳴的藥物治療
曾祥麗1
通過藥物治療使耳鳴減輕或消失是醫(yī)患雙方的共同期待,因而尋找有效治療耳鳴的藥物一直是耳鳴研究的重點(diǎn)之一。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在耳鳴的藥物治療方面進(jìn)行著不懈的探索,所得結(jié)果不盡相同,尚未能形成藥物治療方面的共識(shí)[1~3];而且,至今沒有任何藥物被FDA(food and drug administration)或者EMEA(european medicines agency)標(biāo)識(shí)為“耳鳴治療用藥”[4],醫(yī)生始終在為沒有療效確切的藥物可用于治療耳鳴而苦惱。出現(xiàn)這種現(xiàn)狀的原因之一是迄今為止對(duì)耳鳴病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)還無法深入到每一個(gè)環(huán)節(jié),人體內(nèi)眾多的病理過程可能與耳鳴的發(fā)生及慢性化有關(guān),然而,僅有不到0.5%的耳鳴患者可成功地追溯到真正的病因[1];原因之二是耳鳴為患者的主觀感受,其嚴(yán)重程度及治療效果均無客觀的統(tǒng)一評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。因而,對(duì)各種單種藥物或藥物組合治療方案的療效研究,因缺乏令人信服的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)而難以被其他研究者重復(fù)并成功地應(yīng)用于臨床。
然而,不容否認(rèn)的事實(shí)是,臨床上確有部分耳鳴患者可通過藥物治療獲得滿意療效,藥物的治療效果源于其作用于特定的病理改變。關(guān)于耳鳴的發(fā)生機(jī)理目前已有的初步共識(shí)為:耳蝸或聽神經(jīng)的不同程度損傷導(dǎo)致的異常生物電為耳鳴的起源,這種異常的神經(jīng)活動(dòng)對(duì)中樞形成長(zhǎng)期刺激,中樞對(duì)這些不良刺激產(chǎn)生適應(yīng)性變化,最終引起大腦某些區(qū)域突觸超微結(jié)構(gòu)的改變而出現(xiàn)功能重組,耳鳴得以維持,即慢性化;聽覺皮層與邊緣系統(tǒng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)的重組使耳鳴失代償(即伴發(fā)情緒障礙及植物神經(jīng)癥狀而使患者無法忍受耳鳴)。故臨床上耳鳴的藥物治療方向可概括為:①使耳鳴聲消失或減輕;②減輕耳鳴患者的焦慮、抑郁等情緒障礙及睡眠障礙;③幫助患者適應(yīng)耳鳴。
1.1 急性耳鳴 病史三個(gè)月之內(nèi)的耳鳴為急性耳鳴,其中,部分與突發(fā)性聾、梅尼埃病等耳蝸損傷同時(shí)出現(xiàn)者,其耳蝸性聽力損失治愈后,部分患者耳鳴隨之消失或減輕,部分遷延為慢性耳鳴。對(duì)于伴有語頻區(qū)聽力損失者,易于被患者重視而及時(shí)就醫(yī);對(duì)于語頻區(qū)之外的單個(gè)或者局部頻率聽力損失伴發(fā)的耳鳴,或者僅能查到拓展高頻區(qū)聽力下降或耳聲發(fā)射異常而常規(guī)純音聽閾正常的耳鳴,早期常被患者甚至醫(yī)生忽略而貽誤最佳治療時(shí)機(jī)[5]。因此,對(duì)于急性期耳鳴患者,無論其是否有聽力損失主訴,均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的聽力學(xué)檢查,如有純音聽閾及耳聲發(fā)射異常,囑患者脫離噪聲環(huán)境、避免過度疲勞,同時(shí)給予改善耳蝸微循環(huán)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等治療,大部分患者耳鳴可消失或減輕,同時(shí)聽力或耳聲發(fā)射也恢復(fù)正常。臨床常用的藥物有葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液、銀杏葉制劑、利多卡因、凱時(shí)、巴曲酶、西比靈、敏使朗和彌可保等,劑量及療程可參照突發(fā)性聾的多中心研究治療方案[6]。
1.2 慢性耳鳴
1.2.1 利多卡因 早在1937年,Lewy報(bào)道靜脈注射利多卡因治療耳鳴,其后,相繼有作者報(bào)道靜脈注射利多卡因可使大約60%的患者耳鳴減輕[1],在眾多用于耳鳴治療的藥物中,利多卡因是為數(shù)不多的有可重復(fù)療效的藥物之一。Mirz等[7]通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)觀察到,利多卡因使耳鳴減輕的同時(shí),患者左側(cè)杏仁核及前扣帶回局部腦血流下降。利多卡因能有效減輕耳鳴可能源于如下機(jī)理:①耳蝸損傷后,聽覺神經(jīng)的自發(fā)放電率明顯提高,而聽皮層的抑制作用減小或喪失使得微弱的興奮性輸入信號(hào)變得非常明顯。靜脈注射利多卡因因抑制Na+通道,阻滯傳入沖動(dòng)使耳鳴減輕;②慢性耳鳴與慢性疼痛(如幻肢痛)在理論上有相似性,提示兩種疾病存在類似的病理機(jī)制[8]。然而利多卡因
的如下特點(diǎn)在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用:①其在體內(nèi)不穩(wěn)定,受益時(shí)間短;②只有靜脈注射有確切療效;③有效劑量潛在可能威脅生命的心血管副作用及惡心、頭暈。靜脈注射劑量為1~2 mg/kg用5%葡萄糖液或生理鹽水100~200 ml稀釋后靜脈滴注,1~2 ml/min,使用期間需密切觀察副作用,建議在心電監(jiān)護(hù)下用藥,Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯以及心動(dòng)過緩者禁用。
1.2.2 卡馬西平 研究發(fā)現(xiàn)耳鳴動(dòng)物模型聽皮層神經(jīng)元的興奮性增加,神經(jīng)纖維的異常放電率增加,其病理機(jī)制類似于癲癇發(fā)作以及三叉神經(jīng)痛,治療濃度的卡馬西平能阻斷Na+通道,抑制神經(jīng)元的重復(fù)高頻放電,阻斷興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,使神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低,文獻(xiàn)報(bào)道治療耳鳴的有效率為8%~80%不等[4]。成人治療開始時(shí)口服200~400 mg/d,由于其能誘導(dǎo)肝藥酶,使其代謝加快,因此通常于開始服藥1周后逐步增加劑量至600~800 mg/d,根據(jù)病情,療程可為1周~3個(gè)月。服藥初期可出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng),1周后可自然消失。偶見白細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血及肝腎功能異常,長(zhǎng)期服用者,應(yīng)定期檢查肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)。
近來,臨床發(fā)現(xiàn)卡馬西平的少見不良反應(yīng)皮膚藥疹(體質(zhì)相關(guān)性)發(fā)生率有增加趨勢(shì),可能與患者的健康狀態(tài)及多種藥物的協(xié)同作用有關(guān),甚者可發(fā)展為致死的全身剝脫性皮炎,潛伏期10~15天,故使用前需反復(fù)確認(rèn)患者的特異性體質(zhì)(藥物及食物過敏史)、治療期間同時(shí)服用的其它藥物,對(duì)于有藥物或食物過敏史的患者,尤須謹(jǐn)慎,可小劑量服用1周后觀察2周,無不良反應(yīng)再進(jìn)行完整療程的治療。
人體內(nèi)有數(shù)個(gè)神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng),具有神經(jīng)調(diào)節(jié)角色的非聽覺部位包括:基底節(jié)(NB,乙酰膽堿Ach系統(tǒng))、藍(lán)斑(去甲腎上腺素能系統(tǒng))、腹側(cè)被蓋(多巴胺系統(tǒng))以及中縫核(5-羥色胺系統(tǒng))。這些區(qū)域的功能與喚醒、情感以及傷害感知相關(guān)。有證據(jù)表明這些系統(tǒng)參與情感相關(guān)的耳鳴感知的表達(dá),與害怕、抑郁以及恐聲感覺相關(guān)[9,10]。關(guān)于耳鳴動(dòng)物的代謝活動(dòng)以及早期基因表達(dá)的研究提示杏仁核和藍(lán)斑核與耳鳴相關(guān),杏仁核和藍(lán)斑核參與了耳鳴相關(guān)的情感調(diào)控[11,12]。
臨床上,失代償慢性耳鳴患者多伴有不同程度的焦慮、抑郁、睡眠障礙、注意力差、記憶力減退及心緒煩亂等非聽覺癥狀。筆者在耳鳴臨床診斷中使用THI(tinnitus handicap inventory)量表對(duì)耳鳴患者進(jìn)行耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)估,發(fā)現(xiàn)全部慢性耳鳴患者對(duì)第19號(hào)問題“您是否感到自己無法控制耳鳴?”作出肯定選擇(即回答“是”,或“有時(shí)”)[13];同時(shí),臨床研究表明,慢性耳鳴的嚴(yán)重程度與耳鳴的響度無關(guān),但與其情緒障礙程度密切相關(guān)。因此,當(dāng)人們還沒有尋找到讓耳鳴聲消失的有效手段時(shí),耳鳴患者情緒障礙的治療顯得尤為重要。
臨床上用于慢性耳鳴情緒障礙的藥物有:
多塞平(doxepin,多慮平):抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NA)和5-HT的再攝取,使突觸間隙的NA濃度升高,促進(jìn)突觸傳遞功能而產(chǎn)生抗抑郁作用??诜?5 mg/次,3次/天。部分患者開始服用時(shí)出現(xiàn)明顯的乏力、嗜睡,如果反應(yīng)嚴(yán)重,可以從12.5 mg qn開始,每3天增加12.5 mg,至有效劑量。
氟西?。╢luoxetine,百憂解):為選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotoninreuptake inhibitors,SSRIs),非三環(huán)類新型抗抑郁藥,選擇性抑制腦內(nèi)5-HT再攝取,具有療效高、毒副反應(yīng)少、患者易接受等特點(diǎn),不良反應(yīng)有惡心、頭痛、失眠、震顫等??诜?0~80 mg/天,1次/天。臨床常用的同類藥物有帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭。
近年的臨床研究表明,安定類藥物用于改善耳鳴患者的情緒障礙和睡眠障礙能使70%以上的耳鳴患者獲益,常用藥物有地西泮、硝西泮、阿普唑倫等,小劑量的規(guī)范使用,僅部分患者出現(xiàn)如困頓、疲倦等輕微副作用,停藥后即可消失[14,15]。
習(xí)服治療為使慢性耳鳴患者適應(yīng)耳鳴的主要措施,但療程長(zhǎng),見效慢,部分患者因此失去信心和耐心,治療的依從性下降。因此,習(xí)服治療過程中輔助抗焦慮治療有助于患者獲得信心,同時(shí),“藥到病除”是國(guó)人習(xí)慣的治療思維,如果只給心理咨詢及聲治療等而不予藥物治療,部分患者會(huì)解讀為“耳鳴是無藥可治”的疾病而加重心理負(fù)擔(dān),輔以藥物治療的習(xí)服治療更易于得到患者認(rèn)同,如維生素類,此時(shí)藥物主要起安慰劑作用。
既然慢性耳鳴與幻肢痛及癲癇在發(fā)病機(jī)理上有諸多類似之處,相應(yīng)的藥物治療則應(yīng)該遵循上述疾病的治療原則,如癲癇的治療要求長(zhǎng)期規(guī)律治療、個(gè)體化治療及長(zhǎng)期監(jiān)控,部分患者需監(jiān)測(cè)血藥濃度以維持有效治療水平;5-HT再攝取抑制劑通常在服用兩周后開始起效,而用于耳鳴的治療,既往有不少醫(yī)生只是試一試,無論是劑量還是療程均不規(guī)范,如短時(shí)間內(nèi)未獲得理想療效即無可奈何地放棄,最終醫(yī)患雙方均可能失去信心。
雖然對(duì)耳鳴發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚未深入到每一個(gè)環(huán)節(jié),但醫(yī)生對(duì)藥物的選擇仍然應(yīng)盡可能做到“有依據(jù)、有目標(biāo)”,是著眼于減輕耳鳴聲響、情緒障礙的治療、睡眠障礙的治療還是作為安慰劑使用,或者綜合治療,要做到心中有數(shù),避免抱著試試看的心態(tài)隨意用藥;同時(shí),用藥方案要細(xì)化并明確告知患者,如起始劑量、平臺(tái)劑量、減量步驟、維持時(shí)間,以便取得患者的充分配合,治療過程中要檢查患者對(duì)治療方案的執(zhí)行情況,并根據(jù)患者的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整、完善。
1 Simpson JJ,Davies WE.Recent advances in the pharmacological treatment of tinnitus[J].Trends in Pharmacological Sciences,1999,20:12.
2 Smith PF,Darlington CL.Drug treatment for subjective tinnitus:serendipitous duscovery versus rational drug design[J]. Current Opinion in Investigational Drugs,2005,6:712.
3 Enrico P,Sirca D,Mereu M.Antioxidants,minerals,vitamins,and herbal remedies in tinnitus therapy[J].Progress in Brain Research,2007,166:323.
4 Elgoyhen AB,Langguth B.Pharmacological approaches to tinnitus treatment[M].In:Moller AR,Berthold L,Dirk D,et al.(eds.)Textbook of Tinnitus.Regensburg,Germany:Springer,2011.625~638.
5 曾祥麗,王樹芳,黎志成,等.慢性耳鳴急性加重時(shí)的聽閾改變及其對(duì)耳鳴預(yù)后的影響[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2009,44:21.
6 中國(guó)突發(fā)性聾多中心臨床研究協(xié)作組.中國(guó)突發(fā)性聾分型治療的多中心臨床研究[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2013,48: 355.
7 Mirz F,Gjedde A,Ishizu K,et al.Cortical networks subserving the perception of tinnitus-a pet study[J].Acta Otolaryngol,2000,543(Suppl):241.
8 Moller AR.Similarities between severe tinnitus and chronic pain[J].J Am Acad Audiol,2000,11:115.
9 M?ller AR,M?ller MB,Yokata M.Some forms of tinnitus may involve the extralemniscal pathway[J].Laryngoscope,1992,102:1165.
10 M?ller AR,Rollins PR.The non-classical auditory pathways are involved in hearing in children but not in adults[J]. Neurosci Lett,2002,319:41.
11 Wallhaeusser-Franke E,Mahlke C,Oliva R,et al.Expression of c-fos in auditory and non-auditory brain regions of the gerbil after manipulations that induce tinnitus[J].Exp Brain Res,2003,153:649.
12 Zhang JS,Kaltenbach JA,Wang J,et al.Fos-like immunoreactivity in auditory and nonauditory brain structures of hamsters previously exposed to intense sound[J].Exp Brain Res,2003,153:655.
13 Zeng XL,Cen JT,Li ZC,et al.Result analysis of tinnitus handicap inventory in 60 patients with chronic tinnitus[J].J Int Adv Otol,2010,6:183.
14 石勇兵.小劑量安定類藥物治療慢性耳鳴的安全性[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志,2013,21:563.
15 方祎,馬芙蓉,趙一鳴,等.聲治療聯(lián)合勞拉西泮治療耳鳴的臨床研究[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志,2012,20:420.
(2014-10-08收稿)
(本文編輯 周濤)
10.3969/j.issn.1006-7299.2015.03.001
時(shí)間:2015-3-4 10:26
R764.5
A
1006-7299(2015)03-0217-03
1 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科耳內(nèi)科(廣州510630)
網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20150304.1026.007.html