曾祥麗

·專家筆談·

主觀性耳鳴的藥物治療

曾祥麗1

通過藥物治療使耳鳴減輕或消失是醫(yī)患雙方的共同期待，因而尋找有效治療耳鳴的藥物一直是耳鳴研究的重點(diǎn)之一。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在耳鳴的藥物治療方面進(jìn)行著不懈的探索，所得結(jié)果不盡相同，尚未能形成藥物治療方面的共識(shí)［1～3］；而且，至今沒有任何藥物被FDA（food and drug administration）或者EMEA（european medicines agency）標(biāo)識(shí)為“耳鳴治療用藥”［4］，醫(yī)生始終在為沒有療效確切的藥物可用于治療耳鳴而苦惱。出現(xiàn)這種現(xiàn)狀的原因之一是迄今為止對(duì)耳鳴病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)還無法深入到每一個(gè)環(huán)節(jié)，人體內(nèi)眾多的病理過程可能與耳鳴的發(fā)生及慢性化有關(guān)，然而，僅有不到0.5%的耳鳴患者可成功地追溯到真正的病因［1］；原因之二是耳鳴為患者的主觀感受，其嚴(yán)重程度及治療效果均無客觀的統(tǒng)一評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。因而，對(duì)各種單種藥物或藥物組合治療方案的療效研究，因缺乏令人信服的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)而難以被其他研究者重復(fù)并成功地應(yīng)用于臨床。

然而，不容否認(rèn)的事實(shí)是，臨床上確有部分耳鳴患者可通過藥物治療獲得滿意療效，藥物的治療效果源于其作用于特定的病理改變。關(guān)于耳鳴的發(fā)生機(jī)理目前已有的初步共識(shí)為：耳蝸或聽神經(jīng)的不同程度損傷導(dǎo)致的異常生物電為耳鳴的起源，這種異常的神經(jīng)活動(dòng)對(duì)中樞形成長(zhǎng)期刺激，中樞對(duì)這些不良刺激產(chǎn)生適應(yīng)性變化，最終引起大腦某些區(qū)域突觸超微結(jié)構(gòu)的改變而出現(xiàn)功能重組，耳鳴得以維持，即慢性化；聽覺皮層與邊緣系統(tǒng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)的重組使耳鳴失代償（即伴發(fā)情緒障礙及植物神經(jīng)癥狀而使患者無法忍受耳鳴）。故臨床上耳鳴的藥物治療方向可概括為：①使耳鳴聲消失或減輕；②減輕耳鳴患者的焦慮、抑郁等情緒障礙及睡眠障礙；③幫助患者適應(yīng)耳鳴。

1 用于減輕耳鳴聲響度的藥物治療

1.1 急性耳鳴 病史三個(gè)月之內(nèi)的耳鳴為急性耳鳴，其中，部分與突發(fā)性聾、梅尼埃病等耳蝸損傷同時(shí)出現(xiàn)者，其耳蝸性聽力損失治愈后，部分患者耳鳴隨之消失或減輕，部分遷延為慢性耳鳴。對(duì)于伴有語頻區(qū)聽力損失者，易于被患者重視而及時(shí)就醫(yī)；對(duì)于語頻區(qū)之外的單個(gè)或者局部頻率聽力損失伴發(fā)的耳鳴，或者僅能查到拓展高頻區(qū)聽力下降或耳聲發(fā)射異常而常規(guī)純音聽閾正常的耳鳴，早期常被患者甚至醫(yī)生忽略而貽誤最佳治療時(shí)機(jī)［5］。因此，對(duì)于急性期耳鳴患者，無論其是否有聽力損失主訴，均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的聽力學(xué)檢查，如有純音聽閾及耳聲發(fā)射異常，囑患者脫離噪聲環(huán)境、避免過度疲勞，同時(shí)給予改善耳蝸微循環(huán)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等治療，大部分患者耳鳴可消失或減輕，同時(shí)聽力或耳聲發(fā)射也恢復(fù)正常。臨床常用的藥物有葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液、銀杏葉制劑、利多卡因、凱時(shí)、巴曲酶、西比靈、敏使朗和彌可保等，劑量及療程可參照突發(fā)性聾的多中心研究治療方案［6］。

1.2 慢性耳鳴

1.2.1 利多卡因 早在1937年，Lewy報(bào)道靜脈注射利多卡因治療耳鳴，其后，相繼有作者報(bào)道靜脈注射利多卡因可使大約60%的患者耳鳴減輕［1］，在眾多用于耳鳴治療的藥物中，利多卡因是為數(shù)不多的有可重復(fù)療效的藥物之一。Mirz等［7］通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）觀察到，利多卡因使耳鳴減輕的同時(shí)，患者左側(cè)杏仁核及前扣帶回局部腦血流下降。利多卡因能有效減輕耳鳴可能源于如下機(jī)理：①耳蝸損傷后，聽覺神經(jīng)的自發(fā)放電率明顯提高，而聽皮層的抑制作用減小或喪失使得微弱的興奮性輸入信號(hào)變得非常明顯。靜脈注射利多卡因因抑制Na+通道，阻滯傳入沖動(dòng)使耳鳴減輕；②慢性耳鳴與慢性疼痛（如幻肢痛）在理論上有相似性，提示兩種疾病存在類似的病理機(jī)制［8］。然而利多卡因

的如下特點(diǎn)在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用：①其在體內(nèi)不穩(wěn)定，受益時(shí)間短；②只有靜脈注射有確切療效；③有效劑量潛在可能威脅生命的心血管副作用及惡心、頭暈。靜脈注射劑量為1～2 mg／kg用5%葡萄糖液或生理鹽水100～200 ml稀釋后靜脈滴注，1～2 ml／min，使用期間需密切觀察副作用，建議在心電監(jiān)護(hù)下用藥，Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯以及心動(dòng)過緩者禁用。

1.2.2 卡馬西平 研究發(fā)現(xiàn)耳鳴動(dòng)物模型聽皮層神經(jīng)元的興奮性增加，神經(jīng)纖維的異常放電率增加，其病理機(jī)制類似于癲癇發(fā)作以及三叉神經(jīng)痛，治療濃度的卡馬西平能阻斷Na+通道，抑制神經(jīng)元的重復(fù)高頻放電，阻斷興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低，文獻(xiàn)報(bào)道治療耳鳴的有效率為8%～80%不等［4］。成人治療開始時(shí)口服200～400 mg／d，由于其能誘導(dǎo)肝藥酶，使其代謝加快，因此通常于開始服藥1周后逐步增加劑量至600～800 mg／d，根據(jù)病情，療程可為1周～3個(gè)月。服藥初期可出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)，1周后可自然消失。偶見白細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血及肝腎功能異常，長(zhǎng)期服用者，應(yīng)定期檢查肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)。

近來，臨床發(fā)現(xiàn)卡馬西平的少見不良反應(yīng)皮膚藥疹（體質(zhì)相關(guān)性）發(fā)生率有增加趨勢(shì)，可能與患者的健康狀態(tài)及多種藥物的協(xié)同作用有關(guān)，甚者可發(fā)展為致死的全身剝脫性皮炎，潛伏期10～15天，故使用前需反復(fù)確認(rèn)患者的特異性體質(zhì)（藥物及食物過敏史）、治療期間同時(shí)服用的其它藥物，對(duì)于有藥物或食物過敏史的患者，尤須謹(jǐn)慎，可小劑量服用1周后觀察2周，無不良反應(yīng)再進(jìn)行完整療程的治療。

2 情緒障礙及睡眠障礙的治療

人體內(nèi)有數(shù)個(gè)神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，具有神經(jīng)調(diào)節(jié)角色的非聽覺部位包括：基底節(jié)（NB，乙酰膽堿Ach系統(tǒng)）、藍(lán)斑（去甲腎上腺素能系統(tǒng)）、腹側(cè)被蓋（多巴胺系統(tǒng)）以及中縫核（5-羥色胺系統(tǒng)）。這些區(qū)域的功能與喚醒、情感以及傷害感知相關(guān)。有證據(jù)表明這些系統(tǒng)參與情感相關(guān)的耳鳴感知的表達(dá)，與害怕、抑郁以及恐聲感覺相關(guān)［9，10］。關(guān)于耳鳴動(dòng)物的代謝活動(dòng)以及早期基因表達(dá)的研究提示杏仁核和藍(lán)斑核與耳鳴相關(guān)，杏仁核和藍(lán)斑核參與了耳鳴相關(guān)的情感調(diào)控［11，12］。

臨床上，失代償慢性耳鳴患者多伴有不同程度的焦慮、抑郁、睡眠障礙、注意力差、記憶力減退及心緒煩亂等非聽覺癥狀。筆者在耳鳴臨床診斷中使用THI（tinnitus handicap inventory）量表對(duì)耳鳴患者進(jìn)行耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)估，發(fā)現(xiàn)全部慢性耳鳴患者對(duì)第19號(hào)問題“您是否感到自己無法控制耳鳴？”作出肯定選擇（即回答“是”，或“有時(shí)”）［13］；同時(shí)，臨床研究表明，慢性耳鳴的嚴(yán)重程度與耳鳴的響度無關(guān)，但與其情緒障礙程度密切相關(guān)。因此，當(dāng)人們還沒有尋找到讓耳鳴聲消失的有效手段時(shí)，耳鳴患者情緒障礙的治療顯得尤為重要。

臨床上用于慢性耳鳴情緒障礙的藥物有：

多塞平（doxepin，多慮平）：抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素（NA）和5-HT的再攝取，使突觸間隙的NA濃度升高，促進(jìn)突觸傳遞功能而產(chǎn)生抗抑郁作用?？诜?5 mg／次，3次／天。部分患者開始服用時(shí)出現(xiàn)明顯的乏力、嗜睡，如果反應(yīng)嚴(yán)重，可以從12.5 mg qn開始，每3天增加12.5 mg，至有效劑量。

氟西?。╢luoxetine，百憂解）：為選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs），非三環(huán)類新型抗抑郁藥，選擇性抑制腦內(nèi)5-HT再攝取，具有療效高、毒副反應(yīng)少、患者易接受等特點(diǎn)，不良反應(yīng)有惡心、頭痛、失眠、震顫等?？诜?0～80 mg／天，1次／天。臨床常用的同類藥物有帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭。

近年的臨床研究表明，安定類藥物用于改善耳鳴患者的情緒障礙和睡眠障礙能使70%以上的耳鳴患者獲益，常用藥物有地西泮、硝西泮、阿普唑倫等，小劑量的規(guī)范使用，僅部分患者出現(xiàn)如困頓、疲倦等輕微副作用，停藥后即可消失［14，15］。

3 幫助患者適應(yīng)耳鳴

習(xí)服治療為使慢性耳鳴患者適應(yīng)耳鳴的主要措施，但療程長(zhǎng)，見效慢，部分患者因此失去信心和耐心，治療的依從性下降。因此，習(xí)服治療過程中輔助抗焦慮治療有助于患者獲得信心，同時(shí)，“藥到病除”是國(guó)人習(xí)慣的治療思維，如果只給心理咨詢及聲治療等而不予藥物治療，部分患者會(huì)解讀為“耳鳴是無藥可治”的疾病而加重心理負(fù)擔(dān)，輔以藥物治療的習(xí)服治療更易于得到患者認(rèn)同，如維生素類，此時(shí)藥物主要起安慰劑作用。

4 關(guān)于耳鳴藥物治療的思考及建議

既然慢性耳鳴與幻肢痛及癲癇在發(fā)病機(jī)理上有諸多類似之處，相應(yīng)的藥物治療則應(yīng)該遵循上述疾病的治療原則，如癲癇的治療要求長(zhǎng)期規(guī)律治療、個(gè)體化治療及長(zhǎng)期監(jiān)控，部分患者需監(jiān)測(cè)血藥濃度以維持有效治療水平；5-HT再攝取抑制劑通常在服用兩周后開始起效，而用于耳鳴的治療，既往有不少醫(yī)生只是試一試，無論是劑量還是療程均不規(guī)范，如短時(shí)間內(nèi)未獲得理想療效即無可奈何地放棄，最終醫(yī)患雙方均可能失去信心。

雖然對(duì)耳鳴發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚未深入到每一個(gè)環(huán)節(jié)，但醫(yī)生對(duì)藥物的選擇仍然應(yīng)盡可能做到“有依據(jù)、有目標(biāo)”，是著眼于減輕耳鳴聲響、情緒障礙的治療、睡眠障礙的治療還是作為安慰劑使用，或者綜合治療，要做到心中有數(shù)，避免抱著試試看的心態(tài)隨意用藥；同時(shí)，用藥方案要細(xì)化并明確告知患者，如起始劑量、平臺(tái)劑量、減量步驟、維持時(shí)間，以便取得患者的充分配合，治療過程中要檢查患者對(duì)治療方案的執(zhí)行情況，并根據(jù)患者的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整、完善。

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（2014-10-08收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.001

時(shí)間：2015-3-4 10：26

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1006-7299（2015）03-0217-03

1 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科耳內(nèi)科（廣州510630）

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