郭城楠

（北辰區(qū)果園新村街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津300400）

·綜 述·

左旋氨氯地平的臨床治療進(jìn)展

郭城楠

（北辰區(qū)果園新村街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津300400）

左旋氨氯地平主要以苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平等應(yīng)用于臨床。主要治療高血壓病及冠心病、心絞痛等心血管相關(guān)疾病，以及與其它多種藥物聯(lián)合應(yīng)用于腦血管病、腎小球原發(fā)疾病等其他疾病。本文綜述了左旋氨氯地平在治療高血壓病及其他心血管相關(guān)疾病方面的最新研究進(jìn)展，并展望其應(yīng)用前景，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

氨氯地平；高血壓；心絞痛

左旋氨氯地平是第三代鈣離子拮抗劑氨氯地平通過手性拆分技術(shù)獲得的藥理活性部分。相同劑量的左旋氨氯地平其藥效是右旋體的1000倍，其右旋體幾乎無藥理活性且毒副作用較左旋體明顯。臨床上已經(jīng)應(yīng)用的左旋氨氯地平主要有苯磺酸左旋氨氯地平、馬來酸左旋氨氯地平等。隨著對左旋氨氯地平研究［1］的不斷深入，除在高血壓治療上已經(jīng)比較成熟，而且在心絞痛、心力衰竭等心血管相關(guān)疾病上也已有越來越重要的治療作用，并與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，對治療腦血管病、腎血管病也有研究成果陸續(xù)出現(xiàn)。現(xiàn)就左旋氨氯地平近年來國內(nèi)外的臨床治療進(jìn)展做簡要綜述。

1 左旋氨氯地平治療高血壓病新進(jìn)展

左旋氨氯地平治療高血壓目前公認(rèn)的作用機制為：阻滯L-原型鈣離子通道，直接松弛血管平滑肌，擴張外周小動脈和冠狀動脈［2］，抗動脈粥樣硬化的作用也參與降壓過程。

在高血壓的治療上，已經(jīng)認(rèn)識到平穩(wěn)控制24h血壓，控制夜間血壓，避免清晨血壓快速升高，降低血壓變異性，保護(hù)靶器官功能尤為重要。大量研究表明［3，4］左旋氨氯地平降壓作用持久、平穩(wěn)、安全性高。左旋氨氯地平能擴張腎小球出球小動脈，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓恢復(fù)正常，減輕腎損害，降低尿蛋白［5］，被廣泛用于合并腎功能損害的高血壓患者。它還能降低頸動脈內(nèi)膜厚度，改善血管內(nèi)皮功能，對糖、脂代謝無明顯影響，可安全地用于糖尿病、血脂異常的患者。同時，左旋氨氯地平可調(diào)節(jié)血壓的晝夜節(jié)律，避免心血管系統(tǒng)長時間處于高血壓負(fù)荷狀態(tài)，減少異常血壓節(jié)律對高血壓患者心、腦、腎等靶器官的損害。

王文莉等［6］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平對青年原發(fā)性高血壓有較好的降壓作用，且副作用少。對于臨床上難治性高血壓。戴鴻斌等［7］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β原受體阻滯劑、利尿劑等藥物聯(lián)合治療達(dá)標(biāo)率與降壓情況均優(yōu)于對照組。氨氯地平不僅可使實驗動物和人的心臟一氧化氮釋放，而且也可使犬的腎和骨骼肌釋放一氧化氮。研究［8］顯示右旋氨氯地平可引起犬冠狀動脈微血管內(nèi)亞硝酸鹽呈劑量依賴性生長和心肌耗氧量減少，左旋氨氯地平則對血管內(nèi)一氧化氮的生成沒有影響。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑可阻滯右旋氨氯地平使一氧化氮釋放。推測氨氯地平刺激一氧化氮生成的機制是當(dāng)右旋氨氯地平與細(xì)胞膜受體結(jié)合后，通過激活內(nèi)皮一氧化碳合成酶，促進(jìn)一氧化碳的生成，并通過其抗氧化特性延長一氧化碳的半衰期，提高內(nèi)皮的功能。

2 左旋氨氯地平治療動脈粥樣硬化性疾病的新發(fā)現(xiàn)

目前已知的左旋氨氯地平治療冠心病心絞痛的藥理機制為：擴張外周小動脈，使外周阻力降低，心肌的耗氧量和氧需求減少；擴張正常和缺血區(qū)的冠狀動脈，使冠狀動脈痙攣者心肌供氧增加［9］。鈣拮抗藥還可以通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣量，保護(hù)心肌，避免心肌細(xì)胞的變形壞死，抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏稠度，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，還有抑制加壓素、醛固酮和促皮脂激素的分泌，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素等作用。

研究［10］表明左旋氨氯地平和硝酸異山梨酯緩解心絞痛的療效相當(dāng)，但對心絞痛的再發(fā)預(yù)防明顯優(yōu)于硝酸異山梨酯。變異性心絞痛發(fā)作時鈣離子代替氫離子更多地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致冠狀動脈壁肌纖維中的三磷酸腺苷酶激活從而引起痙攣，因此鈣通道阻滯藥對此型有冠狀動脈痙攣參與的心絞痛治療作用明顯［11］。伊伐布雷定聯(lián)合氨氯地平能夠降低心絞痛的發(fā)作頻率和對硝酸甘油的需求，并從穩(wěn)定斑塊、保護(hù)內(nèi)皮等方面進(jìn)一步控制心肌缺血，防止不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生、發(fā)展［12，13］。

李艷茹等［14］研究表明左旋氨氯地平對急性梗死犬心肌細(xì)胞線粒體具有一定的保護(hù)作用，從酶學(xué)、形態(tài)學(xué)角度對缺血心肌進(jìn)行觀察，證實了左旋氨氯地平能減輕心肌梗死時缺血心肌細(xì)胞的損傷程度，降低血清中心肌酶的含量，縮小缺血心肌的梗死范圍。另有研究［15］觀察到左旋氨氯地平能減緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度 （IMT）的進(jìn)展，延緩動脈粥樣斑塊形成，與阿托伐他汀鈣聯(lián)用效果更佳。

3 左旋氨氯地平治療心力衰竭及左心室肥厚的新觀點

第一代鈣離子拮抗劑因明顯的負(fù)性肌力作用而被禁用于治療重度充血性心力衰竭 （CHF）［16］。但近年來研究［17］發(fā)現(xiàn)第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑氨氯地平對血管壁有高度選擇性，不激活交感腎上腺系統(tǒng)，幾乎無負(fù)性肌力作用，并且對地高辛的藥動學(xué)參數(shù)無明顯影響。推測氨氯地平可能通過阻止細(xì)胞內(nèi)線粒體鈣的毒性蓄積，緩解微小血管痙攣，降低心臟前后負(fù)荷并改善心肌供血，同時抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，可使左室功能、結(jié)構(gòu)及心肌細(xì)胞得到保護(hù)，從而間接降低血漿中內(nèi)皮素1（ET-1）、人骨成型蛋白（BMP）表達(dá)量，發(fā)揮阻止CHF惡化的療效。

陶瑩［18］研究表明氨氯地平治療晚期嚴(yán)重心力衰竭患者無1例使心衰惡化，并且收縮功能改善明顯，并推薦聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療嚴(yán)重充血性心衰。舒張性心力衰竭是由于舒張期心室主動舒張能力受損，心搏量降低，左心室舒張末壓升高而發(fā)生的心力衰竭。目前發(fā)病機制尚未完全明確，鈣穩(wěn)態(tài)失衡在心肌舒張功能不全中起了核心作用。鈣離子拮抗劑能改善心肌松弛及心室舒張時的充盈，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，減少后負(fù)荷。研究［19］結(jié)果表明左旋氨氯地平治療后的左心室后壁與室間隔厚度明顯下降，左心室重量及重量指數(shù)下降更顯著，說明左旋氨氯地平對左心室肥厚有逆轉(zhuǎn)作用；治療后左心室高峰充盈率明顯增加，說明左旋氨氯地平可以改善左心室舒張功能。

4 左旋氨氯地平在腦血管病、腎小球原發(fā)疾病等疾病的新適應(yīng)證

近來，臨床上發(fā)現(xiàn)越來越多的左旋氨氯地平的適應(yīng)證，張雪羽等［20］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平可改善血管性癡呆 （VD）患者癥狀，其機制可能是：阻滯L型鈣管，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量，改善鈣超載所致的神經(jīng)病理改變；調(diào)節(jié)腦血管平滑肌鈣含量，緩解缺血灶的血管痙攣，增加血流量改善梗死區(qū)域腦組織的缺血。苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合腦復(fù)康治療血管性癡呆3個月，其簡易智能精神狀態(tài)評估表（MMSE）、日常生活功能量表（ADL）、長谷川癡呆量表（HDS）、癡呆嚴(yán)重程度臨床評定量表（WMS）評分與單用腦復(fù)康比較有顯著改善。苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合腦復(fù)康是治療VD的較佳藥物組合。

左旋氨氯地平可抑制鈣離子跨膜內(nèi)流，防止腎組織鈣的沉積而保護(hù)腎功能，對抗血管加壓素的作用，選擇性干擾去甲上腺素對入球小動脈的收縮作用和血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮蛐用}的收縮作用，抑制醛固酮的分泌，增加尿流量和尿鈉的排泄，刺激前列環(huán)素 （PGI2）制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板的活化和聚集等。王俊峰等［19］研究表明腎病綜合征患者給予強的松合并苯磺酸左旋氨氯地平治療效果較單用強的松為佳；慢性腎小球腎炎在一般治療效果欠佳時，長期加用苯磺酸左旋氨氯地平治療可產(chǎn)生較滿意的療效；苯磺酸左旋氨氯地平和腎血管活性藥物及速尿聯(lián)用，可協(xié)同利尿，優(yōu)于單用利尿劑。應(yīng)用小劑量苯磺酸左旋氨氯地平可作為腎病綜合征、急慢性腎小球炎慢性腎功能不全等原發(fā)性腎小球疾病內(nèi)科治療有效且可靠的新途徑之一。

李友龍等［22］究表明氨氯地平能顯著降低國際前列腺增生評分（IPSS）評分，能夠緩解膀胱刺激癥狀，舒張前列腺平滑肌，改善患者梗阻癥狀，聯(lián)用特拉唑嗪和氨氯地平，在膀胱出口梗阻 （BOO）癥狀緩解的同時也改善了逼尿肌的不穩(wěn)定，提示聯(lián)合用藥對于緩解癥狀的優(yōu)勢。

5 結(jié)語

左旋氨氯地平作為新型第三代鈣離子拮抗劑，其臨床應(yīng)用上已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了原本治療高血壓病的單一用途，它目前也已在冠心病心絞痛、心力衰竭、改善心室肥厚等心血管相關(guān)疾病的治療上發(fā)揮越來越重要及成熟的作用，而且在腦血管病、原發(fā)性腎小球等跨系統(tǒng)疾病中也發(fā)現(xiàn)具有一定的臨床價值，但這些仍需進(jìn)一步的研究總結(jié)加以證實。

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2015-06-16