張國榮，陳慧萍，王國安

(南昌大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，江西 南昌 330031)

醫(yī)藥工業(yè)是傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)與新型工業(yè)技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，新型工業(yè)技術(shù)的應(yīng)用，不斷推動新藥的問世，得以治病救人。同時(shí)，一些傳統(tǒng)藥品也憑借著新型工業(yè)技術(shù)可以再次給公司創(chuàng)造效益，帶來佳績。如德國拜爾公司(Bayer)年輕化學(xué)家霍夫曼于1987 年通過水楊酸乙酰化、析出結(jié)晶等技術(shù)制得乙酰水楊酸(阿司匹林)，每年為公司帶來近百億美元的收益［1］。我國是醫(yī)藥生產(chǎn)大國，擁有大小制藥企業(yè)約5 000 多家，生產(chǎn)近2 000 多種化學(xué)原料藥，總產(chǎn)量約為50 萬t;但是就總體來說我國制藥工業(yè)存在著生產(chǎn)技術(shù)水平比較落后，產(chǎn)品質(zhì)量較差等問題。如何利用高新技術(shù)、高科技來改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，如何提高醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)水平，如何提高藥品質(zhì)量是我國制藥行業(yè)企及解決的問題。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%以上的藥物產(chǎn)品如片劑、膠囊、噴霧劑、注射劑等包含的API 最終是以晶體的形式存在的，且晶體尺寸需控制在0.1 ～10 μm，因此結(jié)晶操作往往是API 生產(chǎn)的最終工序［2］。研究表明，超過60%的晶體粒子皆具有敏感的構(gòu)效關(guān)系及同質(zhì)多晶行為，表現(xiàn)在醫(yī)藥晶體的功能性指標(biāo)(如藥效、生物活性、穩(wěn)定性等)，都取決于它的形態(tài)學(xué)指標(biāo)——即晶型、粒度分布、尺度效應(yīng)等［3］。所以隨著科技的發(fā)展及研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)藥物的純度及其晶體粒子形態(tài)學(xué)指標(biāo)是決定產(chǎn)品物化性質(zhì)和功能的本質(zhì)要素。近年來，世界各國對于醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)的發(fā)展十分重視，結(jié)晶技術(shù)對于藥物活性組分質(zhì)量的控制作用也愈加突出。

相比于其它分離技術(shù)，結(jié)晶有著無可替代的優(yōu)點(diǎn):①純度高，結(jié)晶過程可以極大地提高藥品的純度，可以從含有雜質(zhì)的多組分溶液或者熔融混合物中分離出高純的或超純的藥物晶體，有利于藥物的包裝、運(yùn)輸及貯藏［4］;②選擇性高，部分藥品必須以特定的晶型存在才可以表現(xiàn)出藥物活性，結(jié)晶分離技術(shù)對于分離API 有著重要的作用。如γ-六氯環(huán)己烷，俗稱林丹，是六氯環(huán)己烷8 種異構(gòu)體中的一種，具有很強(qiáng)生物藥性，需要結(jié)晶技術(shù)才能將其分離出來;③能耗低，結(jié)晶分離過程操作溫度低且高效，對于熱敏性的藥物活性組分可以起到保護(hù)的作用;④通過結(jié)晶分離過程可以控制晶體的粒度分布(PSD)和晶形等，從而提高藥效及生物活性。

因此，結(jié)晶技術(shù)作為提高醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量的核心技術(shù)，越來越受到醫(yī)藥公司和各國政府的重視。工業(yè)中采用的結(jié)晶方法，一般可以分為溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、升華結(jié)晶及反應(yīng)沉淀結(jié)晶等4 種［5］。

1 溶液結(jié)晶技術(shù)在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用

溶液結(jié)晶是指采用一定的技術(shù)(如蒸發(fā)、冷卻或者加入溶析劑等)使得溶液處于過度飽和，從而使溶質(zhì)自動從溶液中析出的過程，主要涵蓋過飽和溶液的形成、晶核的形成及生長三個步驟，工業(yè)中普遍使用的溶劑是水、乙醇、丙酮等低級醇和酮類。溶液結(jié)晶過程中影響晶體質(zhì)量的因素是復(fù)雜多樣的，工業(yè)生產(chǎn)中通過控制過飽和度、降溫速率、攪拌速率、晶種的加入、溶析劑的加入等方法實(shí)現(xiàn)對藥品晶形和PSD 的控制。如Takiyam［6］通過探究了過飽和度與晶體質(zhì)量(粒度分布、晶形等)之間的關(guān)系，晶體的成核速率及生長速率與溶液過飽和度呈冪函數(shù)的關(guān)系，并引進(jìn)了溶液結(jié)晶中控制晶體質(zhì)量的操作設(shè)計(jì)方法。我們最終可以通過控制API 的粒度分布和晶型，來提高其穩(wěn)定性、藥效及生物活性等物化性質(zhì)，這有利于藥物的包裝、運(yùn)輸及給藥過程。如甘氨酸產(chǎn)品中包括α 和r 兩種晶型時(shí)，運(yùn)輸及儲備過程中會出現(xiàn)晶型的相互轉(zhuǎn)化及結(jié)塊現(xiàn)象，而純的α-型甘氨酸產(chǎn)品則不會［7］。根據(jù)達(dá)到過飽和的技術(shù)不同，將溶液結(jié)晶主要分為蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶和溶析結(jié)晶等3 種。

1.1 蒸發(fā)結(jié)晶

蒸發(fā)結(jié)晶是指在減壓或常壓條件下對溶液進(jìn)行加熱以除去部分溶劑，使溶液濃縮并產(chǎn)生過飽和度，最終析出晶體產(chǎn)品［8］。它的不足是較其它結(jié)晶方法能耗大，隨著溫度的升高會使熱敏性藥物發(fā)生變性，且可能導(dǎo)致加熱面上容易結(jié)垢。生產(chǎn)中通常采用真空蒸發(fā)的方式進(jìn)行結(jié)晶，目的在于降低操作溫度，減少能量的消耗。目前工業(yè)中采用蒸發(fā)結(jié)晶進(jìn)行藥物分離的例子也不少，如青霉素、慶大霉素等提取液的濃縮結(jié)晶等。Anginelle 等［9］研究了金屬輔助、微波加熱(MA-MAEC)促進(jìn)丙氨酸蒸發(fā)結(jié)晶技術(shù)，結(jié)果表明結(jié)晶時(shí)間大大地縮短，且得到的產(chǎn)品晶形規(guī)整。朱永清等［10］對某企業(yè)苯丙氨酸蒸發(fā)結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化，工藝中以水為溶劑，采用三效連續(xù)蒸發(fā)結(jié)晶，不僅使得苯丙氨酸產(chǎn)品達(dá)到了要求，而且蒸氣的消耗量降低了9.63 t/h。Toshihis 等［11］采用蒸發(fā)結(jié)晶技術(shù)對絲蛋白進(jìn)行精制，溫度保持在100 ～120 ℃，約20 min 之后就會出現(xiàn)絲蛋白的結(jié)晶現(xiàn)象，并降溫至低于100 ℃保持1 ～3 h。

加熱的方式是蒸發(fā)結(jié)晶的重要手段之一，該過程的推動力是加熱介質(zhì)與物料之間的溫差，溫度差越高，設(shè)備蒸發(fā)的效率也會提高。由于溶液沸點(diǎn)的改變，導(dǎo)致溫度不斷的變化，所以該結(jié)晶過程有著操作不穩(wěn)定，難以控制、會出現(xiàn)產(chǎn)品結(jié)塊、粘壁，甚至堵塞加熱器的缺點(diǎn)［12］。

1.2 冷卻結(jié)晶

作為操作簡單且常用的一種結(jié)晶方法，冷卻結(jié)晶通過對溶液進(jìn)行降溫最終產(chǎn)生過飽和度而析出晶體。如撲熱息痛、?；撬岬人幤返木七^程，就是將粗品加入水中，升溫至全部溶解，加入活性炭除色，調(diào)節(jié)pH，分別降溫至20，10 ℃，析出結(jié)晶［13-14］。Matynia 等［15］對Vc 冷卻結(jié)晶工藝進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，Vc 原料液質(zhì)量分?jǐn)?shù)控制在45% ～50%，降溫速率控制在＜0.5 ℃/min，結(jié)晶時(shí)間約為4 h，此時(shí)Vc 產(chǎn)品的收率比較高、產(chǎn)品粒度較大且分布均勻。徐以撒等［16］采用運(yùn)動降溫結(jié)晶的方法制備醫(yī)藥級麥芽糖，在50 ℃左右的濃縮精制糖液中加入晶種，在運(yùn)動結(jié)晶器中進(jìn)行冷卻結(jié)晶，降溫速率為1 ℃/h，經(jīng)過72 h 后結(jié)晶過程完成。通過高壓液相色譜分析法對實(shí)驗(yàn)制得麥芽糖樣品純度進(jìn)行分析，結(jié)果達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。

工業(yè)中，冷卻結(jié)晶一般分為間接換熱冷卻結(jié)晶和直接冷卻結(jié)晶兩種。間接冷卻結(jié)晶是指溶液通過夾套中的冷卻劑提供的冷量進(jìn)行降溫結(jié)晶，如維生素C、鹽酸帕羅西汀等生產(chǎn)。它的缺點(diǎn)是容易在冷卻表面結(jié)垢，導(dǎo)致?lián)Q熱效率下降;直接冷卻結(jié)晶技術(shù)是指溶液與冷卻介質(zhì)直接混合致冷，克服了上述的缺點(diǎn)，但是容易造成溶液的污染。

1.3 溶析結(jié)晶

溶析結(jié)晶是在溶液中添加某種溶劑，從而降低溶質(zhì)在溶液中的溶解度并最終析出產(chǎn)品。加入的溶劑通常被稱為溶析劑或者沉淀劑，常用的物質(zhì)有氯化鈉、硫酸銨等鹽類溶液、氣體、醇類和酮類等。它的特點(diǎn)是適合于低溫條件下操作，所以對于熱敏性藥物的提純精制有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢;且結(jié)晶過程能量消耗極低，如采用溶析制備NaCl 晶體時(shí)，比四效蒸發(fā)結(jié)晶的能耗降低了約29%［17］。制藥工業(yè)中，溶析結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用有制備晶種、藥物中間體等。向巴龍霉素硫酸鹽的濃縮液中加入11 倍體積的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%的乙醇，即可溶析得到巴龍霉素硫酸鹽晶體［18］。左旋氨氯地平的生產(chǎn)過程中，溫度為25 ℃，以二氯甲烷為溶劑，正庚烷為溶析劑，攪拌速度為300 r/min，生產(chǎn)的產(chǎn)品純度達(dá)到了99.6%，且收率也明顯提高，該操作過程簡單易于操作［19］。趙洪娥等［20］采用鹽析結(jié)晶的方法制備頭孢噻肟鈉，將硫氰酸鈉作為成鹽劑，所得到的晶體產(chǎn)品含量高、溶液顏色和產(chǎn)品澄清度均有所提高，粒度偏大且分布均勻。

溶析結(jié)晶過程需要注意的是選擇合適且綠色環(huán)保的溶析劑，好的溶析劑可以保留更多的雜質(zhì)，提高藥物產(chǎn)品的純度，這也將是未來溶析劑發(fā)展的方向。此外，在工業(yè)中選擇配制高濃度的溶液，可以較高地提高產(chǎn)品的收率。

2 熔融結(jié)晶技術(shù)在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

熔融結(jié)晶是利用固-液相平衡(SLE)來實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的分離與純化的過程［21］。其方法就是先將固相混合物加熱熔解，然后對液相混合物進(jìn)行降溫冷卻至目標(biāo)產(chǎn)品的凝固點(diǎn)時(shí)，進(jìn)一步移去熱量，使目標(biāo)物質(zhì)由液相轉(zhuǎn)變?yōu)楣滔?，過濾之后，就實(shí)現(xiàn)了兩種物質(zhì)的分離提純。制藥工業(yè)中采用熔融結(jié)晶技術(shù)主要是用于分離提純藥物同分異構(gòu)體、中間體和精細(xì)化工藥品，例如各種異構(gòu)體及特殊藥物。工業(yè)中芴的精制具有十分重要的價(jià)值，它不僅可以制取新型材料和催化劑，還是重要的醫(yī)藥中間體。賈春燕等［22］通過熔融結(jié)晶技術(shù)對芴進(jìn)行提純精制，降溫速率為0.067 ℃/min，結(jié)晶終溫為108 ℃，此條件下最終芴的純度可達(dá)到97.5%。叢山等［23］采用熔融結(jié)晶技術(shù)精制對甲酚，采用脈沖曝氣，氣體流量控制在90 L/h，降溫速率控制在0.7 ℃左右，發(fā)汗處理時(shí)升溫速率為0. 2 ～0. 3 ℃，最終對甲酚的收率可達(dá)73%。通過一次簡單的熔融結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的純度往往達(dá)不到要求，工業(yè)中可以采用洗滌和發(fā)汗兩種方法對產(chǎn)品進(jìn)行二次精制，藥品純度得到明顯的提高。再如異喹啉可用于合成藥物及殺蟲劑，相關(guān)專利報(bào)道了異喹啉的提純分離技術(shù)，可以將含量為85%的異喹啉經(jīng)過熔融結(jié)晶制得純度在99%以上。

熔融結(jié)晶的優(yōu)點(diǎn)是相比于精餾過程能耗少，操作條件溫和，數(shù)據(jù)表明熔解熱只是蒸發(fā)熱的1/2 ～1/4。此外，制得產(chǎn)品純度高(純度＞99.99%)、環(huán)境污染少、不需要加入其它溶劑［24］。對于懸浮結(jié)晶和逐步冷凝結(jié)晶兩種熔融結(jié)晶設(shè)備的研究目前是較為成熟的，在國際上已經(jīng)普遍用于工業(yè)化生產(chǎn)中，但是它的缺點(diǎn)是晶體生長的緩慢，所以工業(yè)中需要大量的設(shè)備運(yùn)行。熔融結(jié)晶過程中要保持溶液中溫度均勻分布，所以生產(chǎn)中對熔融結(jié)晶裝備有特別的要求。

3 反應(yīng)結(jié)晶技術(shù)在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

反應(yīng)結(jié)晶或反應(yīng)沉淀結(jié)晶均屬于沉淀結(jié)晶的范疇，其原理是借助兩個或兩個以上的可溶物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成溶解度很小的新物質(zhì)，形成過飽和溶液并析出晶體，過濾分離得到產(chǎn)品。反應(yīng)沉淀結(jié)晶法的特點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短(一般為十幾秒)、過飽和度高、成核迅速，可以使一些易生成沉淀的物質(zhì)與其它組分分離，從而實(shí)現(xiàn)提純精制的目的［25］。醫(yī)藥工業(yè)中用反應(yīng)結(jié)晶技術(shù)來生產(chǎn)的產(chǎn)品有青霉素、7-氨基頭孢烷酸、7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)等。如青霉素的生產(chǎn)過程是首先青霉素鉀鹽與鹽酸普魯卡因反應(yīng)生成普魯卡因青霉素結(jié)晶，然后分離出晶體產(chǎn)品［26］。再如7-ADCA 作為重要的醫(yī)藥生產(chǎn)的中間藥，目前生產(chǎn)工藝中的擴(kuò)環(huán)結(jié)晶過程就是典型的反應(yīng)沉淀結(jié)晶過程，青霉素鉀通過31%左右的過氧乙酸氧化后，得到沉淀結(jié)晶青霉素亞礬，再經(jīng)過酯化、擴(kuò)環(huán)重排、最后水解制得產(chǎn)品［27-28］。沉淀結(jié)晶還是應(yīng)用最廣的生物大分子物質(zhì)結(jié)晶的方法之一，如蛋白質(zhì)的結(jié)晶［29］。

晶體能夠以不同晶型進(jìn)行生長是因?yàn)槭艿骄w的結(jié)構(gòu)等內(nèi)部因素和外界因素的影響。反應(yīng)結(jié)晶涉及到傳熱及傳質(zhì)兩個動力學(xué)過程，所以不同的物理化學(xué)環(huán)境可能導(dǎo)致結(jié)晶過程中條件的改變，反映出不同的結(jié)晶行為。但是對于反應(yīng)結(jié)晶的理論研究有待于進(jìn)一步深入。

4 新型分離技術(shù)在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用

結(jié)晶技術(shù)由于其高效、低能耗、污染少的特點(diǎn)在石油、化工及制藥等領(lǐng)域的應(yīng)用十分廣泛，工業(yè)結(jié)晶技術(shù)的理論研究也邁上新的臺階。但是隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，各國政府及人民對于醫(yī)藥等產(chǎn)品提出了更高的要求，所以新型結(jié)晶技術(shù)及新型結(jié)晶器的開發(fā)與設(shè)計(jì)已迫在眉尖。如美國食品和藥物管理局(FDA)頒布了關(guān)于新藥的規(guī)章，要求藥物生產(chǎn)部門需提供關(guān)于藥物的純度、溶解性、晶體性質(zhì)、晶型、顆粒尺寸和表面積等詳細(xì)數(shù)據(jù)［30］。目前藥物結(jié)晶的新型技術(shù)主要囊括了耦合結(jié)晶技術(shù)和物理場促進(jìn)結(jié)晶技術(shù)。

4.1 耦合結(jié)晶技術(shù)

將傳統(tǒng)的結(jié)晶技術(shù)與新型分離技術(shù)進(jìn)行有效地組合，或者將兩種以上的分離技術(shù)組合成一種極具效率的集成化結(jié)晶操作單元，以期達(dá)到提高產(chǎn)品選擇性和收率，最終實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的目的就是耦合結(jié)晶技術(shù)［31］。耦合結(jié)晶是制藥工藝中結(jié)晶分離技術(shù)未來主要發(fā)展的趨勢之一。近年來，人們關(guān)注的耦合結(jié)晶技術(shù)有精餾-結(jié)晶技術(shù)、離解萃取結(jié)晶技術(shù)［32］、膜耦合結(jié)晶技術(shù)［33］、超臨界流體萃取結(jié)晶技術(shù)及傳統(tǒng)結(jié)晶技術(shù)之間的耦合等。膜結(jié)晶技術(shù)是膜與結(jié)晶兩種技術(shù)進(jìn)行耦合，如Campbell 等［34］采用以丙酮作為溶劑，對灰黃霉素進(jìn)行降膜結(jié)晶，結(jié)果表明通過控制不同的流量可以產(chǎn)生不同的兩種晶型的灰黃霉素晶體。離解萃取結(jié)晶技術(shù)是將萃取、反應(yīng)及沉淀結(jié)晶3 個步驟組合成一種新型分離技術(shù)，如曾凡禮等［35］利用該技術(shù)對70% ～80%甲酚混合物原料進(jìn)行分離，最終產(chǎn)率＞90%，且純度＞99%。張爽等［36］利用超臨界流體萃取結(jié)晶技術(shù)提純黃岑苷，并優(yōu)化篩選出最佳工藝條件，使得最終黃岑苷的純度高達(dá)94.1%。此外，在青蒿素的精制工藝中采用超臨界流體技術(shù)耦合重結(jié)晶技術(shù)，大大地降低其成本。

4.2 物理場促進(jìn)結(jié)晶技術(shù)

近年來，隨著對結(jié)晶技術(shù)深入了解，人們發(fā)現(xiàn)像光照、聲場、磁場、電場、微重力等物理場對晶體的生長有著非常重要的影響，可以促進(jìn)晶核的生成和成長，并且可以達(dá)到控制晶體粒度的目的。如Ebihara［37］通過實(shí)驗(yàn)得出低功率超聲波輻照會抑制氨基酸結(jié)晶的初級成核，當(dāng)功率超過某個數(shù)值時(shí)，成核的數(shù)量就會增加。Harshel 等［38］研究了超聲輔助熔融結(jié)晶技術(shù)對藥物異丁苯丙酸粒度的影響，通過實(shí)驗(yàn)分析可以得出超聲處理后的晶體的溶解度和溶解速率都有所變化;此外，得到的產(chǎn)品易碎，容易壓縮，更有利于藥品的加工利用;如靜電場對藥物十二烷基硫酸鈉(SDS)結(jié)晶具有誘導(dǎo)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)靜電場誘導(dǎo)的SDS 結(jié)晶產(chǎn)品是四方單晶與甲醇中重結(jié)晶所得的樣品的晶體結(jié)構(gòu)完全不同［39］;此外，磁場對四方形溶菌酶晶體的生長速率也會產(chǎn)生影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在11 T 磁場處理下結(jié)晶速率僅為不經(jīng)磁場處理結(jié)晶速率的10% ～60%，磁化效果降低了結(jié)晶速率［40］。

目前雖然已經(jīng)證實(shí)物理場可以強(qiáng)化結(jié)晶過程，但是各種物理場及其參數(shù)對結(jié)晶過程各種物化性質(zhì)的影響機(jī)理仍處在假設(shè)和探討的初始階段，如何建立模型并通過實(shí)驗(yàn)的手段對各種物理場的影響機(jī)理進(jìn)行研究是值得深入的課題。此外，在結(jié)晶過程中，對不同的物理場的交互作用的影響研究，有待進(jìn)一步深入。

5 結(jié)束語

結(jié)晶技術(shù)作為醫(yī)藥公司生存和發(fā)展的動力，作為藥品質(zhì)量保證的核心技術(shù)，在醫(yī)藥工業(yè)中得到廣泛的應(yīng)用，尤其在生產(chǎn)中溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、反應(yīng)結(jié)晶及耦合結(jié)晶技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用進(jìn)展十分迅速?，F(xiàn)代結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)脫離了傳統(tǒng)工業(yè)中單純地提純和精制藥品，更多地是通過結(jié)晶技術(shù)來實(shí)現(xiàn)對藥物晶體形態(tài)的控制，以達(dá)到提高藥效和生物活性的目的。醫(yī)藥工業(yè)中主要使用的溶劑是甲醇、乙醇和丙酮等有機(jī)溶劑，它們?nèi)秉c(diǎn)是易燃、易爆，且有毒等。因此，未來的醫(yī)藥結(jié)晶將會更多地遵循安全、環(huán)保原則，朝著綠色、無污染、高效、耦合集成化的方向發(fā)展。我國醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)從2005 年之后有了快速地發(fā)展，表現(xiàn)在關(guān)于結(jié)晶技術(shù)的研究發(fā)表論文量呈不斷上升的趨勢。隨著國內(nèi)外市場競爭越來越激烈，藥物產(chǎn)品的質(zhì)量要求不斷提高，成本不斷降低，加大力度研發(fā)新型結(jié)晶器和新型結(jié)晶技術(shù)具有重要的意義。

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