卓玉杰綜述，楊 光審校

0 引 言

肥胖是機(jī)體體重明顯超過正常和脂肪在體內(nèi)過多聚集的一種狀態(tài)。近來，肥胖在全球廣泛流行并呈繼續(xù)增長趨勢。肥胖能引起胰島素抵抗，而胰島素抵抗能加重肥胖進(jìn)展，促進(jìn)糖尿病、肝脂肪變性、高血脂和高血壓等發(fā)生發(fā)展。這些肥胖引起的疾病顯著增加了腎、心腦血管疾病及腫瘤的發(fā)病率。因此，理解肥胖和肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制，將為控制肥胖以及防治肥胖相關(guān)疾病建立有效方法。然而，盡管目前對肥胖及肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗已有了深入了解，但具體的分子機(jī)制并不清楚。肥胖是由于個(gè)體長期攝入高能量食物、體能活動減少、遺傳等多因素引起機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂的結(jié)果。近期研究發(fā)現(xiàn)，肥胖存在鞘脂代謝異常，鞘脂代謝異常與肥胖和胰島素抵抗病理過程密切相關(guān)［1-2］。

1 鞘脂及其代謝途徑

鞘脂是一類以鞘氨醇為骨架的復(fù)雜化合物，包括簡單鞘脂如鞘氨醇、神經(jīng)酰胺(鞘氨醇與脂肪酸形成的酰胺)和其代謝產(chǎn)物1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)以及復(fù)雜的鞘脂如鞘磷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂等糖基化衍生物。鞘脂廣泛存在于真核細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)如細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜，對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起著重要作用，同時(shí)鞘脂如神經(jīng)酰胺、S1P 還是細(xì)胞重要的第二信號分子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、生長、死亡等多種生物學(xué)功能［3］。

細(xì)胞內(nèi)鞘脂代謝以神經(jīng)酰胺為中心，即神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生和分解以及由神經(jīng)酰胺合成復(fù)雜鞘脂。細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺產(chǎn)生主要有3 條途徑:①神經(jīng)酰胺的從頭合成;②磷脂酶水解鞘磷脂;③神經(jīng)酰胺的補(bǔ)救合成。神經(jīng)酰胺從頭合成主要發(fā)生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是細(xì)胞棕櫚酸濃度升高時(shí)神經(jīng)酰胺產(chǎn)生的主要途徑;起始于限速酶絲氨酸軟脂酰轉(zhuǎn)移酶(serine palmitoyltransferase，SPT)縮合絲氨酸和棕櫚酰CoA。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)合成的神經(jīng)酰胺主要由神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸至高爾基，經(jīng)過糖基化、磷酸化、或獲得極性基團(tuán)而成為復(fù)雜的鞘脂，再由囊泡運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞特定的膜區(qū)域，如鞘磷脂被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)膜外葉，成為參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的脂筏的主要結(jié)構(gòu)成分［1］。磷脂酶水解鞘磷脂主要發(fā)生在膜結(jié)構(gòu)，而補(bǔ)救途徑則是復(fù)雜鞘脂在溶酶體降解形成神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺的分解由神經(jīng)酰胺酶、鞘氨醇激酶、S1P 裂解酶催化［4］。細(xì)胞通過鞘脂生物合成、分解、再循環(huán)來維持鞘脂動態(tài)平衡，而肥胖及其相關(guān)因素可影響鞘脂代謝過程中的多個(gè)環(huán)節(jié)。

2 肥胖及其相關(guān)因素對鞘脂代謝的影響

肥胖個(gè)體由多種原因引起體內(nèi)棕櫚酸濃度升高，組織細(xì)胞鞘脂合成增加，曾被認(rèn)為是肥胖時(shí)鞘脂代謝異常的主要原因。然而，脂肪組織擴(kuò)張引起缺氧、腸道細(xì)菌移位、細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)升高、游離脂肪酸增加、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，使肥胖個(gè)體長期處于低度炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)是肥胖和肥胖相關(guān)疾病之間的重要聯(lián)系紐帶［5］。這些引起肥胖炎癥的相關(guān)因素均能調(diào)節(jié)參與鞘脂代謝的酶的活性而導(dǎo)致鞘脂代謝異常，而鞘脂尤其是神經(jīng)酰胺是肥胖相關(guān)病理因子的中間介導(dǎo)分子［6］。

肥胖性炎癥的特征是促炎癥因子釋放增加。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是肥胖的主要促炎癥因子，能激活磷脂酶快速產(chǎn)生神經(jīng)酰胺、上調(diào)SPT 等酶基因表達(dá)并維持持續(xù)的神經(jīng)酰胺從頭合成［7］。白細(xì)胞介素1β 能促進(jìn)磷脂酶活性［8］;LPS 和飽和脂肪酸主要與Toll 樣受體4 結(jié)合促發(fā)炎癥，能誘導(dǎo)幾乎所有參與神經(jīng)酰胺從頭合成的酶基因表達(dá)［9］;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可引起蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶磷酸化和誘發(fā)細(xì)胞凋亡的C/EBP 同源蛋白表達(dá)增加，上調(diào)神經(jīng)酰胺合成酶等基因表達(dá)［10］。

此外，肥胖個(gè)體脂肪組織激素分泌異常也能影響鞘脂代謝。脂聯(lián)素能激活神經(jīng)酰胺酶而促進(jìn)神經(jīng)酰胺降解［11］，而肥胖及相關(guān)病理狀態(tài)下脂聯(lián)素水平顯著下降［12］;瘦素抑制攝食作用與小鼠攝食中樞神經(jīng)酰胺水平下降有關(guān)［13］。

3 鞘脂代謝異常與肥胖和胰島素抵抗

肥胖個(gè)體存在鞘脂代謝紊亂，表現(xiàn)在神經(jīng)酰胺等鞘脂在組織堆積以及循環(huán)中水平升高。鞘脂水平升高還可見于肥胖相關(guān)的多種病理過程，與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。Kolak 等［14］發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體肝脂質(zhì)沉積的程度，與肝鞘脂含量和肝參與鞘脂代謝酶基因轉(zhuǎn)錄水平升高成正比。有研究者利用高脂食物誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型發(fā)現(xiàn)脂肪組織中鞘脂合成和分解代謝均增加，可能使鞘脂“外溢”出脂肪組織，引起循環(huán)及非脂肪組織如肝及肌肉中鞘脂含量增加［15-16］。隨后，多個(gè)細(xì)胞及動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺及其類似物積聚能夠抑制胰島素作用，而減少神經(jīng)酰胺、葡萄糖?；窠?jīng)酰胺的合成，能夠預(yù)防胰島β 細(xì)胞凋亡，增加胰島素敏感性，減緩或預(yù)防嚙齒類動物糖尿病、動脈粥樣硬化、脂肪肝等多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展［17］。如前所述，肥胖者促炎癥因子、游離脂肪酸增多能夠促進(jìn)鞘脂尤其是神經(jīng)酰胺的合成，越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)酰胺可能是過度營養(yǎng)及炎癥因子導(dǎo)致肥胖相關(guān)代謝性疾病的重要介導(dǎo)分子［15］。而抑制神經(jīng)酰胺的合成、促進(jìn)神經(jīng)酰胺的降解可能成為肥胖、糖尿病等代謝性疾病有效的治療方法。

4 鞘脂促進(jìn)肥胖及胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

肥胖個(gè)體脂肪和具有生物活性的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物溢出到非脂肪儲存器官如肝、肌肉、胰腺等，可導(dǎo)致細(xì)胞損傷，并對胰島素的反應(yīng)降低或無反應(yīng)(即胰島素抵抗)。在眾多有生物活性的脂毒性代謝產(chǎn)物中，神經(jīng)酰胺、葡萄糖?；窠?jīng)酰胺等鞘脂與胰島素抵抗密切相關(guān)，尤其是神經(jīng)酰胺能從多方面誘導(dǎo)胰島素抵抗。

4.1 神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)胰島素抵抗的可能機(jī)制

4.1.1 神經(jīng)酰胺抑制胰島素信號通路中的信號分子 神經(jīng)酰胺在細(xì)胞堆積能引起膜結(jié)構(gòu)顯著變化和細(xì)胞信號傳導(dǎo)改變［18］。在體外培養(yǎng)的多種細(xì)胞系中加入神經(jīng)酰胺同類物或棕櫚酸，能導(dǎo)致體外培養(yǎng)細(xì)胞蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)的失活、降低細(xì)胞對葡萄糖的攝取并促進(jìn)細(xì)胞凋亡［19］;而過表達(dá)活化的PKB 能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)酰胺對細(xì)胞攝取葡萄糖的抑制作用［20］。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鞘脂代謝異常可導(dǎo)致膜局部神經(jīng)酰胺水平升高，疏水的神經(jīng)酰胺能誘導(dǎo)膜脂域聚集而形成富含神經(jīng)酰胺的大脂域，促進(jìn)神經(jīng)酰胺與非典型蛋白激酶C(atypical protein kinase C，aPKC)和蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)相互作用并激活，激活的aPKC 磷酸化PKB，降低其與磷脂酰肌醇3 磷酸的親和力，導(dǎo)致PKB 不能正常富集到質(zhì)膜［21］，而激活的PP2A 能使活化的PKB 去磷酸化，誘導(dǎo)胰島素抵抗［22］。神經(jīng)酰胺是通過aPKC 還是PP2A 調(diào)節(jié)PKB 的活性，主要取決于細(xì)胞膜脂筏的亞類caveolae 數(shù)量［23］。

神經(jīng)酰胺還能直接抑制PKB 下游的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter type 4，GLUT4)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位和降低其基因表達(dá)［24-26］。GLUT4 是胰島素信號的下游效應(yīng)蛋白，主要參與脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，激活的PKB 促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)貯存GLUT4 的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜并與之融合，從而將GLUT4 轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜，發(fā)揮其葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用［27］。

此外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都表明，神經(jīng)酰胺還能通過激活應(yīng)激活化的蛋白激酶如c-Jun 氨基末端激酶，磷酸化胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)-1 上特異的絲氨酸，從而抑制胰島素信號傳導(dǎo)所需的IRS 酪氨酸磷酸化。神經(jīng)酰胺還通過細(xì)胞IKK-NF-κB 途徑調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)［28］。

4.1.2 神經(jīng)酰胺損傷線粒體而引起葡萄糖利用障礙 胰島素抵抗的肥胖個(gè)體存在線粒體結(jié)構(gòu)及能量產(chǎn)生異常，這與神經(jīng)酰胺密切相關(guān)。線粒體不僅含有神經(jīng)酰胺等多種鞘脂，其本身還帶有神經(jīng)酰胺合成所需的多種酶［29］。神經(jīng)酰胺能直接抑制線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物功能，如抑制呼吸鏈酶復(fù)合物I 的電子傳遞和降低酶復(fù)合物III 的活性［30］，導(dǎo)致活性氧族和活性氮族產(chǎn)生增加［31］。在體外，短鏈的神經(jīng)酰胺能使分離的線粒體膜通透性增加，形成神經(jīng)酰胺通道，促進(jìn)離子、蛋白等分子的釋放［32］。因此，線粒體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)過多，能導(dǎo)致脂質(zhì)不完全氧化，引起神經(jīng)酰胺等有毒脂質(zhì)代謝產(chǎn)物在線粒體內(nèi)堆積［33］，損傷線粒體結(jié)構(gòu)和呼吸鏈功能，進(jìn)而引起糖的利用障礙［34］。

4.1.3 神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和降低胰島素分泌肥胖相關(guān)細(xì)胞凋亡可能是胰島素抵抗的最初表現(xiàn)，而神經(jīng)酰胺是調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子。神經(jīng)酰胺主要通過調(diào)節(jié)Bax、組織蛋白酶D 等蛋白功能，改變線粒體膜的通透性，使線粒體內(nèi)可引起細(xì)胞凋亡的細(xì)胞色素C 釋放，而促發(fā)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑［32］。此外，神經(jīng)酰胺還能抑制脂肪酸轉(zhuǎn)移酶和鈉離子關(guān)聯(lián)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的功能，使細(xì)胞因缺乏營養(yǎng)物質(zhì)而難以存活［31］。

由神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的胰腺β 細(xì)胞凋亡，是肥胖個(gè)體胰島素分泌功能不足或功能下降的重要原因。且神經(jīng)酰胺在β 細(xì)胞堆積還能抑制β 細(xì)胞前胰島素mRNA 表達(dá)、降低胰島素分泌。體內(nèi)外抑制神經(jīng)酰胺從頭合成，或促進(jìn)神經(jīng)酰胺向S1P 轉(zhuǎn)化，均能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的β 細(xì)胞凋亡和功能損傷［17］。

4.2 葡萄糖酰基神經(jīng)酰胺對胰島素的抑制作用葡萄糖?；窠?jīng)酰胺是合成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)成分神經(jīng)節(jié)苷脂的前體，也參與調(diào)節(jié)細(xì)胞對胰島素的敏感性。葡萄糖?；窠?jīng)酰胺降解障礙的遺傳性疾病，如Gaucher's 病，葡萄糖?；窠?jīng)酰胺聚集于細(xì)胞膜，阻礙胰島素信號傳導(dǎo)，降低胰島素作用下的葡萄糖攝取。而抑制葡萄糖?；窠?jīng)酰胺的生物合成或促進(jìn)其降解，以及敲除其生物合成酶基因都能逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗［35］。研究還發(fā)現(xiàn)，葡萄糖?；窠?jīng)酰胺對胰島素信號通路的影響可能主要發(fā)生在胰島素受體水平及其相關(guān)蛋白。如神經(jīng)節(jié)苷脂3(ganglioside monosialo 3，GM3)能抑制IRS-1 的活化［36］。此外，TNF-α 能誘導(dǎo)GM3 在脂筏聚集，導(dǎo)致胰島素受體與微囊蛋白-1 分離［37-39］。

5 調(diào)控鞘脂代謝在肥胖及其相關(guān)胰島素抵抗中的治療作用

肥胖個(gè)體鞘脂類分子在組織細(xì)胞異常堆積、循環(huán)中水平異常增高，與肥胖及肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展有著明確的相關(guān)性，這提示抑制神經(jīng)酰胺合成或促進(jìn)神經(jīng)酰胺分解可能是防治肥胖和肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗等相關(guān)疾病的有效方法。研究發(fā)現(xiàn)，通過基因修飾或藥物干預(yù)抑制神經(jīng)酰胺合成或促進(jìn)神經(jīng)酰胺分解，能降低高脂肪食物喂養(yǎng)動物的體重，逆轉(zhuǎn)和阻止胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展［40］，并且能夠降低肥胖患者體重和改善胰島素抵抗的其他方法如體能鍛煉和胃改道手術(shù)，也伴隨著體內(nèi)神經(jīng)酰胺等鞘脂水平的降低［41-43］。

多球殼菌素是SPT 的特異性抑制劑，通過給予ob/ob 肥胖小鼠和高脂肪食物誘導(dǎo)的肥胖小鼠多球殼菌素可顯著降低神經(jīng)酰胺等鞘脂水平、減輕體重、改善胰島素抵抗等肥胖相關(guān)的多種病理狀態(tài)［44］。該研究提示，鞘脂代謝酶靶向治療是潛在的防治肥胖和肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗及相關(guān)疾病的有效方法。

6 結(jié) 語

異常增多的鞘脂類分子通過直接作用于胰島素信號通路中的信號分子，或者損害線粒體結(jié)構(gòu)和功能以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡等機(jī)制誘導(dǎo)胰島素抵抗，引起肥胖和肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。隨著脂質(zhì)組學(xué)發(fā)展，尤其是軟電離質(zhì)譜技術(shù)以及新的分離技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，已經(jīng)能夠快速、高通量和精確地進(jìn)行脂類的測定及定量，這將增加對肥胖及肥胖相關(guān)疾病機(jī)制的認(rèn)識，并從調(diào)節(jié)鞘脂代謝異常的角度，為預(yù)防肥胖和防治肥胖相關(guān)的代謝性疾病提供有效方法。

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