沈國華，蔡華偉綜述，趙 禎審校

0 引 言

人類惡性腫瘤的發(fā)病機制中，癌基因的激活和抑癌基因的失活是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要原因。GRIM 是一組可被維甲酸(retinoic acid，RA)/干擾素(interferon，IFN)聯(lián)合誘導(dǎo)并促進細胞凋亡的基因。Angell 等［1］應(yīng)用反義基因敲除的方法分離發(fā)現(xiàn)了一個新的細胞凋亡相關(guān)基因:GRIM-19。自GRIM-19 發(fā)現(xiàn)以來，越來越多的研究證實該基因在腫瘤組織中呈低表達或缺失，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。文中就GRIM-19 及其相關(guān)蛋白在細胞凋亡中的調(diào)節(jié)通路或作用機制作一綜述。

1 GRIM-19 結(jié)構(gòu)及分布

GRIM-19 是GRIM 家族中分子質(zhì)量最小的，約為16 000，定位于人體19 號染色體p13.2，其序列包括線粒體定位、膜電位調(diào)控以及和相關(guān)蛋白反應(yīng)的N 端［2］。

RA 是維生素A 的生物活性代謝產(chǎn)物，對多種腫瘤如急性早幼粒細胞性白血病、頭頸部腫瘤等具有誘導(dǎo)細胞分化和促進凋亡的作用。IFN 由一族具有多種功能的多肽分子組成，具有抗病毒、抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用，在宿主抗病毒和抗腫瘤免疫防御中發(fā)揮核心作用。RA 或IFN 單獨誘導(dǎo)GRIM-19mRNA 和蛋白表達能力很弱，但RA/IFN 聯(lián)合使用可促使GRIM-19表達能力明顯增強［3］。

目前對于GRIM-19 的陽性定位仍存有爭議，有些學(xué)者最初研究發(fā)現(xiàn)GRIM-19 在細胞質(zhì)和細胞核中均有分布，但以細胞核為主［1］。隨后又有研究報道，GRIM-19 主要定位于線粒體復(fù)合物I 中，與三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)的生成有關(guān)［4－5］。Huang 等［6］通過免疫熒光實驗對多種組織和細胞進行檢測，發(fā)現(xiàn)GRIM-19 最主要定位于線粒體中，在細胞核中表達較少。細胞核中出現(xiàn)GRIM-19 的高表達，可能是抗體對核蛋白的非特異性反應(yīng)所致或者線粒體中GRIM-19 高表達后，釋放進入胞核。此外，還有學(xué)者提出GRIM-19 的分布可能和細胞類型有關(guān)［7］。

GRIM-19 是線粒體中還原型輔酶I(Nicotinamide adenine dinucleotide+H，NADH)脫氫酶復(fù)合物的基本功能單位，在線粒體I 型呼吸過程中發(fā)揮重要作用。缺失GRIM-19 后，胚泡生長發(fā)育不良、遲滯，線粒體結(jié)構(gòu)異常，證明GRIM-19 對胚胎的早期發(fā)育至關(guān)重要［8－9］。GRIM-19 除參與細胞線粒體的呼吸鏈功能外，還能通過多種途徑和機制啟動凋亡，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［10－11］;此外，它還與病毒侵襲［12－13］、細菌感染過程有關(guān)［14］。

2 GRIM-19 相關(guān)蛋白及其在腫瘤發(fā)生中的作用

2.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducers and activator of transcriptions，STATs) STATs 是一種存在于細胞質(zhì)，與酪氨酸磷酸化信號通道偶聯(lián)，并在激活后能轉(zhuǎn)入核內(nèi)與DNA 結(jié)合的雙功能蛋白。其家 族 成 員 包 括:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和STAT6，其中STAT3 在組織中分布最廣［15－16］。在大多數(shù)腫瘤中，STAT3 在生長因子和細胞因子的刺激下發(fā)生酪氨酸磷酸化而被活化，啟動JAK-STAT 信號傳導(dǎo)通路［17］，誘導(dǎo)原癌基因如c-myc，c-fos，c-met 等［18］、細胞周期調(diào)節(jié)蛋白如cell cycle-regulating proteins (cyclin)D1，cyclin B1，CDK1/cdc2 等［19－20］和凋亡抑制蛋白如B-cell lymphoma protein 2(Bcl-2)、Bcl-XL［17］的表達，并且抑制死亡受體fas 的表達，從而調(diào)控腫瘤細胞的形成、生長、凋亡抑制等過程。國內(nèi)外諸多研究證實STAT3表達水平的異常與乳腺癌、肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤等的發(fā)生發(fā)展，甚至腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移情況相關(guān)［10，21－26］。

研究顯示，STAT3 的反式激活結(jié)構(gòu)域，尤其是727 位上的絲氨酸殘基是GRIM-19 的重要結(jié)合位點，兩者結(jié)合后可抑制STAT3 酪氨酸磷酸化，抑制細胞增殖，促進其凋亡［2，27］。Zhang 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在未受刺激的細胞中，STAT3 與GRIM-19 是捆綁的關(guān)系，兩者相互作用。此外，GRIM-19 幾乎不和其他STAT 蛋白相互作用，其作用方式與其他負性調(diào)控蛋白也不同，與STAT3 結(jié)合更具特異性。在STAT1、STAT2 或STAT5a 表達量較高的情況下，GRIM-19也不會和它們發(fā)生強烈的相互作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)GRIM-19 只是抑制了誘導(dǎo)STAT3 基因的表達，而不是抑制它的激活過程或者與DNA 結(jié)合的能力。在另一研究中，提出GRIM-19 可能是通過抑制了STAT3 從胞漿向胞核的轉(zhuǎn)移過程，從而抑制了STAT3 的表達［7］。

隨后，研究者們更加細致地探討了GRIM-19 對STAT3 的抑制過程。有研究發(fā)現(xiàn)GRIM-19 抑制了肉瘤基因(sarcoma gene，src)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，同時也抑制與細胞黏附和運動有關(guān)蛋白的修飾，進而抑制了src 誘導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化、黏附和運動等［28－29］。src 是脊椎動物基因組中首個被描述的原癌基因，酪氨酸激酶家族參與了許多重要的生理過程，如細胞生長、分化、黏附、轉(zhuǎn)錄等［30］。研究者認為GRIM-19 抑制src誘導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化是由STAT3 表達降低介導(dǎo)的;同時通過抑制細胞黏附分子的酪氨酸磷酸化(如paxillin、E2 鈣黏蛋白、γ-atenin 等)，抑制src 誘導(dǎo)的細胞運動和轉(zhuǎn)移［29］。而不是所有的GRIM-19 抑制作用都依賴于STAT3，在缺少STAT3 的src/GRIM-19 細胞中，GRIM-19 可通過重塑細胞支架，顯著抑制src 的活性和其誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化［31－32］。另外，野生型的GRIM-19 突變對于src 的抑制作用明顯，而腫瘤誘導(dǎo)的GRIM-19 不能抑制src 誘導(dǎo)的細胞的轉(zhuǎn)移［32］。

Wegrzyn 等［33］發(fā)現(xiàn)在線粒體中STAT3 作為呼吸調(diào)節(jié)器，通過調(diào)節(jié)復(fù)合物I 和Ⅱ來調(diào)節(jié)代謝功能的變化，對電子傳遞鏈功能的優(yōu)化和保持呼吸鏈效率方面起著重要作用。這些作用的重要基礎(chǔ)就是STAT3 可靶向到線粒體，并且其反式激活結(jié)構(gòu)域(transactivation domain，TAD)，尤其是727 位的殘端可快速磷酸化，這與其在胞核中的激活通路無關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，沒有線粒體STAT3，原癌基因Ras 誘導(dǎo)的細胞集落在軟瓊脂上生長障礙，可見線粒體STAT3 對于Ras 誘導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化也是必不可少的［34］。由此可見，線粒體STAT3 是體內(nèi)腫瘤細胞成長所必須的，并且可能參與了腫瘤細胞的代謝功能的轉(zhuǎn)變。另外，最新研究表明線粒體GRIM-19 及其對線粒體呼吸鏈復(fù)合物I 的調(diào)節(jié)作用，可能與先天性免疫功能有關(guān)［35］。

Nallar 等［36］對 于GRIM-19 如 何 通 過 抑 制STAT3 抑制細胞生長提出了新的見解。在GRIM-19蛋白N 端的一段序列是腫瘤抑制功能所必需的，這段序列由谷氨酸、天門冬氨酸、甲硫氨酸和脯氨酸［glutamic acid(Q)，aspartic acid(D)，DL-methionine(M)，proline(P)，QDMP］等4 種氨基酸構(gòu)成，并且具有與病毒RNA 蛋白質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)特點。攜帶QDMP 點突變基因的GRIM-19 的腫瘤生長速度遠遠快于空載體的腫瘤或攜帶野生型的GRIM-19的腫瘤，可見QDMP 殘基的點突變引起GRIM-19 抑制細胞生長的能力降低;此外，QDMP 點突變還可導(dǎo)致GRIM-19 喪失抑制細胞運動的能力。研究者還分析了點突變的蛋白對STAT3 依賴基因的表達情況的抑制作用，結(jié)果顯示野生型的蛋白明顯抑制了STAT3 依賴基因的表達，而點突變的蛋白抑制STAT3 的能力大大降低，免疫沉淀實驗證實抑制能力的降低或缺失是由于點QDMP 突變的GRIM-19無法與STAT3 相互作用［36］。

2.2 GW112 基因 抗凋亡基因GW112 是從人類原始粒細胞中克隆出來的一個基因，位于人13 號染色體q14.3，編碼510 個氨基酸，其蛋白產(chǎn)物為(Olfactomedin 4，OLFM4)的前體。最初關(guān)于GW112 的報道只是在潰瘍性結(jié)腸炎的黏膜上皮隱窩中的高表達［37］。Zhang 等［38］通過一系列實驗研究發(fā)現(xiàn)，在正常組織中，GW112/OLFM4 表達相對較低，但在許多腫瘤尤其是消化系統(tǒng)腫瘤(如胰腺癌、胃癌和結(jié)腸癌等)中呈現(xiàn)顯著高表達。報告基因檢測實驗揭示GW112 主要聚集在細胞質(zhì)中，少量位于胞核。通過酵母雙雜交文庫篩選實驗發(fā)現(xiàn)GW112 與GRIM-19相互作用，誘導(dǎo)了細胞的凋亡，證實了GW112 的過表達可減弱過氧化氫和干擾素聯(lián)合維甲酸(IFN-β/RA)誘導(dǎo)的細胞凋亡和凋亡基因的表達，加快了腫瘤的生長，說明GW112 是細胞凋亡的重要調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究比較了GW112mRNA 在結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌組織和對應(yīng)的非癌組織中的表達情況，結(jié)果顯示3 種癌組織的樣本中分別有90%、68.8%和84.6%的樣本GW112 mRNA 表達增高，并且表達情況與腫瘤的分期、類型等相關(guān)［39］。利用逆轉(zhuǎn)錄PCR(reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR)半定量方法檢測GW112、GRIM-19 和PIN1 等3 種基因在12 種人腫瘤細胞株中的轉(zhuǎn)錄水平，發(fā)現(xiàn)具有抗凋亡作用的GW112 應(yīng)用促凋亡作用GRIM-19 在腫瘤細胞株普遍共存，但兩者之間的功能關(guān)系有待進一步研究［40］。隨后，對胃癌細胞SGC-7901使用腺病毒，介導(dǎo)GRIM-19 的高表達，進而研究GRIM-19 與GW112 的聯(lián)系機制，并探討在細胞侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。結(jié)果顯示，GRIM-19 的高表達不僅下調(diào)了GW112 的表達，還降低了NF-κB 的結(jié)合活性。NF-κB 可結(jié)合到GW112 的啟動子，并調(diào)節(jié)其表達［41］。此外，基于細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的情況取決于細胞降解細胞外基質(zhì)的能力，研究者們又檢測了尿激酶型纖溶酶原激活物、基質(zhì)金屬蛋白酶-2，9 和血管內(nèi)皮生長因子等3 種物質(zhì)的分泌均受到抑制。這些結(jié)果均表明GRIM-19 作為GW112 的上游調(diào)節(jié)因子，降低了NF-κB 的結(jié)合活性，抑制GW112 的表達，進而抑制細胞的侵襲轉(zhuǎn)移等［42］。

值得注意的是，OLFM4 在細胞周期S 早期階段表達量大大增加，并且在G2/M 過渡期扮演重要角色，直接影響細胞的增殖［43］。此外，siRNA 誘導(dǎo)的OLFM4 抑制只是引起較小程度的凋亡增加，間接說明GRIM-19 與OLFM4 的相互作用可能一定程度上依賴于STAT3［44］。

2.3 細胞周期抑制劑(p16Ink4a) 細胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)是一類調(diào)控細胞分裂周期G1-S-G2-M-G0 的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶［45－46］。細胞周期抑制劑可調(diào)控CDK 復(fù)合物的形成及其活性，主要包括Kip/Cip 族和Ink 族;其中Ink4 族包括p15、p16、p18 和p19 等4 種蛋白。p16、cyclin D、CDK4/6 和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma，RB)形成的CDK4 通路促進細胞周期的正常運轉(zhuǎn)，而在絕大多數(shù)腫瘤中該通路通常失調(diào)，p16 與CDK4/6 相互作用，抑制RB 的磷酸化，阻止轉(zhuǎn)錄因子E2F1 從RB-E2F1 復(fù)合物中釋放出來，進而干擾增值基因的轉(zhuǎn)錄過程［47］。GRIM-19 可與p16 特異性結(jié)合，相互作用，而不會和Ink 其他蛋白結(jié)合。GRIM-19 和p16 結(jié)合協(xié)同抑制了E2F1 依賴基因的表達，進而導(dǎo)致G1 阻滯。當(dāng)有GRIM-19 存在時，p16-CDK4 復(fù)合物上調(diào)，而降低了CyclinD1-CDK 復(fù)合物。此外，GRIM-19 可單獨抑制E2F1 啟動的增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［44］。

2.4 其他凋亡相關(guān)蛋白 Ma 等［48］通過酵母雙雜交篩選實驗發(fā)現(xiàn)，GRIM-19 可與絲氨酸蛋白酶HtrA2 通過物理方式直接結(jié)合，大大增強了HtrA2降解抗凋亡蛋白X 相關(guān)凋亡抑制劑的作用，增加了細胞的凋亡。NOD2 蛋白質(zhì)是一類細胞內(nèi)病原體的識別分子，在先天免疫和獲得性免疫中發(fā)揮重要作用［49］。Barnich 等［14］發(fā)現(xiàn)GRIM-19 與NOD2 相互作用是NOD2 所特有的，未發(fā)現(xiàn)GRIM-19 與NOD 族的其他蛋白相互作用。GRIM-19 對于NOD2 識別細菌胞壁酰二肽、激活核因子-κB，并介導(dǎo)黏膜反應(yīng)至關(guān)重要。此外，在Crohn 病變部位黏膜的GRIM-19 mRNA 水平比正常黏膜低。另有研究發(fā)現(xiàn)GRIM-19能阻斷E6/E6AP 復(fù)合體，保護p53 不被降解，并協(xié)同p53 抑制腫瘤生長。Rozan 等［51］還發(fā)現(xiàn)GRIM-19與Traf4 可相互結(jié)合，但具體的作用機制及信號通路尚不明確［50］。

3 結(jié) 語

GRIM-19 的生物學(xué)功能及作用機制的研究尚處于起步階段。進一步認識其蛋白的結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)節(jié)方式及其作用機制，深入了解促腫瘤細胞凋亡的信號傳導(dǎo)通路以及相關(guān)因子是今后研究的重點和熱點，這將為腫瘤的診斷、治療提供新的靶點和研究方向。

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