楊智明綜述，方克偉審校

0 引 言

誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)是催化精氨酸合成一氧化氮(nitric oxide，NO)的關(guān)鍵酶，在體內(nèi)多種細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，催化產(chǎn)生的NO 既是一種新的第二信使神經(jīng)遞質(zhì)，也是一個活性很強(qiáng)的自由基，在體內(nèi)廣泛參與多種病理生理過程，如調(diào)解血管張力、參與神經(jīng)傳遞、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等。環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)是花生四烯酸代謝過程中前列腺素(prostaglandins，PGs)合成的限速酶，是一種膜結(jié)合蛋白，存在于核膜和微粒體膜中。合成的PGs 產(chǎn)物對維持機(jī)體的病理生理過程有重要作用，如參與免疫炎癥反應(yīng)、缺血、損傷、腫瘤的形成等。兩者對人類下尿路(lower urinary tract，LUT)的生理病理活動起調(diào)控作用。女性壓力性尿失禁(female stress urinary incontinence，F(xiàn)SUI)是一種嚴(yán)重影響女性身心健康及生活質(zhì)量的常見疾病，F(xiàn)SUI 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素相關(guān)，已經(jīng)涉及到分子機(jī)制學(xué)說。越來越多的研究表明，iNOS/COX-2 與FSUI 的發(fā)病密切相關(guān)。因此，研究iNOS/COX-2 在FSUI 發(fā)生、發(fā)展中的作用，有目的的調(diào)控其功能，尋找新的FSUI 治療靶點，對FSUI 的防治具有重要的生物學(xué)意義及臨床應(yīng)用價值。

1 iNOS 與COX-2 的生物學(xué)特性

1.1 iNOS 的生物學(xué)特性 一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)是催化精氨酸合成NO 的關(guān)鍵酶，在體內(nèi)多種細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。NOS 廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)，其同功酶有3 種亞型，即在正常狀態(tài)下表達(dá)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶以及在損傷后誘導(dǎo)表達(dá)的iNOS。神經(jīng)元型一氧化氮合酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶合成結(jié)構(gòu)型NOS，主要存在于上皮、腦和血小板，其活性為鈣和鈣調(diào)節(jié)蛋白(CaM)依賴性，受細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)濃度生理性調(diào)節(jié)，通常誘導(dǎo)型和神經(jīng)元型一氧化氮合酶有神經(jīng)毒性作用，內(nèi)皮型一氧化氮合酶有神經(jīng)保護(hù)作用。它們在組織分布、調(diào)節(jié)方式、生物活性和NO 產(chǎn)量方面都有區(qū)別。NO 既是一種新的第二信使神經(jīng)遞質(zhì)，也是一個活性很強(qiáng)的自由基，廣泛參與體內(nèi)多種生理病理過程，如調(diào)解血管張力、抑制血小板聚集和黏附、參與神經(jīng)傳遞、參與陰經(jīng)勃起、排尿控制、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)等，NO 具有雙重作用，在體內(nèi)表現(xiàn)為生理還是病理作用取決于NO 的濃度，NO 正常時為生理作用，過高時為病理作用，這取決于NOS 基因表達(dá)的是否正常［1］。如研究表明在心血管系統(tǒng)，生理劑量的NO 對心肌起保護(hù)作用，NOS 基因表達(dá)增強(qiáng)產(chǎn)生過高的NO 則會引起心肌損傷，而NOS 基因表達(dá)減弱產(chǎn)生過低的NO 則會引起動脈粥樣性疾病［2-3］。

iNOS 主要存在于多種炎癥細(xì)胞中，其基因全長約為37 kb，位于人類17 號染色體著絲粒至長臂11區(qū)2 帶之間(17cen-q11.2)，編碼的蛋白相對分子量為131 000，包含1203 個氨基酸殘基。iNOS 為一個260 000 的同源二聚體，無活性的單體需要聚合成二聚體才具有合成NO 的能力。iNOS 一旦合成，其活性為非Ca2+依賴性，但其誘導(dǎo)過程為Ca2+依賴性。正常生理情況下，各組織細(xì)胞的iNOS 活性幾乎不表達(dá);但病理狀況下iNOS 受免疫炎癥、腫瘤、缺血損傷等多種刺激的誘導(dǎo)而激活，此酶一旦被誘導(dǎo)激活可持續(xù)合成NO，直至底物耗竭或細(xì)胞死亡。iNOS 的高表達(dá)引起NO 合成增加，參與多種疾病的發(fā)病過程［2-3］。研究表明，iNOS 的表達(dá)上調(diào)可能通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與房顫的發(fā)生，膿毒血癥時iNOS在心肌細(xì)胞中的大量表達(dá)，產(chǎn)生過量的NO，可對心肌細(xì)胞造成損傷［4-5］。研究發(fā)現(xiàn)iNOS 的調(diào)節(jié)主要包括Ca2+和鈣調(diào)節(jié)蛋白、磷酸化和細(xì)胞因子等。iNOS 因與鈣調(diào)節(jié)蛋白的親和力高，故其活性不受Ca2+調(diào)節(jié)，而為非鈣依賴性，但iNOS 磷酸化后活性降低，會使NO 合成減少。iNOS 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控主要有2 條路徑，其一是環(huán)磷酸腺苷介導(dǎo)，任何升高環(huán)磷酸腺苷的因素都有可能促進(jìn)iNOS 的表達(dá)，主要是在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮作用，也不除外有穩(wěn)定iNOSmRNA 功能;其二是多種細(xì)胞因子參與了iNOS 活性的輔助調(diào)節(jié)，主要為核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)。如腫瘤壞死因子Ⅱ、腫瘤壞死因子γ、脂多糖可上調(diào)iNOS 的活性，白介素1(interleukin 1，IL-1)、IL-10、IL-13 以及轉(zhuǎn)化生長因子β 可下調(diào)iNOS 的活性。兩條途徑有互相補(bǔ)充和協(xié)同作用［3，6］。

NO 的作用機(jī)制可能如下:NO 通過 一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)途徑，參與體內(nèi)神經(jīng)傳遞的過程及發(fā)揮其在組織細(xì)胞中多種多樣的生物學(xué)效應(yīng)。NO 可以與鳥苷酸環(huán)化酶上活性位點中的鐵離子相結(jié)合，進(jìn)而使可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活，導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)第二信使cGMP 生成增多，生成的cGMP 激活了依賴cGMP 的蛋白激酶、環(huán)化酶及離子通道和磷酸二酯酶等多種途徑，在不同的組織及細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著重要的作用:如血管舒張、平滑肌細(xì)胞增殖受抑等。NO 作用的另一個途徑是激活A(yù)DP，促進(jìn)ADP 核糖基直接與受體分子結(jié)合。此外，NO 還可以直接結(jié)合某些通道發(fā)揮作用，如在血管平滑肌細(xì)胞膜上，NO 可直接激活鈣依賴的鉀通道。

1.2 COX-2 的生物學(xué)特性 COX 是花生四烯酸(Arachidonic acid)代謝過程中前列腺素(prostaglandins，PGs)合成的限速酶，是一種膜結(jié)合蛋白，存在于核膜和微粒體膜中。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，COX 有2 種結(jié)構(gòu)亞型，即結(jié)構(gòu)型(COX-1)和誘導(dǎo)型(COX-2)。目前研究證實了COX 存在第3 種同工酶—(cyclooxygenase 3，COX-3)。1999 年Simmons 等首次提出COX-3，曾認(rèn)為其是COX-2 的變異體［7］。2002年Chandrasekharan 等在犬的大腦皮層中最早發(fā)現(xiàn)它是另一種COX-1 的剪接異構(gòu)體(故又稱為COX-1v)，后正式命名為COX-3。與COX-1 相比，其基因只保留了內(nèi)含子1 的序列，但是不同生物體中內(nèi)含子1 的核苷酸數(shù)目不同，因此其表達(dá)產(chǎn)物也各不相同。Chandrasekharan 等［8］認(rèn)為COX-3 是對乙酰氨基酚解熱、鎮(zhèn)痛作用的作用靶點。后續(xù)研究證實在人類的大腦皮層和主動脈中也發(fā)現(xiàn)了COX-3 的存在［9］。COX-1 被認(rèn)為是“看家基因”，主要存在于正常的組織細(xì)胞中，催化產(chǎn)生維持正常生理功能的PGs，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對消化道黏膜起保護(hù)作用。COX-2 被認(rèn)為是“早期即刻基因”，主要位于細(xì)胞漿內(nèi)及細(xì)胞核周［10］。人類COX-2 基因位于1 號染色體q25.2 ～q25.3，長8.3 kb，含有10 個外顯子和9 個內(nèi)含子，編碼604 個氨基酸，含有17 個氨基酸殘基的信號肽。過去研究認(rèn)為:正常生理情況下，COX-2在多數(shù)組織內(nèi)檢測不到，只有在炎癥、腫瘤等病理狀態(tài)下受炎性刺激物、損傷、有絲分裂原和致癌物質(zhì)等促炎介質(zhì)誘導(dǎo)后，表達(dá)增高，參與多種病理生理過程。但越來越多的實驗研究表明COX-2 在機(jī)體的正常生理活動中也發(fā)揮著重要作用，比如:心血管系統(tǒng)中血壓的控制與維持起重要作用的是COX-2 而非COX-1［11-12］。COX-2存在于正常動物的生殖系統(tǒng)組織、胃腸組織，也包括人類的膀胱和尿道組織［13］。COX-2 在細(xì)胞受到各種刺激時可迅速合成，被認(rèn)為是“快速反應(yīng)基因”。COX-2產(chǎn)生部位主要在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核內(nèi)膜中，刺激COX-2 表達(dá)的因子存在于細(xì)胞內(nèi)外，主要包括:機(jī)械損傷，細(xì)胞因子和生長因子(血小板源性生長因子、血小板活化因子、腫瘤壞死因子等)，促腫瘤劑(對苯二甲酸、聚丙烯酸甲酯等)，癌基因(ras，v2src，KRAS)，人絨毛膜促性腺激素，內(nèi)皮素，NO 等，這些刺激因子經(jīng)過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)如G 蛋白偶聯(lián)機(jī)制，對苯二甲酸活化的蛋白激酶C 介導(dǎo)的通路以及生長因子受體，Src 活化的酪氨酸激酶介導(dǎo)的通路，而作用于COX-2 的5'旁側(cè)區(qū)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列，促進(jìn)COX-2 轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)COX-2 的表達(dá)。相反，一些因素也可抑制COX-2 的表達(dá)，如正常P53 基因的產(chǎn)物，非甾體抗炎藥，選擇性COX-2 抑制劑，糖皮質(zhì)激素及一些抗氧化劑等均可抑制COX-2 的表達(dá)［14］。COX-2 表達(dá)增高，參與多種病理生理過程，其機(jī)制是細(xì)胞膜磷脂通過磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)途徑被水解釋放出花生四烯酸，在COX-2 的催化下，合成PGE2，最后產(chǎn)生系列炎癥介質(zhì)，并通過瀑布式級聯(lián)反應(yīng)參與機(jī)體各生理、病理過程［10］。

1.3 iNOS 與COX-2 的關(guān)系 目前研究發(fā)現(xiàn)iNOS與COX-2 在組織分布、作用機(jī)制等方面表現(xiàn)很相似，共同參與許多生理、病理過程，協(xié)同發(fā)揮作用。iNOS 與COX-2 兩者之間存在“cross-talk”效應(yīng)，兩者特異結(jié)合形成一個共同信號傳導(dǎo)通路，選擇性地打開iNOS/COX-2 的共同信號傳導(dǎo)通路將影響NO 介導(dǎo)的COX-2 的活性，這種“cross-talk”的機(jī)制可能是:一種可能是NO 通過產(chǎn)生的自由基、促進(jìn)鈣離子內(nèi)流、抑制細(xì)胞呼吸和破壞DNA 等抑制COX-2 的失活，加NO 可與COX-2 的血紅素基團(tuán)結(jié)合，增加了COX-2的半衰期，提高了COX-2 的活性。另外一種可能是NO 與超氧化物反應(yīng)的產(chǎn)物過氧化亞硝基可引起膜脂質(zhì)過氧化，可使細(xì)胞釋放花生四烯酸，促進(jìn)了COX-2的產(chǎn)生。從而產(chǎn)生具有多種生理和病理生理功能的前列腺素，參與炎性反應(yīng)、有絲分裂和特異性信號傳導(dǎo)［15］。同時，COX-2 也促進(jìn)iNOS 的表達(dá)，共同參與疾病的發(fā)生、發(fā)展［16］。如研究認(rèn)為iNOS、COX-2 及iNOS/COX-2 在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及治療以及心血管、糖尿病損害、腦缺血缺氧病理變化、潰瘍性結(jié)腸炎等方面都起作用［17-19］。這就意味著iNOS/COX-2在人類許多重大的疾病中扮演重要角色，而人們對此了解尚少。

2 iNOS/COX-2 與FSUI 的關(guān)系

FSUI 是一種嚴(yán)重影響女性身心健康及生活質(zhì)量的常見疾病。近10 年來發(fā)病呈逐漸增長趨勢，被世界衛(wèi)生組織列為5 大慢性病之一。根據(jù)國際控尿協(xié)會(ICS)的定義，F(xiàn)SUI 是指在無膀胱逼尿肌收縮的情況下，膀胱內(nèi)壓超過尿道內(nèi)壓，尿液不自主由尿道外口益處，多在咳嗽、打噴嚏、運動、排便等腹壓增大時發(fā)生。特點是在正常狀態(tài)下尚能控尿，而在腹壓增高時出現(xiàn)不自主漏尿。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示FSUI 與多種發(fā)病因素相關(guān)，但具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來人們試圖從分子水平闡述FSUI 的發(fā)病機(jī)制，眾多研究發(fā)現(xiàn)iNOS 和COX-2 在FSUI 的發(fā)生過程中具有重要的作用［20］。

2.1 iNOS 與FSUI 盡管FSUI 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但神經(jīng)遞質(zhì)的改變是其重要發(fā)病機(jī)制之一。非腎上腺素非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)NO 與壓力性尿失禁的發(fā)病密切相關(guān)［21］，目前認(rèn)為NO 普遍存在于下尿路(膀胱和尿道)中，尤其是膀胱三角區(qū)、膀胱頸和尿道為主，形態(tài)學(xué)研究已證實NOS 各個亞型存在于人和多種動物下尿路，在其黏膜上皮、血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞中也可表達(dá)NOS 免疫反應(yīng)活性［22-23］。NO在尿道移行上皮、血管周圍、肌纖維和結(jié)締組織均有顯著表達(dá)，在血管周圍表達(dá)最多，其次是移行上皮。NO 在陰道前壁血管周圍表達(dá)最多，其次是鱗狀上皮、腺體、平滑肌、結(jié)締組織。NO 對下尿路的主要調(diào)節(jié)功能是:維持儲尿期膀胱逼尿肌松弛，介導(dǎo)排尿時膀胱頸部平滑肌、尿道括約肌、尿道平滑肌的反射性松弛。NO 是NOS 催化精氨酸的產(chǎn)物。研究表明，陰道分娩或陰道分娩產(chǎn)傷導(dǎo)致了泌尿生殖道局部缺血和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。泌尿生殖道的局部缺血和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了下泌尿道功能的異常，并且激活了iNOS的表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量的NO 化合物，導(dǎo)致下尿路舒張［24-26］。研究表明iNOS mRNA 在更年期女性尿道及陰道組織均有表達(dá)［27］。神經(jīng)解剖學(xué)研究已證明尿道富含大量氮能神經(jīng)元分布，而逼尿肌氮能神經(jīng)元呈稀疏分布。對于大部分物種，尿道的一氧化氮合酶活性遠(yuǎn)大于逼尿肌。對貓、鼠和豬的研究均表明NOS 神經(jīng)元主要存在于尿道和膀胱三角區(qū)，而逼尿肌僅有稀疏的神經(jīng)分布。分別將鼠、兔、豬的膀胱和尿道用NO 或NO 供體處理后對其進(jìn)行刺激發(fā)現(xiàn)膀胱的松弛程度較尿道低［28］。所以NOS 對尿道的作用遠(yuǎn)大于膀胱，導(dǎo)致膀胱壓力大于尿道內(nèi)壓力，從而發(fā)生尿失禁。且有研究證實，NOS 活性增高與脊髓損傷后導(dǎo)致的尿失禁有關(guān)，使用NOS 抑制劑治療可改善尿失禁的癥狀［29］。脊髓損傷后排尿功能障礙，表現(xiàn)為神經(jīng)源性逼尿肌過度活動及逼尿肌-尿道外括約肌協(xié)同失調(diào)患者，使用NO 供體藥物治療后尿道外括約肌靜息和不協(xié)調(diào)收縮時壓力明顯下降，而膀胱壓力和反射容積沒有改變，可改善患者尿液排空，明顯減少殘余尿量。iNOS/NO 通路途徑是目前尿失禁發(fā)病病因及潛在治療方法的研究重點，它通過神經(jīng)作用松弛下尿路，最終導(dǎo)致了尿失禁的發(fā)生。然而其深層次的發(fā)病機(jī)制有待于更多的實驗研究。

另外，在男性的下尿路，NO 不僅參與了排尿控制［30］，而且還與陰經(jīng)勃起功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)NOS在男性的膀胱、尿道和陰經(jīng)海綿體、前列腺中都有表達(dá)。動物實驗發(fā)現(xiàn)大鼠前列腺組織內(nèi)NOS 基因表達(dá)水平隨年齡增長而下降，體外實驗人前列腺平滑肌接觸NO 后出現(xiàn)松弛。NOS/NO 減少致平滑肌細(xì)胞增殖，使前列腺結(jié)構(gòu)改變并增強(qiáng)收縮，出現(xiàn)良性前列腺增生，從而影響膀胱出口阻力和膀胱順應(yīng)性，導(dǎo)致下尿路癥狀。勃起功能障礙發(fā)病與內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致的NO 的產(chǎn)生減少或者是功能低下，使陰莖海綿體內(nèi)血管擴(kuò)張及平滑肌舒張功能障礙。海綿體組織慢性缺血缺氧，最終導(dǎo)致勃起功能障礙［31-32］。具體相關(guān)的機(jī)制及NOS 在男性下尿路中的分布及功能機(jī)制有待于更多的實驗研究。

2.2 COX-2 與FSUI 傳統(tǒng)上，COX-2 被認(rèn)為與許多病理狀態(tài)相關(guān)，在絕大多數(shù)正常組織不表達(dá)。然而越來越多的例子表明COX-2 也存在于各種正常組織中。研究表明，在正常生理狀態(tài)下，COX-2 及COX-2mRNA 在犬類動物的下尿路中均有表達(dá)，并且COX-2 及催化產(chǎn)生的PGs 產(chǎn)物在下尿路的分布情況與動物的性別及性腺狀態(tài)有關(guān)，COX-2 能夠被促性腺激素:黃體生成素和卵泡刺激素刺激表達(dá)。動物被切除性腺后，下尿路的COX-2 表達(dá)水平下降，可能損害了下尿路的功能，與動物性腺切除后導(dǎo)致的尿失禁發(fā)病密切相關(guān)。以往的動物模型研究表明，切除性腺的動物與正常動物相比，更容易發(fā)生尿失禁，尤其是雌性動物在切除卵巢后發(fā)生尿失禁的風(fēng)險更高。促性腺激素釋放激素對動物去勢后導(dǎo)致的尿失禁治療有明顯療效，也暗示了促性腺激素對動物的下尿路功能有重要的生理作用，但其中的機(jī)制還尚不明確。促性腺激素作用于下尿路的組織主要為膀胱和尿道，因為大量的黃體生成素受體和卵泡刺激素受體分布于此。PGs 在人和動物的排尿活動中起重要的調(diào)控作用，因此COX-2 及黃體生成素受體、卵泡刺激素受體在動物下尿路的共同表達(dá)，與促性腺激素刺激COX-2 表達(dá)，誘導(dǎo)PGs 化合物的產(chǎn)生有關(guān)［33］。PGs 對膀胱的功能及排尿反射的控制起重要作用，PGs 能增強(qiáng)膀胱逼尿肌的收縮，通過2 條途徑:①突出前膜的PGs 受體可以誘導(dǎo)乙酰膽堿的釋放;②PGs 激活了辣椒辣素敏感的膀胱傳入神經(jīng)纖維，誘導(dǎo)了細(xì)胞因子的釋放。減少膀胱內(nèi)PGs 的含量可以減輕膀胱逼尿肌的過度活動［34］。下尿路PGs 含量的過高過低均會導(dǎo)致下尿路功能異常。實驗表明膀胱過度活動癥中，iNOS 催化的NO 產(chǎn)物和COX 催化PGs 產(chǎn)物均參與了該病的發(fā)病過程。在膀胱基底部的逼尿肌存在部分PGs，調(diào)節(jié)著膀胱傳入和傳出神經(jīng)的活性。COX-2 的表達(dá)增強(qiáng)產(chǎn)生大量的PGs 產(chǎn)物，刺激了辣椒辣素敏感的膀胱傳入神經(jīng)纖維。釋放了大量的神經(jīng)肽類物質(zhì)，致使膀胱細(xì)胞內(nèi)iNOS 的活性增高及產(chǎn)生了大量的NO代謝產(chǎn)物。上述一系列的代謝產(chǎn)物的刺激導(dǎo)致了膀胱容積的縮小及排尿次數(shù)的增加。并且在膀胱過度活動癥患者中使用COX-2 抑制劑能同時抑制COX-2 及iONS 的活性，使用COX-2 抑制劑并不影響膀胱的收縮壓力，而是由于抑制了膀胱傳入神經(jīng)纖維的活性，增加了膀胱的容積和順應(yīng)性，能減輕膀胱過度活動癥的臨床癥狀［35］。研究認(rèn)為，COX-2 對調(diào)控下尿路的功能起重要作用，且使用COX-2 抑制劑作用于正常的下尿路，它可抑制正常的排尿反射活動，甚至?xí)l(fā)急性尿潴留［36］。動物切除性腺后，COX-2的表達(dá)水平及相關(guān)PGS產(chǎn)物含量下降，對下尿路功能產(chǎn)生負(fù)面影響。COX-2 在下尿路的表達(dá)水平下降可能與2 個原因有關(guān):①動物被切除性腺后，反射性引起促性腺激素(黃體生成素和卵泡刺激素)釋放，使動物體內(nèi)血中促性腺激素處于長期處于高濃度水平，導(dǎo)致動物下尿路膀胱和尿道中黃體生成素受體和卵泡刺激素受體濃度的下降。②動物切除性腺后，體內(nèi)性激素水平的下降有關(guān)，然而其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步的深入研究［37］。COX-2/PGs 通路途徑在壓力性尿失禁的發(fā)病中越來越受到重視。其在壓力性尿失禁疾病的發(fā)生、發(fā)展中所扮演的角色有待于更多的實驗研究。

另外，在男性泌尿系的前列腺組織中也有COX-2的表達(dá)，研究表明在良性前列腺增生患者的前列腺組織中COX-2 及COX-2mRNA 的表達(dá)均增強(qiáng)，在上皮組織上皮細(xì)胞尤甚，COX-2 的表達(dá)增強(qiáng)與良性前列腺增生的發(fā)病有關(guān)，其機(jī)制是:①是COX-2 高表達(dá)誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量的PGs，尤其是PGE2;②是COX-2 上調(diào)了抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)，導(dǎo)致前列腺細(xì)胞凋亡減少。具體相關(guān)的機(jī)制及COX-2 在男性下尿路中的分布及功能機(jī)制有待于更多的實驗研究［15，38］。

3 展 望

FSUI 是一種嚴(yán)重影響女性身心健康的常見疾病，發(fā)病呈年輕化趨勢，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，分娩損傷及絕經(jīng)是其發(fā)病的重要因素。近年來人們正在努力從分子水平闡述FSUI 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，其中iNOS/COX-2 信號通路越來越受到重視，在炎癥性病變、腫瘤、免疫性疾病等多種疾病中都有異常表達(dá)，在疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。而iNOS 與COX-2兩者之間存在“cross-talk”效應(yīng)，iNOS 可上調(diào)COX-2的表達(dá)，COX-2 也促進(jìn)iNOS 的表達(dá)，共同參與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。以往研究表明:在擴(kuò)張陰道模擬產(chǎn)傷建立的壓力性尿失禁動物模型中，iNOS/NO信號通路表達(dá)增強(qiáng);在切除卵巢后，雌激素水平下降模擬人類絕經(jīng)建立的壓力性尿失禁動物模型中，COX-2/PGs 信號通路表達(dá)減弱，并分別簡單闡述了各自的分子機(jī)制［39-40］。但在人類FSUI 發(fā)病中，往往是多種因素(年齡、分娩產(chǎn)傷、絕經(jīng)、手術(shù)史、外傷等因素)混雜在一起，因此iNOS、COX-2 及iNOS/COX-2 信號通路在多病因?qū)е碌腇SUI 中的發(fā)病機(jī)制需要更多的實驗研究來闡明。這不僅為FSUI 的治療提供了一個重要靶點，也為新藥的開發(fā)和研究提供了理論基礎(chǔ)和研究思路。

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