廖乙媚，劉滔滔，程道海，陸華

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021)

血清胱抑素C作為腎功能指標預(yù)測萬古霉素谷濃度效能評估*

廖乙媚1，2，劉滔滔1，程道海1，陸華1

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021)

目的 探討應(yīng)用血清胱抑素C(Cys C)作為腎功能指標預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度的臨床效用。方法 收集81例接受萬古霉素治療的住院患者萬古霉素血藥谷濃度(Cmea)、血清肌酐(Scr)濃度、Cys C濃度，根據(jù)Scr或Cys C濃度結(jié)合Bayesian反饋法通過NONMEM軟件預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度(Cpre)，比較預(yù)測Cpre與實測Cmea的相關(guān)性和差別。結(jié)果 患者基于Scr或Cys C預(yù)測的Cpre與實測Cmea間均存在相關(guān)性(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01)；基于Scr的平均預(yù)測誤差(ME)、平均絕對誤差(MAE)、均方根誤差(RMSE)分別為-5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，基于Cys C的ME、MAE、RMSE則分別為-0.82，5.42，7.74 μg·mL-1。結(jié)論 Cys C 是一項良好的腎功能指標，可用于預(yù)測萬古霉素血藥濃度，指導(dǎo)臨床用藥。

胱抑素C；血肌酐；萬古霉素；Bayesian反饋法

萬古霉素為糖肽類抗生素，廣泛用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)等革蘭陽性菌的感染。萬古霉素主要通過腎臟消除，且腎功能是決定其給藥方案的一個重要影響因素。目前臨床常用血清肌酐(serum creatinine，Scr)作為判定腎功能的標志物。雖然Scr易受年齡、性別、飲食等影響，并不能準確地預(yù)測萬古霉素谷濃度，特別是對老年人、營養(yǎng)不良者、臥床或肥胖患者[1-2]。但由于Scr可作為腎功能標志物評估腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)[3]。有研究表明，血清胱抑素C(Cystatin C，Cys C)是一項優(yōu)于尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和Scr的用于監(jiān)測萬古霉素所致早期腎損害的良好指標[4]。但Cys C作為腎功能指標預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度效能高低的評價筆者未見報道。筆者在本研究分別應(yīng)用Scr與Cys C結(jié)合Bayesian反饋法預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度與實測萬古霉素血藥谷濃度的相關(guān)性分析，評估基于Cys C預(yù)測萬古霉素谷濃度的效能，以期為臨床萬古霉素治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)和個體化給藥方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：2013年1月—2014年3月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受萬古霉素治療并進行血藥濃度監(jiān)測的患者，年齡≥18歲。排除標準：血液透析、彌散性血管內(nèi)凝血或多器官功能衰竭患者。共納入患者81例，男55例，女26例；年齡18～85歲，平均(48.8±15.62)歲，體質(zhì)量38～90 kg，平均(58.2±9.6)kg。

1.2 給藥方案及血樣采集 萬古霉素(Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories，注冊證號：H20080356；浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，批準文號：國藥準字H20033366，規(guī)格：每瓶500 mg)，靜脈給藥劑量為每次500～1 000 mg，給藥間隔為6～24 h，給藥時間>1 h，根據(jù)患者靜脈給藥的頻次和給藥時間，于不同時間點采集多個穩(wěn)態(tài)谷濃度血標本。在第4次給藥后下一次給藥前0.5 h采集靜脈血，此時可認為血藥濃度趨于穩(wěn)態(tài)。

1.3 實驗室分析方法 萬古霉素血藥濃度測定采用均相酶放大免疫法，藥物濃度分析系統(tǒng)為西門子Viva-E，檢測試劑盒為Emit 2000 Vancomycin Assay。Cys C濃度測定采用免疫比濁法，Scr濃度測定采用氧化酶法，儀器均為Hitachi 7600全自動生化分析儀?；贑ys C的GFR通過Hoek方程計算，同時根據(jù)Dubois-Dubois方程計算相應(yīng)的體表面積(BSA)[5]。

BSA=0.007 184×H0.725×W0.425

GFR：腎小球濾過率(mL·min-1)；Ccys：血清胱抑素C濃度(mg·L-1)；BSA：體表面積(m2)；H：身高(cm)；W：體質(zhì)量(kg)

基于Scr的GFR使用 Cockcoft-Gault 方程[6]計算的內(nèi)生肌酐清除率(CLcr)表示，具體計算如下：

CLcr女=0.85×CLcr男

Age：年齡；W：體質(zhì)量(kg)；Scr：血清肌酐(mg·dL-1)；CLcr：內(nèi)生肌酐清除率(mL·min-1)。

1.4 萬古霉素谷濃度的預(yù)測 根據(jù)Bayesion反饋法結(jié)合筆者前期研究所建立的中國成人群體藥動學(xué)模型[7]：

CL(L·h-1)=0.065 4×CLcr(CLcr<80 mL·min-1)

CL(L·h-1)=4.90(CLcr≥80 mL·min-1)，V(L)=47.76

運用NONMEM軟件(Version7.3，Globomax Corp.，USA)預(yù)測萬古霉素谷濃度。

2 結(jié)果

81例患者BSA平均為(1.62±0.14)m2，Scr濃度為(0.81±0.48)mg·dL-1，CysC濃度為(1.40±0.64)mg·L-1，GFR值為(59.05±23.10)mL·min-1，CLcr值為(106.29±49.19)mL·min-1，萬古霉素血藥谷濃度為(15.52±10.66)μg·mL-1。相關(guān)性分析結(jié)果見圖1，Scr：Y=0.357X+4.190(r=0.678，P<0.01)，Cys C：Y=0.694X+3.922(r=727，P<0.01)?；颊呋赟cr或Cys C預(yù)測的Cpre與實測Cmea之間均具有相關(guān)性。兩組間誤差ME、MAE及RMSE見表1?；贑ys C的預(yù)測濃度與實測濃度間的誤差均比Scr組小。

圖1 基于血清肌酐和胱抑素C預(yù)測值與實測值散點圖

A.serum creatinine；B.cystatin C

Fig.1 Scatterplot of Predictions and Observations in relation to serum creatinine and cystatin C

表1 基于血清肌酐或胱抑素C的萬古霉素血藥谷濃度的預(yù)測效能

3 討論

本實驗分別考察Scr、Cys C在預(yù)測萬古霉素谷濃度上的臨床效用，結(jié)果表明Scr或Cys C預(yù)測萬古霉素濃度與實測萬古霉素濃度均呈中度相關(guān)?；贑ys C的ME的95%可信區(qū)間(CI)包含0，但基于Scr的ME的95%可信區(qū)間并不包含0，說明基于Cys C預(yù)測的Cpre與實測Cmea之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而基于Scr預(yù)測的Cpre與實測Cmea之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且根據(jù)Cys C的預(yù)測準確度和精密度均比Scr高，可認為基于Cys C的萬古霉素谷濃度預(yù)測值較Scr的預(yù)測值更能真實反映萬古霉素谷濃度。

國內(nèi)外已有學(xué)者應(yīng)用Cys C作為腎功能標志物建立群體藥動學(xué)模型或用Cys C 推算萬古霉素的安全有效劑量[2，9]。本研究結(jié)果顯示基于Cys C預(yù)測萬古霉素谷濃度與實測萬古霉素谷濃度的相關(guān)性較Scr高。TANAKA等[10]研究結(jié)果表明Cys C作為腎功能指標在估算萬古霉素劑量方面的準確度要比Scr高，尤其是在老年人群體中。

本研究不足之處在于收集病例僅16例年齡>65歲，因此在本研究中并未進行年齡分層的比較分析。本實驗所采用的群體藥動學(xué)模型，其建立模型時萬古霉素血藥濃度測定方法為熒光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA)，而本研究中萬古霉素血藥濃度的測定則采用均相酶放大免疫法(enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT)。有學(xué)者對EMIT法和FPIA法進行對比研究，認為測定方法結(jié)果的準確度并無差異，且存在一定的相關(guān)性[11]，可認為測定濃度方法的差異不會改變本研究結(jié)論。

總之，相較于Scr，Cys C在預(yù)測萬古霉素血藥谷濃度上的臨床效用更高，是一項良好的腎功能標記物，可用于預(yù)測萬古霉素血藥濃度，進行萬古霉素TDM和個體化給藥方案的制定。

[1] 王小芳，謝朝歡.血清胱抑素C及腎小球濾過率功能指標的評價[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(4):625-627.

[2] 陳渝春，俸家富，李兵.用血清胱抑素C水平嘗試推算萬古霉素的安全有效劑量[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2011，22(1):13-16.

[3] LEVEY A S，BERG R L，GASSMAN J J，et al.Creatinine filtration，secretion and excretion during progressive renal disease.modification of diet in renal disease(MDRD)study group[J].Kidney Int Suppl，1989，27(Suppl):73-80.

[4] 向波，鄭君德，姜順軍，等.血清胱抑素C測定在監(jiān)測萬古霉素致早期腎損害中的意義[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2011，11(7):775-777.

[5] KEES M G，HILPERT J W，GNEWUCH C，et al.Clearance of vancomycin during continuous infusion in intensive care unit patients: correlation with measured and estimated creatinine clearance and serum cystatin C[J].Int J Antimicrob Agents，2010，36(6): 545-548.

[6] COCKCROFT D W，GAULT M H.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J].Nephron，1976，16(1): 31-41.

[7] DENG C H，LIU T T，ZHOU T Y，et al.Initial dosage reg-imens of vancomycin for Chinese adult patients based on population pharmacokinetic analysis[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51(5): 407-415.

[8] SHEINER L B，BEAL S L.Some suggestions for measuring predictive performance[J].J Pharmacokinet Biopharm，1981，9(4): 503-512.

[9] TANAKA A，AIBA T，OTSUKA T，et al.Population pharma-cokinetic analysis of vancomycin using serum cystatin C as a marker of renal function[J].Antimicrob Agents Chemother，2010，54(2): 778-782.

[10] TANAKA A，SUEMARU K，OTSUKA T，et al.Estimation of the initial dose setting of vancomycin therapy with use of cystatin C as a new marker of renal function[J].Ther Drug Monit，2007，29(2): 261-264.

[11] PECKMAN H J，DUPUIS R E，SAWYER W T，et al.Van-comycin serum concentrations in patients with renal dysfunction: a comparison of fluorescence polarization immunoassay and the enzyme-multiplied immunoassay technique[J].Ther Drug Monit，1996，18(6): 647-653.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.007

Estimation of Cystatin C as a Marker of Renal Function to Predict Serum Trough Concentrations of Vancomycin

LIAO Yimei1，2，LIU Taotao1，CHENG Daohai1，LU Hua1

(1.DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China；2.GraduateSchoolofPharmacy，GuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China)

Objective To investigate the clinical efficiency of serum cystatin C as a marker of renal function to predict serum trough concentrations of vancomycin. Methods Data on trough concentrations of vancomycin(Cmea)，serum creatinine(Scr)concentrations，cystatin C(Cys C)concentrations were collected from 81 hospitalized patients who

vancomycin therapy.Predicted vancomycin trough concentrations(Cpre)were calculated based on Scr or Cys C concentrations associating with Bayesian forecasting method through NONMEM software.Finally，the correlations and distinctions betweenCpreandCmeawere comparatively analyzed. Results There were both correlation betweenCpreandCmeain relation to Scr or Cys C(r=0.678，P<0.01；r=0.727，P<0.01).Besides，the errors of mean predictive error(ME)，mean absolute error(MAE)and root-mean-square error(RMSE)for Scr was -5.79，6.86，9.86 μg·mL-1，respectively，where as the errors for Cys C was -0.82，5.42，7.74 μg·mL-1，respectively. Conclusion Cystatin C is a good marker of renal function available for predicting serum vancomycin concentrations.

Cystatin C；Serum creatinine；Vancomycin；Bayesian forecasting method

2014-09-10

2014-11-30

*國家自然科學(xué)基金資助項目(81460569)；廣西自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(桂衛(wèi)Z2012112)

廖乙媚(1990-)，女，廣西南寧人，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)18978998930，E-mail：yimei25@126.com。

劉滔滔(1973-)，女，廣西南寧人，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0771-5356154，E-mail：liutaotao66@sohu.com。

R978.1；R969.1

A

1004-0781(2015)06-0730-03