肖正華 吳湘中

廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病足治療藥物現(xiàn)狀及進(jìn)展

肖正華 吳湘中

廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

由于糖尿病足病與糖尿病及其神經(jīng)病變、血管病變、感染等因素有關(guān)，所以，糖尿病足病治療藥物的進(jìn)展本應(yīng)包括降糖、降血壓、調(diào)脂、抗血小板等治療，但本文將重點(diǎn)綜述引起足病的下肢神經(jīng)病變、血管病變的全身防治及潰瘍局部的藥物治療。

糖尿病下肢神經(jīng)病變藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

對于糖尿病患者下肢神經(jīng)病變，由于引起神經(jīng)病變的原因很多，主要包括山梨醇代謝通路的激活、糖基化終末產(chǎn)物的形成及氧化應(yīng)激的增加。那么，治療糖尿病下肢神經(jīng)病變的新藥物主要在此三方面：

1.醛糖還原酶抑制劑

針對產(chǎn)生山梨醇增多的醛糖還原酶抑制劑一直都在研究和探討中，先后出現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中的一些藥物素比尼爾(Sorbinil)、托瑞司他(Tolrestat)、泊那司他(Ponalrestat)、坐泊司他(Zopolrestat)、折那司他(Zenarestat)、利多司他(Lidorestat)等，或無效、或不良反應(yīng)較大而無法應(yīng)用于臨床，目前只有依帕司他(Epalrestat)在我國及日本應(yīng)用，對糖尿病合并下肢神經(jīng)病變的患者應(yīng)用該藥治療，能在一定程度上減輕患者的臨床癥狀，特別是較早期糖尿病下肢神經(jīng)病變療效較好，且無明顯副作用。一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)研究（ADCT），對糖尿病神經(jīng)病變者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依帕司他，相比單純的常規(guī)治療組，觀察時(shí)間3年，結(jié)果證明依帕司他可以明顯縮短正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的F波最短潛伏期（MFWL）（P＜0.001），明顯提高下肢遠(yuǎn)端處內(nèi)踝VPT（振動(dòng)感覺閾值）（P＜0.05），改善神經(jīng)病變的主觀癥狀。在上肢、下肢麻木，感覺異常和遲鈍、痙攣的改善情況都明顯優(yōu)于對照組，而且改善率都達(dá)到50%以上。依帕司他防止MCV惡化，不依賴年齡、病程和常規(guī)治療類型，不受患者HbA1c水平的影響。另外1998年發(fā)表在experimental neurology上的研究就發(fā)現(xiàn)依帕司他可以增加神經(jīng)生長因子的合成和分泌。主要的不良反應(yīng)是肝功能異常，發(fā)生率為0.38%，這也是由于依帕司他80%通過肝臟代謝，所以重度肝損的患者慎用依帕司他，其他的不良反應(yīng)有腹痛、惡心等，依帕司他不良反應(yīng)總發(fā)生率僅為1.4%。

2.非酶化糖基化抑制劑

長期持續(xù)的血糖增高能引起細(xì)胞內(nèi)外蛋白的非酶化糖基化(AGE)，AGE 產(chǎn)生增多，作用于神經(jīng)細(xì)胞上的AGE受體（RAGE），一方面使細(xì)胞環(huán)境中一氧化氮（NO）產(chǎn)生減少，抑制局部血管擴(kuò)張，引起神經(jīng)纖維缺血缺氧；另一方面，激活NF-κB ，生成氧化應(yīng)激產(chǎn)物（ROS）增多，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。AGE集聚使細(xì)胞外基質(zhì)異常，細(xì)胞凋亡也因此增加。給予非酶化糖基化抑制劑—鹽酸氨基胍可形成非活性的早期糖基化產(chǎn)物而不形成AGE，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示使用氨基胍治療8周后可使神經(jīng)血流正常化，坐骨-脛神經(jīng)與尾神經(jīng)分別在治療16周與治療24周后出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)顯著性改善。對于糖尿病神經(jīng)病變患者尚無RCT研究。其有效性和安全性還有待進(jìn)一步觀察。

3.抗氧化劑

氧化應(yīng)激與糖尿病下肢神經(jīng)、血管病變的關(guān)系一直是近年來研究的熱點(diǎn)。因?yàn)槌趸锲缁?SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶異常變化，糖尿病患者糖和脂肪氧化產(chǎn)物增加，抗氧化酶減少，脂質(zhì)過氧化物增多。目前應(yīng)用于臨床的抗氧化劑主要有α-硫辛酸、維生素E。ALADIN研究中，328例2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變患者隨機(jī)分為四組，分別予以α-硫辛酸(ALA)1200mg、600mg、100mg及安慰劑靜脈注射，持續(xù)3周，結(jié)果顯示，相比于安慰劑，3周末ALA1200及ALA600組患者足部癥狀評分(TSS)(疼痛、燒灼感、感覺異常和麻木感)顯著減少，且ALA600組4個(gè)獨(dú)立癥狀評分均顯著降低（均P＜0.05），特別是哈姆布格爾疼痛附加評分(HPAL)的等級較安慰劑組顯著減少。另外一項(xiàng)應(yīng)用α-硫辛酸治療糖尿病自主神經(jīng)病變的研究(DEKAN研究)，利用簡化的心率變異性作為糖尿病合并自主神經(jīng)病變的標(biāo)準(zhǔn)，篩選出相應(yīng)患者73例，隨機(jī)分成ALA800mg組和安慰劑對照組，前者予以ALA800mg/天口服，治療4月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于安慰劑，ALA治療組4個(gè)靜息時(shí)心率變異性參數(shù)有2個(gè)得到顯著改善。兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)該藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)。所以，從安全、有效的角度來看，ALA600mg/天靜脈點(diǎn)滴持續(xù)3周以上或800mg/天口服4月，均可以應(yīng)用于糖尿病下肢神經(jīng)病變患者。

4.其他

其它針對糖尿病下肢神經(jīng)病變的藥物還有肌醇、γ亞麻酸、蛋白激酶Cβ抑制劑(Ruboxistaurin)、神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、乙酰-L-肉堿等，在理論上應(yīng)該有一定效果，但臨床應(yīng)用方面還有待進(jìn)一步證實(shí)。

糖尿病下肢血管病變的藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

糖尿病下肢血管病變包括大血管異常和微血管異常，對于大血管異常最有效的治療方法是通過外科搭橋手術(shù)進(jìn)行血管重建或者經(jīng)皮下肢動(dòng)脈的介入治療。而對于微血管異?？赡苡幸欢ǒ熜У难芸箯埶幬铮呵傲邢偎谽1、丁咯地爾、舒洛地特、己酮可可堿及一些抗血小板藥物如西洛他唑、沙格雷脂、阿司匹林。

1.前列腺素E1

動(dòng)物試驗(yàn)及小規(guī)模的臨床研究證明前列腺素E1-前列地爾，可擴(kuò)張血管、增加神經(jīng)內(nèi)膜中血流、抑止血小板聚集、抗凝血，從而改善下肢微循環(huán)，提高足部的血供及氧供。每次10～20μg，每天1次，加入生理鹽水中靜脈滴注，持續(xù)10～14天后，可改貝前列腺素鈉口服。前列腺素E1的常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為注射部位有時(shí)出現(xiàn)血管疼、血管炎、發(fā)紅，偶見發(fā)硬、瘙癢等。

2.胰激肽原酶(怡開)

胰激肽原酶能降解激肽原生成激肽，作用于血管平滑肌，使小血管和毛細(xì)血管擴(kuò)張，增加毛細(xì)血管血流量，促進(jìn)微循環(huán)，有效增加運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，患者下肢脈波波幅和血管抵抗系數(shù)也得到相應(yīng)改善，末梢血管血流明顯增加，并可激活纖溶酶，抑制血小板聚集和紅細(xì)胞聚集能力，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，血液粘度明顯下降，使得組織缺氧得以糾正，對糖尿病足部潰瘍的預(yù)防和治療有良好效果。口服每次120～240單位，每天360～720單位，空腹服用。偶有瘙癢、胃部不適、倦怠等，停藥后可消失。

3.己酮可可堿

可擴(kuò)張外周血管，改善四肢循環(huán)，降低外周血管阻力，不影響血壓。臨床應(yīng)用于糖尿病下肢動(dòng)脈狹窄4級以下患者，每日100～400mg，靜脈滴注，亦可口服，每次0.1～0.2，每日三次，持續(xù)10～14天，可使下肢血管彩色多普勒超聲所示患肢血流有一定程度增加。副作用相對較少。注意在急性心肌梗死、嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈硬化及孕婦禁用，低血壓患者慎用。

4.燈盞細(xì)辛

該藥可使血管抗張，動(dòng)脈血流量增加，外周血管阻力降低。對糖尿病下肢血管病變及下肢神經(jīng)病變患者臨床癥狀有改善。每日10～20mg，肌肉注射，或每次2片，每日3次口服。副作用少，偶見皮疹、乏力。

5.尼麥角林

屬于α阻滯劑，并有血管抗張作用和抑制血小板聚集及抗血栓的作用。對下肢閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎及糖尿病下肢血管病變有效，可增加下肢動(dòng)脈血栓患者的步行距離。口服：一次5mg，每日3次；肌肉或靜脈注射：一次2.5～5mg。不良反應(yīng)較少。

6.舒洛地特

其成分是葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽，是一種對動(dòng)脈和靜脈均有較強(qiáng)抗血栓形成作用的葡糖胺聚糖，其抗血栓效果主要與劑量依耐性抑制一些凝血因子，特別是抑制活化的第X因子有關(guān)。通過抑制凝血酶而產(chǎn)生的抗血栓作用體現(xiàn)在阻止血栓形成和血栓增長兩方面，其抗血栓作用還通過抗血小板凝聚，激活循環(huán)和血管壁的纖溶系統(tǒng)而發(fā)揮作用。適應(yīng)于有血栓形成危險(xiǎn)的血管疾病。通常用注射劑開始治療，維持15～20天，然后服用膠囊30～40天，注射劑每天1支，肌注或靜注，軟膠囊每次1粒，每天2次。不良反應(yīng)表現(xiàn)在注射劑為注射部位疼痛、燒灼感及血腫，軟膠囊為惡心、嘔吐和上腹疼痛等胃腸道功能紊亂癥狀。

另外，還有一些抗血小板的藥物包括沙格雷脂、阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等用于治療下肢慢性動(dòng)脈閉塞性潰瘍、疼痛及冷感等局部性疾病。

糖尿病足潰瘍時(shí)細(xì)菌感染治療的藥物現(xiàn)狀及進(jìn)展

糖尿病足創(chuàng)面最常見的需氧菌是葡萄球菌，繼之是鏈球菌和革蘭氏陰性桿菌，如大腸桿菌，幾乎所有感染的糖尿病足創(chuàng)面均存在有厭氧菌，但是其本質(zhì)上應(yīng)該是多種細(xì)菌的混合感染。針對糖尿病足病所合并的細(xì)菌感染的抗生素很多，不同的細(xì)菌所選用的抗生素均有不同，不同種類的抗生素近年也有一些進(jìn)展，但應(yīng)用好的關(guān)鍵是針對性。細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)前主要是經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療，對潰瘍淺表、感染較輕的患者選用針對革蘭氏球菌的藥物如青霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類及喹諾酮類；對感染程度較重、病變部位較深的患者除了選擇較強(qiáng)有力的廣譜抗生素或聯(lián)合使用針對不同抗菌譜的抗生素外，還要涵蓋針對厭氧菌的治療。待細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果出來后可再進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。特別注意的是MRSA及ESBL菌株的治療（多參見抗菌譜選藥）。

糖尿病足潰瘍局部用藥的現(xiàn)狀及進(jìn)展

近十余年國內(nèi)外的研究證明，相比于急性傷口，糖尿病足部潰瘍局部滲出液中多種細(xì)胞生長因子減少或其功能下降，這些因子包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血小板源性生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)等。在我們的臨床及實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子(貝復(fù)劑)在對糖尿病足部潰瘍徹底清創(chuàng)的基礎(chǔ)上，根據(jù)傷口面積的大小，每日噴3～5噴，能顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化，顯著促進(jìn)潰瘍部位肉芽組織生長，縮短潰瘍愈合時(shí)間，提高潰瘍愈合率，減少截肢(趾)發(fā)生。PDGF制劑用于糖尿病足部潰瘍局部治療，在國外也有不少報(bào)道。除此以外，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-9等)抑制劑、炎癥因子（如白介素）的抑制劑均在研究和探討中。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.08.014