吳周貴(綜述)，李金國(guó)(審校)

(福建省腫瘤醫(yī)院超聲科，福州 350014)

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超聲心動(dòng)圖對(duì)蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的評(píng)價(jià)進(jìn)展

吳周貴△(綜述)，李金國(guó)※(審校)

(福建省腫瘤醫(yī)院超聲科，福州 350014)

摘要：蒽環(huán)類化療藥物是一類廣譜抗腫瘤藥物，但在治療的同時(shí)常伴有廣泛的急性和遲發(fā)性心臟毒性，有時(shí)可直接影響化療方案的執(zhí)行。因此，早期心臟毒性的監(jiān)測(cè)尤為重要。在心臟毒性監(jiān)測(cè)的各種檢測(cè)方法中，超聲心動(dòng)圖是常用、較有價(jià)值的方法，其中心臟舒張功能是一個(gè)更敏感反映腫瘤患者使用蒽環(huán)類藥物后引起心臟毒性的指標(biāo)。該文對(duì)超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性予以綜述。

關(guān)鍵詞：超聲心動(dòng)圖；心臟毒性；蒽環(huán)類藥物

Progress on the Evaluation of Cardiac Toxicity of the Anthracycline Chemotherapy by Echocardiography

WUZhou-gui,LIJin-guo.

(DepartmentofUltrasonography,FujianProvincialCancerHospital,Fuzhou350014,China)

Abstact:Anthracycline is a kind of antitumor drugs widely used in the therapy for many malignant tumor,while it usually induce a lot of acute and chronic cardiac toxicity too and even directly impact on the application of chemotherapy.So it is importment to evaluate the early toxicity of anthracycline.Among various kinds of detection methods for cardiac toxicity,echocardiograpy is a common and valuable one.Especially，cardiac diastolic function is a sensitive indicator in the early assessment of cardiac toxicity caused by anthracycline in patients with tumor.Here is to make a review of the evaluation on the cardiac toxicity of anthracycline by echocardiograpy basing on literatures in recent years.

Keys words:Echocardiography； Cardiac toxicity； Anthracycline

蒽環(huán)類藥物臨床上常用的有阿霉素、表阿霉素、柔比星、柔紅霉素、表柔比星、吡柔比星等，其具有廣譜、臨床療效高等優(yōu)點(diǎn)，常是許多化療方案的一線藥物；但此類藥物引起的脫發(fā)、骨髓抑制和心臟毒性等不良反應(yīng)也不容忽視，尤其是心臟毒性，常為不可逆性，甚至危及患者生命[1]。因此，在使用蒽環(huán)類藥物的同時(shí)，運(yùn)用超聲心動(dòng)圖對(duì)其心臟毒性的監(jiān)測(cè)具有實(shí)際意義。

1蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性

1.1機(jī)制目前，蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的確切機(jī)制尚不十分明確。防治蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國(guó)專家共識(shí)(2011版)中指出，蒽環(huán)類藥物的代謝與自由基的產(chǎn)生有關(guān)；過氧基團(tuán)會(huì)產(chǎn)生更有毒性的次級(jí)產(chǎn)物即Fe-蒽環(huán)復(fù)合物，而對(duì)心肌具有親和力的Fe-蒽環(huán)復(fù)合物除了自身對(duì)心肌有毒性外，還可導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞質(zhì)的損傷，使膜的流動(dòng)性和通透性發(fā)生異常，造成能量代謝障礙、血流灌注下降，進(jìn)而影響心臟舒縮功能，甚至導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死；另外，蒽環(huán)心磷脂的親和力較高，可進(jìn)入線粒體，結(jié)合心磷脂從而抑制呼吸鏈，也可造成心肌損傷等[1]。

1.2臨床表現(xiàn)心臟毒性通常分為3類：①急性心臟毒性，常為用藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)短暫心電圖改變，停藥后消失，且比較少見，而心動(dòng)圖改變主要包括ST-T改變、QRS波幅降低和QT間期延長(zhǎng)；②早期心臟毒性，一般在用藥后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，較為常見，可出現(xiàn)與急性心臟毒性相同的心電圖改變以及左心室功能不全、活動(dòng)耐量下降等變化，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心力衰竭等；③遲發(fā)慢性進(jìn)展性心臟毒性，常經(jīng)1年或數(shù)年潛伏后出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為遲發(fā)性心功能不全、傳導(dǎo)障礙和其他心律失常等[2-3]。

1.3藥物與劑量之間的關(guān)系一般認(rèn)為心臟毒性與藥物的累積劑量有關(guān)，超過一定累積劑量，心臟毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯增加。有學(xué)者研究認(rèn)為，阿霉素的累積劑量>450 mg/m2時(shí)將會(huì)引起心臟毒性發(fā)生，而表阿霉素累積劑量則需要>1035 mg/m2才會(huì)引起心臟毒性發(fā)生[4]。Gianni等[5]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者單獨(dú)使用阿霉素與聯(lián)合化療比較，累積劑量<380 mg/m2時(shí)，慢性心力衰竭發(fā)生率≤5%，累積劑量>400 mg/m2時(shí)，慢性心力衰竭發(fā)生率上升至25%。目前較為一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)阿霉素的用藥劑量達(dá)到550 mg/m2，表阿霉素達(dá)到1000 mg/m2時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生率為5%～26%[6-7]。有學(xué)者通過組織多普勒對(duì)表阿霉素的心臟毒性檢測(cè)認(rèn)為，除了表現(xiàn)為進(jìn)行性左心室增大、左心室舒縮功能減低之外，舒張功能受損早于收縮功能改變[8-9]。

2超聲心動(dòng)圖對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.1常規(guī)普通超聲心動(dòng)圖常規(guī)普通超聲心動(dòng)圖目前仍為最常用、最基礎(chǔ)的檢測(cè)方法，主要包括二維超聲及M型超聲條件下各相關(guān)徑線的測(cè)量(如左心室舒張末內(nèi)徑、左心室收縮末內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、室間隔厚度、左心室后壁厚度等)以及彩色多普勒及頻譜多普勒對(duì)主要血流速度的測(cè)量，如二尖瓣口血流速度(早期速度E、晚期速度A及兩者比值E/A)；只有當(dāng)心臟嚴(yán)重受損或其整體功能明顯降低時(shí)心臟才會(huì)出現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，這時(shí)左心室收縮功能指標(biāo)(如左心室射血分?jǐn)?shù))才會(huì)出現(xiàn)明顯異常改變，而此時(shí)心肌受損常為不可逆性；而在心肌受損的早期心臟很少出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的異常[10]。有學(xué)者研究表明，在左心室收縮功能受損出現(xiàn)異常改變之前，左心室舒張功能已經(jīng)發(fā)生改變(E/A比值出現(xiàn)降低等變化)，因此與收縮功能相比，舒張功能對(duì)于蒽環(huán)類藥物早期心臟毒性的檢查更加敏感[11]。

2.2組織多普勒超聲心動(dòng)圖組織多普勒超聲心動(dòng)圖是通過過濾掉低振幅、高頻率的常規(guī)血流信號(hào)后，來(lái)觀察高振幅、低頻率心室壁的運(yùn)動(dòng)情況；常用指標(biāo)有二尖瓣環(huán)左心室側(cè)壁處組織多普勒峰值速度(舒張?jiān)缙诜逅貳′、舒張晚期峰速A′及E′/A′)；測(cè)量時(shí)通常于心尖四腔心切面將取樣框置于二尖瓣環(huán)左心室側(cè)壁處探測(cè)；其主要問題仍然是重復(fù)性不夠理想、角度依賴性[12]。有研究認(rèn)為，組織多普勒技術(shù)(E′/A′等)指標(biāo)在評(píng)價(jià)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟功能變化方面較常規(guī)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)(如左心室射血分?jǐn)?shù)、E/A等)能較敏感地發(fā)現(xiàn)心臟早期受損情況，能更早、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)左心舒張功能[12-14]。

2.3冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備指心肌需氧量增加到最大限度時(shí)與靜息時(shí)冠狀動(dòng)脈血流量的比值，即指冠狀動(dòng)脈血流從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài)，這種冠狀動(dòng)脈血流增加的能力稱為冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備；冠狀動(dòng)脈的血流阻力主要來(lái)自于小動(dòng)脈、心外膜血管及心肌內(nèi)毛細(xì)血管；正常情況下，冠狀動(dòng)脈具有自我調(diào)節(jié)能力，使基礎(chǔ)血流保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)；冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備可用來(lái)判斷冠狀循環(huán)潛在的最大供血能力，是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管病變的敏感指標(biāo)之一，是一項(xiàng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能的理想指標(biāo)，可為心肌微血管病變的診斷提供依據(jù)[15]。

2.4Tei指數(shù)Tei指數(shù)是日本學(xué)者最早提出的，又稱心肌活動(dòng)指數(shù)，其計(jì)算公式：Tei指數(shù)=(ICT+IRT)/ET；其中ICT為等容收縮時(shí)間，IRT為等容舒張時(shí)間，ET為心室射血時(shí)間，用來(lái)綜合評(píng)價(jià)心臟收縮與舒張整體功能[16]。測(cè)量方法通常是在不同心動(dòng)周期內(nèi)利用脈沖多普勒超聲在心尖四腔或心尖五腔等切面描記二尖瓣口舒張期血流頻譜及左心室流出道血流頻譜，測(cè)量有關(guān)參數(shù)后進(jìn)行計(jì)算獲得；測(cè)量方法相對(duì)簡(jiǎn)便、重復(fù)性強(qiáng)，且不受心率、心室?guī)缀涡螒B(tài)、心室收縮壓和舒張壓等的影響[17]。有研究者對(duì)乳腺癌術(shù)后化療患者進(jìn)行分組比較后，認(rèn)為Tei指數(shù)較常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)能早期敏感地反映左心室整體功能變化，對(duì)臨床醫(yī)師在執(zhí)行化療用藥過程中具有一定的參考意義[16-17]。

2.5應(yīng)變率顯像應(yīng)變率顯像是組織多普勒成像的一種新技術(shù)，用來(lái)實(shí)時(shí)測(cè)量心肌的形變程度及速率，從而評(píng)價(jià)局部心肌的收縮和舒張功能。應(yīng)變率顯像是在組織多普勒速度成像條件下，在心尖四腔、兩腔及左心室長(zhǎng)軸切面上將取樣容積放置于左心室壁基底段和中段，測(cè)量左心室壁不同節(jié)段收縮期、舒張?jiān)缙诤褪鎻埬┢诘膽?yīng)變率SR值[18]。研究表明，應(yīng)變率顯像可早期發(fā)現(xiàn)局部心肌舒張功能改變，可用來(lái)對(duì)心肌局部收縮及舒張功能的改變進(jìn)行早期檢測(cè)[18-19]。

2.6速度向量成像速度向量成像是基于斑點(diǎn)追蹤原理，新近推出的研究整體及局部組織運(yùn)動(dòng)的超聲技術(shù)；采用最佳模式匹配技術(shù)追蹤識(shí)別任何一小片感興趣心肌或感興趣區(qū)，以二維成像為基礎(chǔ)，對(duì)縱向、徑向及圓周方向上的心肌運(yùn)動(dòng)進(jìn)行準(zhǔn)確跟蹤；通過分析心肌運(yùn)動(dòng)的速度、應(yīng)變以及應(yīng)變率等指標(biāo)，來(lái)綜合評(píng)價(jià)局部心肌及心臟功能；因?yàn)榘唿c(diǎn)追蹤技術(shù)和組織多普勒頻移沒有相關(guān)性，所以速度向量成像技術(shù)不受室壁運(yùn)動(dòng)方向和聲束方向之間的角度影響，故二維超聲速度向量成像能更準(zhǔn)確地反映心肌的運(yùn)動(dòng)情況；但由于該項(xiàng)技術(shù)采用心內(nèi)膜追蹤法，因而對(duì)操作者的主觀依賴較大，同時(shí)也會(huì)受患者肋間隙寬窄、肥胖等影響，所以圖像采集的質(zhì)量好壞可直接影響數(shù)據(jù)的分析結(jié)果[20]。

2.7背向散射積分通過對(duì)心肌背向散射信號(hào)變化進(jìn)行分析，進(jìn)而進(jìn)行量化分析，無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)心肌超微結(jié)構(gòu)的變化，可用來(lái)評(píng)價(jià)心肌的組織病理學(xué)特性的改變。有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)研究，將新月形聲學(xué)定量分析的取樣框放在室間隔、左心室后壁中部的心肌結(jié)構(gòu)上，記錄每個(gè)采樣背向散射積分技術(shù)均值及其周期變化幅度等指標(biāo)；再用心肌背向散射積分和心包背向散射積分比值作為校正，結(jié)果表明蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的背向散射積分參數(shù)變化特點(diǎn)為：大劑量阿霉素治療后，心肌背向散射積分明顯增加，周期變化幅度下降；背向散射積分可作為評(píng)價(jià)早期心臟毒性的無(wú)創(chuàng)性監(jiān)測(cè)手段[11，21-22]。

3小結(jié)

隨著蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的廣泛使用，以及化療成功率的日益提高，其引起的不良反應(yīng)越來(lái)越受到臨床醫(yī)師重視，尤其是心臟毒性可能影響化療的執(zhí)行。超聲心動(dòng)圖作為其常用檢測(cè)方法，具有無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)性、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，尤其心臟舒張功能檢測(cè)對(duì)早期心臟毒性的評(píng)價(jià)，可為臨床化療方案的選擇提供及時(shí)、有效的診斷信息數(shù)據(jù)，并為臨床進(jìn)一步的干預(yù)治療及預(yù)后判斷提供依據(jù)，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

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收稿日期:2014-03-21修回日期:2014-08-08編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.041

中圖分類號(hào)：R445.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)08-1452-03