莫　晨(綜述)，徐銘寶(審校)

(1.解放軍總醫(yī)院消化科，北京100853； 2.武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院干部病房二科，北京100039)

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H2受體拮抗劑預(yù)防低劑量阿司匹林相關(guān)上消化道損傷的研究

莫晨1,2△(綜述)，徐銘寶2※(審校)

(1.解放軍總醫(yī)院消化科，北京100853； 2.武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院干部病房二科，北京100039)

摘要：隨著低劑量阿司匹林(LDA)在心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防中的廣泛應(yīng)用，LDA相關(guān)上消化道損傷的發(fā)病率逐年增加。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)能夠有效預(yù)防LDA相關(guān)的上消化道損傷，但長期應(yīng)用PPI的不良反應(yīng)、價(jià)格及其與氯吡格雷的相互作用，使PPI的預(yù)防作用受到質(zhì)疑。傳統(tǒng)的抑酸藥物H2受體拮抗劑(H2RA)再次受到關(guān)注。該文就H2RA對(duì)LDA相關(guān)上消化道損傷的預(yù)防效果及與PPI的療效比較予以綜述。

關(guān)鍵詞：上消化道損傷；H2受體拮抗劑；質(zhì)子泵抑制劑；低劑量阿司匹林；預(yù)防

隨著低劑量阿司匹林(low-dose acetylsalicylic acid,LDA)在心腦血管疾病預(yù)防中的日益廣泛應(yīng)用，LDA相關(guān)上消化道損傷(包括胃十二指腸黏膜糜爛、潰瘍及上消化道出血)的發(fā)病率逐年增加。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)能夠有效預(yù)防LDA相關(guān)的上消化道潰瘍及出血[1-2]。由于長期應(yīng)用PPI的不良反應(yīng)、價(jià)格及與氯吡格雷的相互作用，H2受體拮抗劑(histamine 2 receptor antagonists,H2RA)再次受到關(guān)注，2009年，Taha等[3]研究證實(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量的法莫替丁能夠減少LDA相關(guān)的胃腸道損傷。隨后，2010年，美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)/美國心血管造影和介入學(xué)會(huì)共識(shí)指出，H2RA對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)胃腸道出血患者可能是一個(gè)合理的替代[4]。現(xiàn)就H2RA對(duì)LDA相關(guān)上消化道損傷的預(yù)防效果及與PPI的療效比較予以綜述，以期為臨床合理用藥提供最佳證據(jù)。

1LDA相關(guān)上消化道損傷的機(jī)制

LDA通過局部作用和全身作用產(chǎn)生消化道黏膜損傷，其中全身作用是主要損傷原因。在局部，LDA對(duì)消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜上皮，導(dǎo)致胃酸逆向彌散；在全身，組織前列腺素(prostaglandin，PG)通過2條途徑進(jìn)行代謝，即環(huán)加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)-1和COX-2途徑，其中COX-1是主要代謝途徑；PG通過COX-1途徑發(fā)揮多種功效，尤其是促進(jìn)胃十二指腸的細(xì)胞保護(hù)、腎灌注和血小板活性，而COX-2經(jīng)炎性刺激物誘導(dǎo)PG，介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱[4]。PG能夠增加黏膜血流量、刺激黏液和碳酸氫鹽的合成與分泌、促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而起到重要的胃黏膜保護(hù)作用。PG對(duì)于維持完整的胃腸道防御和正常血小板功能是必不可少的。因此，抑制PG合成損害了保護(hù)因子，導(dǎo)致胃腸黏膜對(duì)胃酸、胃蛋白酶和膽鹽的易患性，PG生成的減少有利于消化性潰瘍形成和胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生。LDA作為非選擇性非甾體類消炎藥，主要通過抑制COX-1途徑阻礙PG的合成，促進(jìn)了消化道潰瘍的形成和出血[5]。

2LDA相關(guān)上消化道損傷的流行病學(xué)特點(diǎn)

2.1LDA相關(guān)上消化道損傷的患病率及發(fā)病率長期服用LDA導(dǎo)致的上消化道損傷的發(fā)病率已有調(diào)查。Yeomans等[5]在對(duì)187例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，LDA相關(guān)潰瘍和糜爛的患病率分別為10.7%(95%CI6.3%～15.1%)和63.1%。Ishikawa等[6]在隊(duì)列研究中計(jì)算了LDA使用者的消化道出血累計(jì)發(fā)生率為2.65% (95%CI2.56%～2.74%)。包括14項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析顯示，LDA導(dǎo)致消化道出血的絕對(duì)危險(xiǎn)為每年0.12%(95%CI0.07～0.19)，并與劑量相關(guān)[7]。在一項(xiàng)納入903例服用LDA患者的研究中，需要住院的上消化道出血患者為4.5%[8]；在另一項(xiàng)納入27 694例服用LDA患者的研究中，上消化道出血的患病率為2.6%[9]。

2.2LDA相關(guān)上消化道損傷的危險(xiǎn)因素在我國2012年修訂的抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(shí)中指出，使用抗血小板藥物易發(fā)生消化道損傷的人群包括65歲以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史者；有消化不良或有胃食管反流癥狀者；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物的患者；合用非甾體類消炎藥物或糖皮質(zhì)激素的患者；幽門螺桿菌感染的患者；吸煙者；飲酒者等[10]。

2.3目前對(duì)于LDA相關(guān)消化道損傷的認(rèn)識(shí)Luk[11]回顧分析了303例長期服用LDA的患者，發(fā)現(xiàn)只有48.5%的患者服用胃腸保護(hù)藥(包括H2RA、PPI和抗酸劑)，認(rèn)為內(nèi)科醫(yī)師對(duì)于LDA相關(guān)胃腸道并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)尚不足。因此，充分認(rèn)識(shí)LDA相關(guān)上消化道損傷的機(jī)制及其防治策略對(duì)于臨床醫(yī)師非常必要。Lanas等[12]在薈萃分析中指出，LDA能夠減少患者的全因病死率(RR=0.93，95%CI0.87～0.99)，但增加了上消化道大出血的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.55，95%CI1.27～1.90)，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷(OR=1.86，95%CI1.49～2.31)或抗凝劑(OR=1.93，95%CI1.42～2.61)較單用LDA風(fēng)險(xiǎn)均增加；重要的是，PPI能夠減少LDA患者胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn) (OR=0.34，95%CI0.21～0.57)。Lanas等[13]等通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，H2RA可降低由氯吡格雷和阿司匹林導(dǎo)致的胃及十二指腸潰瘍出血的發(fā)生率(RR=0.65,95%CI0.50～0.85)，PPI的療效更佳 (RR=0.33,95%CI0.27～0.39)，因此，提出抑酸劑(H2RA和PPI)可降低由抗血小板藥物引起的上消化道潰瘍和出血。

3應(yīng)用H2RA預(yù)防LDA相關(guān)上消化道損傷

3.1H2RA的作用機(jī)制H2RA主要作用于胃壁細(xì)胞上H2受體，競(jìng)爭(zhēng)性抑制組胺作用，可抑制基礎(chǔ)胃酸分泌，也可抑制由食物、組胺、五肽胃泌素、咖啡因與胰島素所刺激的胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，防治消化性潰瘍[14]。

3.2H2RA可有效減少LDA 相關(guān)胃十二指腸潰瘍和出血Fujisawa等[15]回顧分析了1213例長期服用LDA的患者，其中598例(57.3%)胃鏡發(fā)現(xiàn)胃十二指腸糜爛，72例發(fā)現(xiàn)有消化性潰瘍(5.9%)。既往潰瘍病史是發(fā)生潰瘍和上消化道出血的危險(xiǎn)因素，而H2RA是保護(hù)性因素。Nakashima等[16]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑和細(xì)胞保護(hù)劑相比，H2RA對(duì)于預(yù)防LDA導(dǎo)致的消化性潰瘍有效，且與PPI相當(dāng)。Nakamura等[17]回顧分析了2811例長期服用LDA的患者，發(fā)現(xiàn)H2RA組和PPI組患者較單純LDA組發(fā)生上消化道病變的OR值分別為0.60 (95%CI0.31～1.17)和0.40 (95%CI0.19～0.86)。Fukuda等[18]對(duì)125例服用LDA的患者進(jìn)行了前瞻性研究，通過有序Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用H2RA和PPI患者的胃黏膜病變?cè)u(píng)分增加值的OR值分別為0.20和0.09，提示應(yīng)用H2RA和PPI均可預(yù)防LDA相關(guān)的胃黏膜損傷。2009年的法莫替丁預(yù)防低劑量阿司匹林服用者消化性潰瘍及食管炎(FAMOUS)研究是一項(xiàng)Ⅲ期雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，該研究評(píng)價(jià)了應(yīng)用法莫替丁(20 mg/d)預(yù)防服用LDA患者消化性潰瘍和食管炎的療效，共納入404例長期口服LDA的心腦血管及糖尿病且胃鏡未發(fā)現(xiàn)潰瘍病及食管炎的患者，隨機(jī)接受法莫替丁20 mg，每日2次和安慰劑每日2次，12周后行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，法莫替丁可有效預(yù)防服用LDA患者胃潰瘍(OR=0.20，95%CI0.09～0.47，P=0.0002)、十二指腸潰瘍(OR=0. 05，95%CI0.01～0.40，P=0.0045)和糜爛性食管炎(OR=0.20，95%CI0.09～0.42，P<0.0001)的發(fā)生[3]。Tricco等[19]在其薈萃分析中納入了4個(gè)RCT共498例患者，比較了H2RA與安慰劑對(duì)于減少上消化道出血和消化性潰瘍的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，H2RA能夠減少服用2周或更長時(shí)間阿司匹林患者的胃腸道損傷，但同時(shí)指出，因?yàn)榧{入的研究數(shù)量較少，對(duì)其結(jié)果應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地做出解釋。

4H2RA與PPI預(yù)防LDA相關(guān)上消化道損傷的療效比較

4.1H2RA與PPI預(yù)防LDA相關(guān)上消化道損傷的療效相當(dāng)FAMOUS研究提出高劑量H2RA可作為PPI的替代預(yù)防LDA相關(guān)上消化道出血[3]。Nakashima等[16]在隨后的RCT中，比較了H2RA和PPI治療LDA相關(guān)消化性潰瘍的療效，發(fā)現(xiàn)H2RA和PPI療效相當(dāng)，因此，支持H2RA替代PPI用于預(yù)防LDA相關(guān)上消化道潰瘍。Yasu等[20]在回顧性隊(duì)列研究中納入了743例藥物洗脫支架術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療的患者，其中H2RA組296例，空白對(duì)照組447例，隨訪1年的上消化道出血和主要心臟不良事件發(fā)生率；治療組和對(duì)照組上消化道出血發(fā)生率分別為0.7%和2.7%(P= 0.049)；治療組和對(duì)照組心臟主要不良事件發(fā)生率分別為10.5%和12.1%(P= 0.447)，因此認(rèn)為，H2RA能夠替代PPI有效預(yù)防雙聯(lián)抗血小板治療患者的上消化道出血。但該研究為回顧性研究，未納入同期采用PPI治療的患者，患者的危險(xiǎn)程度未明確，故存在選擇偏倚，尚需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT來比較H2RA與PPI的療效及心血管不良反應(yīng)。

4.2預(yù)防LDA相關(guān)消化道損傷，H2RA不如PPI有效在一項(xiàng)納入987例LDA及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的隊(duì)列研究中，PPI組(OR=0.04， 95%CI0.002～0.21)較H2RA組(OR=0.43，95%CI0.18～0.91)發(fā)生上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)更低[21]。聯(lián)用蘭索拉唑或法莫替丁與低劑量阿司匹林患者胃十二指腸潰瘍/糜爛患病率(OITA-GF2)研究指出，蘭索拉唑15 mg/d預(yù)防LDA相關(guān)胃十二指腸損傷較法莫替丁40 mg/d更為有效[22]。Ng等[23]的一項(xiàng)RCT納入了130例LDA相關(guān)潰瘍或糜爛的患者，比較法莫替丁和泮托拉唑預(yù)防潰瘍或糜爛復(fù)發(fā)的療效，發(fā)現(xiàn)法莫替丁組和泮托拉唑組的胃腸道出血的發(fā)生分別率為7.7%和 0%(95%CI0.0226～1.0;P=0.289)，得出高劑量法莫替丁預(yù)防胃腸道出血的療效次于泮托拉唑。隨后Ng等[24]又進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲的RCT，比較埃索美拉唑與法莫替丁在急性冠狀動(dòng)脈綜合征或心肌梗死患者中胃腸道出血的預(yù)防效果，共納入311例患者，隨機(jī)進(jìn)入埃索美拉唑組(163例)和法莫替丁組(148例)，平均隨訪19.2個(gè)月和17.6個(gè)月；結(jié)果埃索美拉唑組1例 (0.6%) 出現(xiàn)上消化道出血，而法莫替丁組為9例(6.1%) (對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn),P=0.0052,HR=0.095,95%CI0.005～0.504)，結(jié)論認(rèn)為預(yù)防抗血小板藥物導(dǎo)致的上消化道出血，埃索美拉唑優(yōu)于法莫替丁。以往有研究表明，幽門螺桿菌感染是誘發(fā)LDA相關(guān)上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但該研究未檢測(cè)幽門螺桿菌的感染狀況，消化道終點(diǎn)事件的發(fā)生是否存在幽門螺桿菌與LDA的雙重作用尚不能明確，因此該研究存在一定的選擇偏倚[25]。

5小結(jié)

H2RA作為傳統(tǒng)的抑酸藥，其價(jià)格便宜，不良反應(yīng)輕微，并與氯吡格雷無競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，可有效減少LDA 相關(guān)胃十二指腸潰瘍和出血。但H2RA能否替代PPI用于預(yù)防LDA相關(guān)上消化道損傷尚有爭(zhēng)議。有的研究認(rèn)為H2RA與PPI療效相當(dāng)；但近期的2個(gè)RCT認(rèn)為H2RA療效次于PPI。今后需要設(shè)計(jì)更為科學(xué)的多中心大樣本的RCT來評(píng)價(jià)H2RA與PPI的療效，以期為臨床合理用藥提供最佳證據(jù)。

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The Prevention of the Low-dose Aspirin Associated Upper Gastrointestinal Injuries by H2Receptor AntagonistMOChen1,2,XUMing-bao2.(1.DepartmentofGastroenterologyandHepatology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China； 2.CadreWardNo.2,theGeneralHospitalofArmedForcePolice,Beijing100039,China)

Abstract：With the widely use of low-dose aspirin(LDA) in the primary and secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular diseases,the incidence of LDA associated upper gastrointestinal injuries increases year by year.Proton pump inhibitors(PPI) have been improved to be effective to prevent the occurrence of LDA associated gastrointestinal injury,though the prevention effect of PPIs has been questioned for their adverse reactions,price and interactions with clopidogrel.Histamine 2 receptor antagonists(H2RA),the traditional acid suppression drugs,has gained attentions again.Here is to make a review of H2RA in the prevention of LDA associated gastrointestinal injuries and comparison with PPI′s effect.

Key words：Upper gastrointestinal injury; Histamine 2 receptor antagonist; Proton pump inhibitor; Low dose aspirin; Prevention

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-12-07編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.039

中圖分類號(hào)：R573.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2601-03