陳文東李劍峰杜 芬陳 義李曉玲

（1加拿大多倫多諾民衛(wèi)生 多倫多 M9C 0A9；2加拿大多倫多大學(xué)藥學(xué)院社會與管理藥學(xué)系 多倫多 M5S 3M2；3加拿大諾民衛(wèi)生長沙代表處 長沙 410008；4首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院藥劑科 北京 100053）

硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的成本效益綜述

陳文東1,2李劍峰3杜 芬3陳 義3李曉玲4

（1加拿大多倫多諾民衛(wèi)生 多倫多 M9C 0A9；2加拿大多倫多大學(xué)藥學(xué)院社會與管理藥學(xué)系 多倫多 M5S 3M2；3加拿大諾民衛(wèi)生長沙代表處 長沙 410008；4首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院藥劑科 北京 100053）

為總結(jié)硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中的成本效益及存在偏差的原因。本文通過檢索2003-2014年期間的相關(guān)研究，采用2013人均國民生產(chǎn)總值系統(tǒng)總結(jié)硼替佐米方案治療MM的基線增量成本效益比。經(jīng)分析，硼替佐米作為干細(xì)胞移植前誘導(dǎo)治療，在不適合干細(xì)胞移植的MM患者中的一線治療，以及復(fù)發(fā)/難治性MM治療中均具有較強(qiáng)的成本效益優(yōu)勢。但由于缺乏直接比較的證據(jù)，含有硼替佐米的聯(lián)合治療在治療不適用干細(xì)胞移植MM患者和復(fù)發(fā)/難治性MM患者中的成本效益中存在明顯差異，仍需要未來研究進(jìn)一步澄清。

硼替佐米；多發(fā)性骨髓瘤；成本效益；生活質(zhì)量調(diào)整年

1 背景

多發(fā)性骨髓瘤(m u l t i p l e myeloma, MM)是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特征是骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，破壞造血功能，刺激骨骼發(fā)生溶骨性損害，在血清和/或尿液中檢查到單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）[1]。MM在中國發(fā)病率約為1-2/100000，在血液惡性腫瘤中僅次于淋巴瘤[2]。大量的臨床證據(jù)直接證明了硼替佐米方案在不同的疾病階段，能夠提高M(jìn)M患者的生活質(zhì)量并延長生存時間。目前硼替佐米在中國的臨床適應(yīng)癥包括復(fù)發(fā)/難治性MM，以及不適合大劑量化療及干細(xì)胞移植的初治MM患者。隨著衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)在醫(yī)保決策中的應(yīng)用，硼替佐米方案在MM患者中的成本效益研究（CEA）不斷涌現(xiàn)。不同于具有較強(qiáng)的內(nèi)部和外部有效性臨床研究，CEA往往會因?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)、模型參數(shù)來源和估計(jì)方法、研究對象所在的衛(wèi)生體制的不同而產(chǎn)生較大的偏差，導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的錯誤理解，誤導(dǎo)醫(yī)保決策。本綜述通過系統(tǒng)總結(jié)硼替佐米方案在MM患者中的成本效益研究，尋找可能導(dǎo)致硼替佐米方案成本效益產(chǎn)生偏差的主要因素，為國內(nèi)硼替佐米治療MM的CEA提供支持。

2 研究方法

2.1 文獻(xiàn)檢索

檢索范圍為2 0 0 3年5月-2014年11月期間的英文數(shù)據(jù)庫（MEDLINE、EMBASE和Web of Science）和中文數(shù)據(jù)庫（中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、知網(wǎng)、維普和萬方），以及2013-2014年重要血液學(xué)會議和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)會議摘要。檢索策略為多發(fā)性骨髓瘤、硼替佐米、成本效益等關(guān)鍵詞聯(lián)合檢索。檢索到的文獻(xiàn)去重后根據(jù)入排條件確定是否納入：（1）研究為評估硼替佐米治療方案在MM（其他疾病排除）患者中成本效益的原創(chuàng)性研究；（2）CEA采用生命年（LY）和/或生活質(zhì)量調(diào)整年（QALY）作為健康收益結(jié)果；（3）語言為中文或英文。

2.2 數(shù)據(jù)采集及分析

根據(jù)國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評估指南和MM臨床治療指南設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)采集表，采集數(shù)據(jù)包括：疾病人群，治療方案，CEA的設(shè)計(jì)方法、角度、數(shù)據(jù)來源、評估方法以及基線結(jié)果。為了能夠比較各國間硼替佐米方案在MM患者中的成本效益，按照研究所在國的歷史通脹率將基線成本效益增量比（ICER）調(diào)整到2013年貨幣值，并根據(jù)其2013年人均國民生產(chǎn)總值（GDPPC）計(jì)算ICER值相對于GDPPC的比值來表示治療的成本效益。本研究采用WHO推薦的成本效益閾值（3倍GDPPC）對硼替佐米方案的成本效益進(jìn)行判斷和解讀。對于在同樣疾病人群中采用相同治療方案的CEA，通過比較的方法發(fā)現(xiàn)成本效益偏差，以及通過比較研究中采用的CEA設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)來源和估計(jì)CEA模型變量所采用的方法尋找可能導(dǎo)致成本效益結(jié)果產(chǎn)生偏差的原因。

3 結(jié)果

根據(jù)成本效益分析研究中患者類型，將入選的文獻(xiàn)分為3個亞組：干細(xì)胞移植之前誘導(dǎo)治療，不適合干細(xì)胞移植的一線治療，一線治療失敗后的復(fù)發(fā)或者難治的多發(fā)性骨髓瘤。

3.1 干細(xì)胞移植前誘導(dǎo)治療的成本效益

該亞組包括三項(xiàng)研究。一項(xiàng)加拿大研究[3]以隨機(jī)對照試驗(yàn)IFM2005-01為臨床療效數(shù)據(jù)來源，以文獻(xiàn)檢索獲得生活質(zhì)量效用數(shù)據(jù)計(jì)算QALY，獲得硼替佐米方案與其他方案比較下的成本效益為1.9092GDPPC/QALY。一項(xiàng)波蘭的研究[4]同樣以IFM2005-01作為硼替佐米/地塞米松（VD）和長春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）的臨床依據(jù)，以隨機(jī)對照試驗(yàn)MMIX為環(huán)磷酰胺/沙利度胺/地塞米松（CTD）的療效依據(jù)，推算出VD相對于VAD(1.8837GDPPC/QALY)和CTD(2.3508GDPPC/QALY)具有成本效益優(yōu)勢。兩項(xiàng)研究[4,5]報告硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）與CTD、沙利度胺/地塞米松聯(lián)合治療（TD）在波蘭和德國的成本效益。VTD相對于TD的治療效果基于PETHEMA/GEM隨機(jī)對照試驗(yàn)，CTD的臨床療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)源自英國醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）資助的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)。VTD相對于CTD在波蘭的成本效益優(yōu)勢明顯（1.0440GDPPC/QALY）；而VTD相對于TD在波蘭（1.8427GDPPC/ QALY）和德國（0.9379GDPPC/ QALY）具有成本效益優(yōu)勢。

3.2 不適合干細(xì)胞移植MM患者中作為一線治療的成本效益

該亞組包括5項(xiàng)CEA。比較的治療方案有：硼替佐米/美法侖/潑尼松的聯(lián)合治療(VMP)與美法侖/潑尼松的聯(lián)合治療(MP)的比較[6,7,8,9,10]，VMP與MP/沙利度胺的聯(lián)合治療(MPT)[6,7,8,10]的比較，VMP與來那度胺聯(lián)合美法侖和潑尼松后持續(xù)來那度胺的維持治療（MPR-R）[6,9]。VMP的臨床效果數(shù)據(jù)均源自VISTA隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。這些研究報告VMP相對于MP的CEA結(jié)果比較一致（0.9367-2.0279GDPPC/QALY），低于WHO的成本效益閾值。由于沒有直接比較VMP和MPT臨床療效的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，VMP相對于MPT的CEA建立在兩種治療方案間接比較的臨床療效，具有比較明顯的偏差。譬如，美國的一項(xiàng)研究[6]估算出VMP相對于MPT方案具有更長的生存優(yōu)勢（4.187年vs.4.140年），VMP對應(yīng)的醫(yī)療成本更少，因此該研究得出VMP相對于MPT具有絕對的成本效益優(yōu)勢的結(jié)論。但另一項(xiàng)英國[7]的研究采用生存曲線比對法推斷出VMP的總生存時間小于MPT的生存時間（6.64年vs.6.66年），同時預(yù)測VMP總的醫(yī)療花費(fèi)也多于MPT，該研究得出相反的結(jié)論，認(rèn)為MPT相對于VMP在英國具有絕對的成本效益優(yōu)勢。另外一項(xiàng)加拿大的研究[10]也采用間接比較方法，估算出VMP比MPT能獲得更多健康效益（3.51vs.3.29 QALY），同時也花費(fèi)更多地醫(yī)療成本，計(jì)算出VMP相對于MPT的成本效益（0.6202GDPPC/QALY）小于1，具有較強(qiáng)成本效益優(yōu)勢。兩項(xiàng)美國研究[6,9]分析了VMP相對于MPR-R的成本效益，VMP和MPR-R臨床療效的數(shù)據(jù)分別來自同時以MP作為對照的隨機(jī)對照試驗(yàn)VISTA和MM-015；其中一項(xiàng)研究[6]估算VMP比MPR-R獲得更多健康效益的同時花費(fèi)更少醫(yī)療成本，得出VMP相對于MPR-R具有絕對的成本效益優(yōu)勢；另一項(xiàng)[9]采用同樣的數(shù)據(jù)源，通過間接比較法估算出VMP相對于MPR-R具有更多健康效益的同時也花費(fèi)更多地醫(yī)療成本，得出的成本效益（1.4132GDPPC/QALY）低于WHO的成本效益閾值，具有成本效益優(yōu)勢。最后，一項(xiàng)英國的研究[7]也通過間接比較法發(fā)現(xiàn)VMP相對于CTD也具有成本效益優(yōu)勢（1.1792GDPPC/ QALY）。

3.3 復(fù)發(fā)/難治性MM患者中的成本效益

在入選的8項(xiàng)CEA研究中。一項(xiàng)英國的研究[11]根據(jù)SUMMIT臨床試驗(yàn)的結(jié)果估算出硼替佐米方案相對于支持治療（0.9224-1.8027GDPPC/ QALY）具有成本效益優(yōu)勢。一項(xiàng)美國的研究[12]采用同樣的臨床數(shù)據(jù)估算出硼替佐米方案相對于支持治療具有成本效益優(yōu)勢（1.1053-1.2136GDPPC/QALY)；同時該研究也證明硼替佐米方案相對于沙利度胺具有極強(qiáng)的成本效益優(yōu)勢（0.5235GDPPC/QALY）。另外兩項(xiàng)研究[13,14]分析了硼替佐米方案相對于地塞米松在瑞典、挪威、芬蘭、丹麥的成本效益。這兩項(xiàng)研究均以APEX臨床試驗(yàn)為療效數(shù)據(jù)來源；得出在瑞典硼替佐米方案相對于地塞米松具有成本效益優(yōu)勢（2.5349GDPPC/QALY，低于WHO的成本效益閾值）；在其他北歐國家，硼替佐米方案相對于地塞米松也具有成本效益優(yōu)勢（54451-81560歐元/QALY，小于這些國家的人均國民生產(chǎn)總值的3倍）。

這些研究采用分段生存模型、離散事件模型、和馬爾科夫模型評估硼替佐米治療方案相對于來那度胺/地塞米松在葡萄牙[15]、希臘[16]、瑞典[13]、英國[17]、北歐[14]和挪威[18]的成本效益。其中硼替佐米的臨床療效來自隨機(jī)對照試驗(yàn)APEX，來那度胺/地塞米松的臨床療效數(shù)據(jù)來源于設(shè)計(jì)相同的隨機(jī)對照試驗(yàn)MM-009和MM-010。三項(xiàng)基于分段生存模型的研究[13,14,17]估算硼替佐米方案能夠獲得更多的生存時間，但兩項(xiàng)基于離散事件模型和一項(xiàng)基于馬爾科夫模型的研究則估算出來那度胺/地塞米松能夠獲得更長的生存時間（4.14年vs.3.14年）；因此這些研究報告的硼替佐米治療方案相對于來那度胺/地塞米松的成本效益存在明顯差異。譬如，三項(xiàng)基于分段生存模型的研究同時也估算硼替佐米方案的醫(yī)療成本較低，因而硼替佐米相對于來那度胺/地塞米松治療具有絕對成本效益優(yōu)勢。兩項(xiàng)使用離散模型的CEA估算來那度胺/地塞米松聯(lián)合治療在挪威（0.3387 GDPPC/QALY）和希臘（2.4227 GDPPC/QALY）相對于硼替佐米治療方案具有成本效益優(yōu)勢。但是在葡萄牙來那度胺/地塞米松相對于硼替佐米聯(lián)合治療方案的ICER值（3.2833-3.8820GDPPC/QALY）超過WHO的成本效益閾值，不具有成本效益優(yōu)勢。

4 討論

硼替佐米治療方案在MM各治療階段的CEA主要集中在中、高收入國家，影響其成本效益的主要因素是治療方案獲得的生存時間。由于通常選用隨機(jī)對照研究作為臨床效果的數(shù)據(jù)源，硼替佐米在隨機(jī)對照試驗(yàn)中的生存優(yōu)勢也奠定了其成本效益優(yōu)勢。即使在不同國家，采用頭對頭直接比較的臨床試驗(yàn)證據(jù)的CEA中，硼替佐米方案的成本效益也能夠保持相對一致的結(jié)果。

對于不適合干細(xì)胞移植MM患者的一線治療，硼替佐米治療相對于MPT治療的成本效益結(jié)果存在明顯差異，由于沒有直接比較兩種治療方案的臨床對照試驗(yàn)，只能在分析中采用間接比較法，由此可能產(chǎn)生不同的臨床療效比較結(jié)果，影響CEA。在四項(xiàng)采用間接比較方法的CEA中，有三項(xiàng)研究均估算出硼替佐米治療相對于MPT能獲得更多的生存時間或QALY，只有英國的研究[7]采用生存曲線比對法估算出硼替佐米治療的生存時間略低于MPT（6.64年vs.6.66年）。因?yàn)樯媲€比對法的主要缺點(diǎn)是無法對不同隨機(jī)對照試驗(yàn)報告的生存曲線按照患者的基線進(jìn)行校正[18]，任何潛在的患者基線差異都可能完全改變這兩種治療方案生存時間的輕微差異，從而完全顛覆成本效益的結(jié)果。同時，該研究并未按照臨床試驗(yàn)采用的沙利度胺的使用日劑量（200-400mg），而是根據(jù)臨床專家建議的劑量（160mg）進(jìn)行醫(yī)療成本核算，使得沙利度胺聯(lián)合治療的醫(yī)療成本被很大程度低估，擴(kuò)大了CEA中的偏差。其他三項(xiàng)研究采用不同的間接比較的方法均證明硼替佐米治療相對于MPT能夠獲得更長的生存時間，具有較強(qiáng)的成本效益優(yōu)勢，因此VMP更適合作為不適合干細(xì)胞移植的MM患者的一線治療。

硼替佐米治療方案相對于來那度胺/地塞米松對于治療復(fù)發(fā)／難治性MM的成本效益也存在較大差異。通過比較這些研究中采用的CEA模型和臨床效果估算的方法，來那度胺/地塞米松治療更具有生存優(yōu)勢的研究均采用同一個建立在兩個設(shè)計(jì)完全相同的、比較來那度胺聯(lián)合地塞米松治療和地塞米松單藥治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)的離散事件模型，該模型對兩種治療方案產(chǎn)生的生存時間和醫(yī)療成本進(jìn)行模擬。因?yàn)殡x散事件模型是根據(jù)患者的基線來模擬疾病對藥物治療的應(yīng)答，因此用來那度胺/地塞米松治療和地塞米松單藥治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)患者的基線來模擬硼替佐米治療方案的疾病應(yīng)答，不一定能夠真實(shí)反映硼替佐米治療方案在臨床對照試驗(yàn)中的療效。譬如，這個離散事件模型模擬的結(jié)果表明來那度胺/地塞米松治療相對于硼替佐米治療能夠增加一個生命年（4.14年vs.3.14年）。但是，基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的間接比較結(jié)果卻表明硼替佐米的死亡風(fēng)險明顯低于來那度胺/地塞米松治療下的死亡風(fēng)險（0.59vs.0.71）。因?yàn)檫@兩種比較臨床療效的方法均不能對患者的基線進(jìn)行校正，其得出的結(jié)果均有可能存在偏差，需要未來直接比較這兩種治療方案的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步澄清這兩種治療方案療效之間的差異，以便確認(rèn)他們的成本效果?？紤]到入選的CEA都報告硼替佐米治療方案花費(fèi)的醫(yī)療成本遠(yuǎn)低于來那度胺/地塞米松治療，我們認(rèn)為硼替佐米方案相對于來那度胺聯(lián)合地塞米松治療應(yīng)該有更高的機(jī)會具有成本效益優(yōu)勢。

在采用直接比較的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)作為療效數(shù)據(jù)來源的CEA中，硼替佐米治療方案相對于其他干細(xì)胞移植前的誘導(dǎo)治療方案，在不適合干細(xì)胞移植患者中相對于美法侖/潑尼松，以及在復(fù)發(fā)／難治性MM患者中相對于維持療法、沙利度胺和高劑量地塞米松，都具有較強(qiáng)的成本效益優(yōu)勢。同時，在入選的研究中存在的間接比較或者使用不同模型導(dǎo)致的硼替佐米治療方案與沙利度胺/美法侖/潑尼松，以及與來那度胺/地塞米松的臨床效果差異，仍需進(jìn)一步澄清在MM患者中的臨床療效，重新評估硼替佐米治療方案相對于沙利度胺和來那度胺治療方案的成本效益。

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（本欄目責(zé)任編輯：王瓊洋）

Cost-Effectiveness of Bortezomib for Multiple Myeloma: A Systematic Review

Wendong Chen Wendong1,2, Li Jianfeng3, Du Fen3, Chen Yi3, Li Xiaoling4(1Normin Health, Toronto, M9C0A9,2Division of Social and Administrative Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, M5S3M2,3Normin Health Changsha Representative Of fi ce, Changsha, 410008,4Department of Pharmacy, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing, 100053)

To summarize the results of cost-effectiveness analysis (CEA)of Bortezomib(BTZ) in treating multiple myeloma (MM) and explore possible bias contributing to the discrepancy associated with the costeffectiveness. Literature search was conducted to identify published data during the year of 2003 to 2014. The reported incremental cost-effectiveness ratios associated with BTZ treatments were adjusted by 2013 countryspeci fi c gross domestic product per capita for summary and comparisons. When compared to conventional therapy, BTZ was cost-effective as an induction treatment prior to SCT, a fi rst-line treatment for MM ineligible for SCT, and treatment for relapse/refractory MM. However, future investigations are needed to further clarify the costeffectiveness of BTZ-contained treatments for previously untreated MM but ineligible for SCT and relapse/ refractory MM.

Bortezomib, multiple myeloma, cost-effectiveness, QALY

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2015）6-55-4

10.369/j.issn.1674-3830.2015.6.14

2015-4-23

陳文東，加拿大多倫多諾民衛(wèi)生創(chuàng)始人, 首席衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家, 多倫多大學(xué)藥學(xué)院臨床、社會及行政藥學(xué)助理教授，主要研究方向：癌癥和慢性疾病健康結(jié)果及疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、衛(wèi)生技術(shù)評估。