趙珊珊 張璟 姚志遠(yuǎn)

(1.中日友好醫(yī)院皮膚科，北京100029;2.中日友好醫(yī)院感染管理辦公室，北京100029)

侵襲性真菌病 (invasive fungal disease，IFD)，又名侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFIs)、深部真菌感染 (deep fungal infection，DFI)，是指侵襲深部組織和內(nèi)臟以及全身的真菌感染，包括深部組織感染和真菌血癥。我國(guó)有文獻(xiàn)報(bào)道［1］院內(nèi)真菌感染種類依次為白念珠菌 (39.88%)、曲霉(22.54%)、熱帶念珠菌 (13.29%)、新生隱球菌(11.56%)、光滑念珠菌 (6.36%)、近平滑念珠菌(3.47%)，青霉菌 (2.31%)及毛霉菌 (0.58%)。了解IFD的高危因素，早期識(shí)別并進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)在臨床上具有重要意義。本文將對(duì)侵襲性真菌病相關(guān)危險(xiǎn)因素及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 環(huán)境危險(xiǎn)因素

研究發(fā)現(xiàn)，真菌濃度夏高冬低，與細(xì)菌消長(zhǎng)同步。在醫(yī)院環(huán)境中常可在通風(fēng)系統(tǒng)、地毯、裝飾用的植物等處培養(yǎng)出曲霉，醫(yī)院建筑散播粉塵也是曲霉的重要來源。因此，將空氣中真菌濃度保持在＜300 CFU/m3較為安全［2］。

2 宿主危險(xiǎn)因素

2.1 遺傳因素

最新研究發(fā)現(xiàn)，IFD的發(fā)生可能與基因易感性相關(guān)［3］，腫瘤壞死因子 αrs1800629 A等位基因通過提高體內(nèi)和體外腫瘤壞死因子α的水平而發(fā)揮抵抗曲霉感染的作用［4］。此外，編碼抗菌和免疫調(diào)制的β-defensin 1多肽的DEFB1(rs1800972)基因與易感侵襲性曲霉相關(guān)。該研究還證實(shí)TLR D299G與校正后定植指數(shù) (corrected colonization index，CCI)≥0.4的ICU高危手術(shù)患者發(fā)生真菌血癥相關(guān)［3］。

2.2 高齡

老年患者由于特殊的生理特點(diǎn)更容易發(fā)生念珠菌感染。年齡＞70歲，尤其是長(zhǎng)期臥床并伴有基礎(chǔ)疾病如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、腦梗塞、低蛋白血癥更容易患IFD。研究表明，老年人泌尿系統(tǒng)更容易受真菌侵襲，可能與老年人更易發(fā)生尿路梗阻、留置導(dǎo)尿管、并發(fā)糖尿病等慢性疾病、絕經(jīng)期婦女雌激素水平下降導(dǎo)致尿道黏膜發(fā)生退行性病變等因素有關(guān)。大量使用廣譜抗菌藥物是老年人發(fā)生IFD的一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素。此外，住院時(shí)間長(zhǎng)(≥4 d)、病情重、合并基礎(chǔ)疾病多，則念珠菌感染機(jī)會(huì)大。

2.3 糖尿病

長(zhǎng)期糖尿病、酸中毒可能感染毛霉。糖尿病相關(guān)的毛霉病中最常檢出的是米根霉，研究證實(shí)應(yīng)用被動(dòng)免疫法為糖尿病酮癥酸中毒的鼠接種抗-Ftr1p免疫血清可以保護(hù)其免于米根霉感染［5］。另有報(bào)道，1位56歲II型糖尿病患者由于罕見青霉屬莢膜感染，出現(xiàn)肺部霉菌球引發(fā)嚴(yán)重侵襲性真菌感染。盡管該病發(fā)生率極低，但可以擴(kuò)展對(duì)青霉菌屬致病性的理解［6］。

2.4 惡性血液系統(tǒng)疾病

惡性血液系統(tǒng)疾病化療未完全緩解，異基因造血干細(xì)胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)特別是非全相HSCT，急性移植物抗宿主病 (graft versus host disease，GVHD)均已被證實(shí)為IFD的危險(xiǎn)因素。急性白血病或同基因造血干細(xì)胞移植誘導(dǎo)或鞏固化療后長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重粒細(xì)胞減少 (＜500/μL，＞7 d)的患者是 IFD 的高危因素［7］，如果中性粒細(xì)胞減少持續(xù)3周，同時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于 0.10×109/L，那么發(fā)病率高達(dá) 100%［8］。急性髓系白血病患者不僅中性粒細(xì)胞數(shù)目減少，而且功能異常，因而對(duì)于酵母菌或霉菌的抵抗力降低。此外，若患過IFD后又接受持續(xù)高強(qiáng)度的化療或者在移植前常規(guī)化療時(shí)出現(xiàn)侵襲性曲霉感染，隨后發(fā)生侵襲性曲霉病的風(fēng)險(xiǎn)仍很高。值得注意的是，接受臍帶血干細(xì)胞移植患者的危險(xiǎn)因素與時(shí)間相關(guān)。早期(移植后30 d內(nèi))主要危險(xiǎn)因素是中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少和黏膜損傷，晚期(移植100 d后)主要是慢性GVHD反應(yīng)、惡性腫瘤復(fù)發(fā)、巨細(xì)胞病毒感染和糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的應(yīng)用［9］。最近研究發(fā)現(xiàn)HSCT后期出現(xiàn)IFD，應(yīng)用非骨髓根除方法和粒細(xì)胞集落刺激因子雖然可能會(huì)降低早期IFD發(fā)生率，但會(huì)增加晚期IFD發(fā)生率［10］。

2.5 念珠菌定植

念珠菌定植是發(fā)生侵襲性真菌病的先決條件，重癥患者多部位念珠菌定植是發(fā)生侵襲性念珠菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。定植指數(shù)(colonization index，CI)和校正定植指數(shù) (corrected colonization index，CCI)可用于判斷患者念珠菌定植負(fù)荷。其判斷標(biāo)準(zhǔn)如下:采集患者氣道吸出物 (痰)、咽拭子、胃液、尿和直腸拭子 (糞便)5個(gè)部位的標(biāo)本進(jìn)行念珠菌半定量計(jì)數(shù)，咽/直腸拭子念珠菌計(jì)數(shù)≥1×102菌落形成單位 (colony forming unit，CFU)/mL，重度定植:胃液、氣道吸出物和尿念珠菌計(jì)數(shù)≥1×105CFU/mL定義為陽性。CI=同一菌種陽性檢測(cè)部位數(shù)/檢測(cè)部位總數(shù) (除外血培養(yǎng))，CCI=CI×重度定植的陽性檢測(cè)部位總數(shù)/檢測(cè)部位總數(shù) (除外血培養(yǎng))。目前認(rèn)為在高危人群中，CCI≥0.4，其陽性預(yù)測(cè)可達(dá)100%，此類患者可早期給予抗念珠菌治療。研究發(fā)現(xiàn)定植指數(shù)大于等于閾值 (0.5)比念珠菌感染發(fā)生平均提早6 d，具有較高臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床據(jù)此進(jìn)行念珠菌搶先治療，可以使侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率明顯下降卻不增加耐藥率。

2.6 免疫系統(tǒng)相關(guān)的危險(xiǎn)因素

長(zhǎng)期服用免疫抑制劑會(huì)造成CD4+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。CD4+T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低發(fā)生IFD的風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，還可能合并巨細(xì)胞病毒感染。當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液中C反應(yīng)蛋白＞10 mg/dl時(shí)，應(yīng)警惕發(fā)生 IFD的可能［11］。艾滋病合并IFD以消化道念珠菌感染為主，主要發(fā)生在CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100/μL的患者中。而接受高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，雖然IFD發(fā)生率會(huì)明顯降低，但隱球菌病多見［12］。此外，部分艾滋病患者盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有效，但發(fā)生IFD時(shí)仍會(huì)出現(xiàn)CD4細(xì)胞降低 (＜200/μL)和病毒載量升高 (＞50 copies/mL)。

3 醫(yī)院相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.1 入住 ICU

ICU患者發(fā)生IFD將嚴(yán)重影響預(yù)后。Ostrosky-Zeichner L等［13］總結(jié)出ICU的高危因素，包括機(jī)械通氣 (入住ICU 1～3 d)和中心靜脈置管 (入住ICU 1～3 d)以及下面至少一項(xiàng):完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)(入住 ICU 1～3 d)、血液透析(入住ICU 1～3 d)、外科大手術(shù) (入住ICU前7 d)、胰腺炎(脂肪酶＞1 000 IU，入住ICU 7 d)、糖皮質(zhì)激素 (＞1劑量，相當(dāng)于20 mg潑尼松，入住ICU前7 d)、免疫抑制劑 (＞1劑量，入住ICU前7 d)。若出現(xiàn)嚴(yán)重腹膜炎且合并下面任意三項(xiàng):女性、術(shù)中心衰、上消化道起源的腹膜炎、持續(xù)抗菌治療史，則預(yù)示腹腔液中可能會(huì)分離出酵母菌［14］。由于 Hermsen 等［15］的 NMC 公式［(1.537×應(yīng)用廣譜抗真菌藥1～3 d)+(0.873×中心靜脈置管1～3 d)+(0.922×完全胃腸外營(yíng)養(yǎng) 1～3 d)+(0.402×應(yīng)用糖皮質(zhì)激素入住ICU前7 d～入住ICU 3 d)+(0.879×腹部外科手術(shù))+(0.039×長(zhǎng)期入住 ICU)，截?cái)嘀禐?.45］的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)0.994，因此可用來排除ICU中可能發(fā)生IFD的患者。

3.2 侵襲性操作

侵襲性操作破壞了黏膜屏障的保護(hù)作用，若護(hù)理不當(dāng)則更易導(dǎo)致念珠菌繁殖。中心靜脈置管(central venous catheterization，CVC)是引起導(dǎo)管相關(guān)性血流感染 (catheter related blood stream infection，CRBSI)最常見的置管方式。CRBSI主要與近平滑念珠菌相關(guān)，而非導(dǎo)管相關(guān)性血流感染主要與白念珠菌相關(guān)。近平滑念珠菌反復(fù)出現(xiàn)可能預(yù)示著是由CVC操作處理不當(dāng)造成。CVC置管位置和拔出時(shí)間不是引起CRBSI的原因［16］。但TPN(＞4 d)和氣管插管機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間 (＞48 h)卻是重要的危險(xiǎn)因素［17-18］。對(duì)于TPN患者如果脂肪乳劑中加入含糖溶液，可能會(huì)增加念珠菌血癥的發(fā)生率［18］。

3.3 藥物

廣譜抗菌藥物使用＞5 d，泰能＞3 d或者＞3種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)明顯增加IFD發(fā)生率。近期研究發(fā)現(xiàn)，IFD不僅與抗菌藥物劑量和持續(xù)時(shí)間相關(guān)，而且與類型也有重要相關(guān)性。鼠模型發(fā)現(xiàn)，阿米卡星與各種碳青霉烯類抗菌藥物如:亞胺培南、多利培南、厄他培南、美羅培南聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用碳青霉烯類更易引起鼠類腸道白念珠菌定植［19］。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致IFD的發(fā)生不僅與劑量有關(guān)，還與用藥時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。

4 小 結(jié)

IFD仍是住院患者的重要并發(fā)癥，也是造成死亡的主要原因。本文中涉及的危險(xiǎn)因素主要包括:入住ICU，高齡，糖尿病，惡性血液系統(tǒng)疾病，念珠菌定植，侵襲性操作，應(yīng)用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。此外，環(huán)境、遺傳因素以及免疫功能低下也可能是IFD的重要危險(xiǎn)因素。由于國(guó)內(nèi)尚缺乏針對(duì)IFD危險(xiǎn)因素的大樣本研究，相關(guān)數(shù)據(jù)多參考國(guó)外文獻(xiàn)，是否符合我國(guó)人群特征，仍需對(duì)國(guó)內(nèi)更多病例進(jìn)行總結(jié)加以證實(shí)。這也有助于我們了解適合我國(guó)人群的IFD的危險(xiǎn)因素，制定早期識(shí)別及干預(yù)防控措施，有效降低IFD的發(fā)生率和病死率。

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