鄒 霞 張 磊 凌 莉△

應(yīng)用含時(shí)依協(xié)變量Cox回歸模型探討美沙酮維持治療者HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)危險(xiǎn)因素*

鄒 霞1,2張 磊2,3△凌 莉1,2△

目的 了解廣東省社區(qū)美沙酮維持治療(MMT)受治者中丙型肝炎病毒(HCV)的陽(yáng)轉(zhuǎn)率，探討MMT受治者HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)危險(xiǎn)因素。方法 選取廣東省15家社區(qū)MMT門(mén)診的所有受治者從2006年7月開(kāi)診至2014年3月進(jìn)行追蹤調(diào)查。調(diào)查基線時(shí)一般人口學(xué)特征，高危行為，HIV、HCV、梅毒及結(jié)核感染情況。入組后每天記錄受治者服藥劑量，每月對(duì)受治者進(jìn)行尿嗎啡檢測(cè)，并每半年進(jìn)行一次高危行為調(diào)查和HCV檢測(cè)。定義觀察終點(diǎn)為受治者發(fā)生HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)。通過(guò)陽(yáng)轉(zhuǎn)人數(shù)除以隨訪人年數(shù)計(jì)算陽(yáng)轉(zhuǎn)率。采用含時(shí)依協(xié)變量的Cox回歸模型分析HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的影響因素。比例風(fēng)險(xiǎn)假定采用Martingale殘差法和Schoenfeld殘差法進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果 本研究共納入1077名受治者，發(fā)生陽(yáng)轉(zhuǎn)440名，總隨訪2142.2人年，HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)率為20.54/100人年。研究發(fā)現(xiàn)服用MMT劑量高于60ml(HR：1.53,1.09-2.14)、過(guò)去1個(gè)月注射吸毒(HR：2.49,1.60-3.87)的受治者發(fā)生HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較大。結(jié)論 較高的服藥劑量和過(guò)去一個(gè)月注射吸毒是HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素。

社區(qū)美沙酮維持治療 HCV陽(yáng)轉(zhuǎn) 時(shí)依協(xié)變量Cox回歸 影響因素

注射吸毒人群是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的高危人群。在我國(guó)，注射吸毒人群中HCV的感染率高達(dá)61.4%[1]。社區(qū)美沙酮維持治療(methadone maintenance treatment,MMT)被認(rèn)為是能夠預(yù)防和控制血液傳播疾病的有效措施。有研究表明，受治者在接受治療過(guò)程中，隨著其參加治療的時(shí)間變化，高危行為發(fā)生率逐漸降低[2]。

Cox回歸是一種半?yún)?shù)的生存分析方法，可用于隨訪資料中探討結(jié)局事件的影響因素?？紤]到受治者在接受MMT治療過(guò)程中的高危行為隨時(shí)間的改變而改變，具有時(shí)依協(xié)變量的特點(diǎn)。因此，可擬合帶時(shí)依協(xié)變量的Cox回歸模型。雖然目前已有較多研究介紹了帶時(shí)依協(xié)變量Cox回歸模型的原理及方法[3]，但是這一方法在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用仍然相對(duì)缺乏。本研究通過(guò)長(zhǎng)期的追蹤隨訪研究，應(yīng)用含時(shí)依協(xié)變量的Cox回歸模型，探討HCV發(fā)病率的影響因素。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)高危特征人群，為針對(duì)高危人群實(shí)施有效措施、降低HCV發(fā)病率提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象

本研究選取廣東省15家社區(qū)美沙酮維持治療門(mén)診進(jìn)行調(diào)查，從2006年7月至2014年3月對(duì)所有參加社區(qū)美沙酮維持治療的受治者進(jìn)行隨訪，滿足以下條件的受治者納入研究：(1)經(jīng)多次戒毒治療仍不能戒斷毒癮的成癮者；(2)年齡在20周歲以上；(3)維持治療機(jī)構(gòu)所在縣(市、區(qū))居民或在本地居住6個(gè)月以上且具有當(dāng)?shù)貢鹤∽C的外地戶籍公民；(4)具有完全民事行為能力。對(duì)于已感染艾滋病病毒的濫用阿片類(lèi)物質(zhì)成癮者，可以不要求第2項(xiàng)條件[4]；(5)基線HCV檢測(cè)為陰性；(6)獲得受治者知情同意。排除：(1)由其他門(mén)診轉(zhuǎn)診的受治者；(2)有活動(dòng)性肺結(jié)核需要接受治療者；(3)沒(méi)有接受HCV隨訪檢測(cè)者。

2.調(diào)查方法

本研究由MMT門(mén)診醫(yī)護(hù)人員在受治者參加治療時(shí)進(jìn)行調(diào)查，了解受治者一般人口學(xué)特征、高危行為特征及進(jìn)行HIV、HCV、梅毒和結(jié)核檢測(cè)。之后每天記錄受治者服藥劑量，每個(gè)月收集受治者尿樣進(jìn)行尿嗎啡測(cè)試以檢測(cè)受治者在過(guò)去1周內(nèi)是否使用阿片類(lèi)物質(zhì)(除美沙酮外)，每半年對(duì)受治者進(jìn)行一次隨訪，采用問(wèn)卷調(diào)查受治者以上高危行為特征并采集受治者血樣進(jìn)行HCV檢測(cè)。所有收集的信息將錄入美沙酮維持治療門(mén)診工作系統(tǒng)中，數(shù)據(jù)由門(mén)診醫(yī)護(hù)人員下載并刪除姓名等可識(shí)別身份信息。

3.實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法

門(mén)診醫(yī)護(hù)人員采集15ml受治者血樣，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法進(jìn)行HCV檢測(cè)。尿嗎啡試驗(yàn)由門(mén)診醫(yī)護(hù)人員收集受治者尿液，采用國(guó)家統(tǒng)一發(fā)的尿嗎啡定性尿檢試劑盒，采用膠體金法進(jìn)行檢測(cè)。

4.統(tǒng)計(jì)分析

本隨訪研究中定義觀察終點(diǎn)為受治者發(fā)生HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)。陽(yáng)轉(zhuǎn)率指標(biāo)采用陽(yáng)轉(zhuǎn)密度，即HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的例數(shù)除以總隨訪的人年數(shù)。受治者至研究截止時(shí)仍未發(fā)生結(jié)局事件定義為右刪失，受治者在研究截止前退出則定義為左刪失。本研究采用Cox回歸對(duì)受治者發(fā)生HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的影響因素進(jìn)行分析。將一般人口學(xué)特征作為固定協(xié)變量。由于本研究對(duì)受治者治療過(guò)程中的高危行為每半年進(jìn)行了一次隨訪調(diào)查，將高危行為作為時(shí)依協(xié)變量進(jìn)行分析，檢驗(yàn)其與隨訪時(shí)間的交互作用。比例風(fēng)險(xiǎn)假定采用Martingale殘差法和Schoenfeld殘差法檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)[5]。對(duì)不滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定的固定協(xié)變量采用分層比例風(fēng)險(xiǎn)Cox回歸模型。將單因素Cox回歸分析中P值小于0.20的因素納入多因素Cox回歸模型，雙側(cè)檢驗(yàn)P值小于0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)分析使用SAS 9.2軟件。

結(jié) 果

1.一般特征及陽(yáng)轉(zhuǎn)情況

本研究總共納入1077名基線檢測(cè)為HCV陰性的受治者，平均年齡(35.41±7.12)歲，最小18歲，最大67歲。其中男性970人，占90.1%；無(wú)業(yè)或待業(yè)者630人，占58.5%；已婚者597人，占55.4%；文化程度在初中及以下者825人，占76.6%。平均吸毒年限約10.5年；受治者治療過(guò)程中尿檢陽(yáng)性比大于60%共235人，占36.7%；平均服藥劑量60ml及以上者180人，占28.3%。所有基線檢測(cè)為HCV陰性的受治者中，83人感染HIV，感染率為7.7%；28人感染梅毒，感染率為2.8%。在所有的受治者中，440名發(fā)生了陽(yáng)轉(zhuǎn)，總隨訪2142.2人年，陽(yáng)轉(zhuǎn)密度為20.54/100人年。

2.高危行為特征及變化趨勢(shì)

對(duì)受治者高危行為的隨訪中，吸毒行為發(fā)生比例明顯下降：第一年內(nèi)由基線時(shí)1077人(占100%)迅速下降至167人(占27.9%)，至隨訪結(jié)束僅1人吸毒(占5.9%)；在吸毒的受治者中，有注射吸毒行為的受治者比例于基線時(shí)為419人(占53.8%)，而至第1年隨訪時(shí)108人(占69.7%)發(fā)生了注射吸毒行為，隨訪結(jié)束僅1人報(bào)告了注射吸毒；共用針具行為則由基線時(shí)32人(占7.7%)，至第1年隨訪時(shí)有14人(占13.0%)，隨訪結(jié)束時(shí)僅1人報(bào)告未共用針具；受治者性行為發(fā)生人數(shù)于基線時(shí)為558人(占72.2%)，其中多性伴51人(占9.2%)，至隨訪結(jié)束時(shí)有8人(占44.4%)發(fā)生性行為，均無(wú)多性伴性行為；在基線時(shí)，最近一次性行為使用安全套者235人(占41.0%)，在隨訪過(guò)程中變化不明顯，受治者高危行為變化趨勢(shì)圖見(jiàn)圖1。

高危行為與時(shí)間的交互作用進(jìn)行分析結(jié)果顯示：過(guò)去1個(gè)月繼續(xù)吸毒、最近一次性行為時(shí)使用安全套與時(shí)間具有交互作用(詳見(jiàn)表1)。

3.單因素及多因素含時(shí)依協(xié)變量Cox回歸分析

研究發(fā)現(xiàn)，性別、婚姻狀況、文化程度、吸毒年限、HIV感染、服藥劑量高于60ml、過(guò)去1個(gè)月注射吸毒是HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。而工作狀況、感染梅毒、過(guò)去3個(gè)月發(fā)生過(guò)性行為、最近一次性行為時(shí)使用安全套可能是HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的影響因素(P<0.20)，納入多因素分析(詳見(jiàn)表1)。

多因素研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用MMT平均劑量高于60ml、過(guò)去1個(gè)月注射吸毒是HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)的高危因素。

討 論

吸毒人群中HCV的患病率和發(fā)病率均較高。本研究通過(guò)長(zhǎng)期追蹤調(diào)查獲得8年廣東省15家社區(qū)MMT門(mén)診的受治者HCV發(fā)病率高達(dá)20.54/100人年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于云南省德宏州社區(qū)MMT人群中HCV的發(fā)病率(2.82/100人年)[6]。雖然受治者治療期間發(fā)生高危行為的比例逐年降低，但是仍然有較高比例的受治者持續(xù)發(fā)生高危行為[7]。本研究對(duì)受治者參加治療后的高危行為進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MMT治療在改善受治者高危行為方面的效率存在差別，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致[8]。受治者在接受社區(qū)MMT治療過(guò)程中的高危行為改善效果不明顯也可能與受治者不能長(zhǎng)期維持在治療中有關(guān)。提高受治者的維持率是目前我國(guó)社區(qū)MMT項(xiàng)目亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

*:PH假定檢驗(yàn)：對(duì)一般人口學(xué)特征、感染狀況及治療特征采用Martingale殘差法，統(tǒng)計(jì)量為Waldχ2；高危行為特征采用Schoenfeld殘差法進(jìn)行檢驗(yàn)，計(jì)算Peason相關(guān)系數(shù)r，同時(shí)分析高危行為變量與時(shí)間的交互作用;HR(Hazard ratio)，即風(fēng)險(xiǎn)比值比。

由于受治者高危行為在治療過(guò)程中發(fā)生變化，而HCV的感染狀況往往與其發(fā)病前最近的高危行為有關(guān)。本研究考慮了高危行為隨著參加社區(qū)MMT的變化，發(fā)現(xiàn)注射吸毒行為是HCV感染的高危影響因素，與其他研究結(jié)果一致[9-10]。對(duì)于治療中的因素分析發(fā)現(xiàn)，服用MMT劑量高于60ml的受治者發(fā)生HCV的風(fēng)險(xiǎn)較高。由于受治者服藥劑量可能與受治者使用毒品量有關(guān)，因此提示對(duì)于服用較高劑量的受治者應(yīng)當(dāng)關(guān)注其高危行為的發(fā)生情況。通過(guò)門(mén)診隨機(jī)尿檢的監(jiān)測(cè)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)高危行為信號(hào)并開(kāi)展干預(yù)措施，降低其感染HCV的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然已經(jīng)有大量研究提示了社區(qū)MMT在降低疾病發(fā)生上的有效性，但是在不同的地區(qū)及不同的門(mén)診仍然存在較大的差異性。本研究對(duì)廣東省15家門(mén)診的調(diào)查顯示在社區(qū)MMT門(mén)診中的受治者HCV發(fā)病率仍然很高，這對(duì)社區(qū)MMT門(mén)診的開(kāi)展具有一定的警示作用。提示在門(mén)診中有必要及時(shí)對(duì)受治者的高危行為，尤其是注射吸毒行為進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并加強(qiáng)對(duì)受治者的疾病檢測(cè)情況，并加強(qiáng)門(mén)診輔助服務(wù)措施，使受治者長(zhǎng)期維持，減少疾病感染風(fēng)險(xiǎn)。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

Applying Time-dependent Cox Regression Model to Explore the Risk Factors of HCV Seroconversion among Clients in Methadone Maintenance Treatment

Zou Xia,Zhang Lei,Ling Li

(School of Public Health,Sun Yat-sen University(510080),Guangdong)

Objective To explore the incidence of HCV seroconversion among clients in methadone maintenance treatment in Guangdong Province,and the risk factors of HCV seroconversion.Methods We selected all the clients in 15 MMT clinics in Guangdong Province.The clients were included from July 2006 to March 2014,and were followed from their enrolments to drop-outs.Clients were investigated on the demographic information,risk behaviors,and the results of HIV,HCV,and syphilis tests at baseline.Thereafter,daily dosage were also recorded.All clients were required to submit urine samples to test for opioids monthly.HCV testing were conducted twice a year.Clients were also investigated biyearly on their risk behaviors.The primary outcome of our study was HCV seroconversion.We calculated the seroconversion rate using HCV seroconversion cases dividing the duration of follow-up.Time-dependent Cox regression model was applied to explore the risk factors of HCV seroconversion.Proportional hazard assumption was examined using Martingale and Schoenfeld residual methods.Results Totally 1077 seronegative clients were included in our analysis.Of whom,440 cases of HCV seroconversion.We followed for 2142.2 person-years in total.The seroconversion rate was 20.54 person-years.Clients who intake an average MMT dosage over 60 ml(HR:1.53,1.09-2.14),and inject drugs in the past 1 month(HR：2.49,1.60-3.87),have higher odds of HCV seroconversion.Conclusion High dosage of methadone and injection in the past 1 month predict HCV seroconversion.

Methadone maintenance treatment;HCV seroconversion;Time-dependent Cox regression;Risk factors

本研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金資助(71173245，81473065)

1.中山大學(xué)醫(yī)學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(510080)

2.中山大學(xué)流動(dòng)人口衛(wèi)生政策研究中心

3.澳大利亞新南威爾士大學(xué)

△通信作者：凌莉，E-mail:lingli@sysu.edu.cn；張磊，E-mail:Lzhang@kirby.unsw.edu.au