劉福榮 武留信 康曉平△ 高向陽 陳卓然 代曉彤

不同性別高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損影響的縱向數(shù)據(jù)分析*

劉福榮1武留信2康曉平1△高向陽3陳卓然1代曉彤1

目的 探討不同性別高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)對(duì)空腹血糖受損(impaired fasting g1ucose，IFG)的影響。方法 利用北京某體檢中心2008年至2010年連續(xù)三年體檢人群縱向監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，采用廣義估計(jì)方程(generalized estimating equations，GEE)分析不同性別高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響。結(jié)果 本次研究共納入4425名研究對(duì)象，男性2625名，女性1800名。2008年至2010年，男性空腹血糖受損的檢出率依次為12.50%、15.39%、13.75%；女性空腹血糖受損的檢出率依次為3.39%、5.56%、5.67%。分男女性別擬合GEE模型結(jié)果顯示，控制時(shí)間變量后(模型1)，無論男性還是女性高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損均有影響，男性高尿酸血癥組相對(duì)于血尿酸正常組OR=1.2580(P=0.0034)，女性O(shè)R=3.1817(P<0.0001)；同時(shí)控制時(shí)間和年齡變量后(模型2)，男性和女性高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響仍然相同，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在同時(shí)考慮將時(shí)間、年齡、體重指數(shù)、血壓、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、吸煙、飲酒、體力活動(dòng)等變量作為混雜因素控制后(模型3)，男性O(shè)R=1.1606，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；女性O(shè)R=1.8647，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響可能存在性別差異，僅在女性中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損有影響。

高尿酸血癥 空腹血糖受損 性別 縱向數(shù)據(jù) 廣義估計(jì)方程

空腹血糖受損(impaired fasting g1ucose，IFG)是從正?？崭寡巧舷薜教悄虿≡\斷標(biāo)準(zhǔn)下限之間的空腹血糖區(qū)域，反映的是基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖調(diào)節(jié)功能受損，它與糖耐量受損同屬于正常糖代謝和糖尿病之間的中間狀態(tài)，被稱為 “糖尿病前期”[1]。已有研究表明，空腹血糖受損者三至五年內(nèi)發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常血糖者的4～10倍，最終約70%空腹血糖受損者進(jìn)展為糖尿病[2]，因此了解空腹血糖受損的影響因素，及時(shí)防治空腹血糖受損，對(duì)于防止糖尿病的發(fā)生有重要意義。近些年來，國(guó)外縱向研究發(fā)現(xiàn)除年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、血脂、吸煙、飲酒、體力活動(dòng)等常見影響因素外，血尿酸或高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)亦是空腹血糖受損的影響因素[3-5]，且可能存在一定的性別差異[4-5]，但國(guó)內(nèi)目前多以橫斷面研究為主且結(jié)果亦不一致[6-7]，因此還需更多縱向研究的驗(yàn)證。本研究利用北京某體檢中心2008年至2010年連續(xù)三年體檢人群縱向監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，采用縱向數(shù)據(jù)分析方法-廣義估計(jì)方程( generalized estimating equations，GEE)分析不同性別高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響，從而為及時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖受損高危人群，針對(duì)不同人群采取早期干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象 本次數(shù)據(jù)來源于北京某體檢中心2008年至2010年三年體檢人群縱向監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。本次研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)如下：納入標(biāo)準(zhǔn)：①2008年體檢時(shí)年齡≥18歲；②連續(xù)三年均至體檢中心體檢；③三年期間均未患糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①任意一年空腹血糖數(shù)據(jù)缺失；②任意一年血尿酸數(shù)據(jù)缺失；③年齡或性別不詳。按照上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入統(tǒng)計(jì)分析的研究對(duì)象共4425名,其中男性2 625名(占59.32%)，平均年齡(42.21±11.24)歲，女性 1800名(占40.68%)，平均年齡(40.51±11.62)歲。

2.指標(biāo)定義 空腹血糖受損診斷采用美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)ADA1997年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：空腹血糖不低于6.1mmol/L，但小于7.0mmol/L者為空腹血糖受損者。高尿酸血癥診斷采用《內(nèi)科學(xué)》第七版診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：男性血尿酸大于420μmol/L或女性血尿酸大于350μmol/L者為高尿酸血癥者。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法

(1) 方法和步驟 本次研究對(duì)同一對(duì)象進(jìn)行了3次測(cè)量，多次測(cè)量之間可能存在自相關(guān)性，為處理自相關(guān)性，此次研究采用廣義估計(jì)方程( generalized estimating equations，GEE)分析高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響，具體的變量賦值表見表1。分析時(shí)，分性別依次擬合模型1～3共三個(gè)GEE模型以觀察在逐步控制時(shí)間和常見空腹血糖受損影響因素的情況下高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響。擬合各GEE模型時(shí)，具體方法與步驟如下：

①建立反應(yīng)變量與解釋變量之間的函數(shù)關(guān)系

模型1(控制時(shí)間變量)：

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij

(1)

模型2(在模型1的基礎(chǔ)上繼續(xù)控制年齡變量):

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij+β3×Agei

(2)

模型3(在模型2的基礎(chǔ)上繼續(xù)控制生理生化指標(biāo)(體重指數(shù)、血壓、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白)膽固醇和生活方式指標(biāo)(吸煙、飲酒、體力活動(dòng))等變量)：

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij+β3×Agei+β4×BMIij+β5×HPij+β6×TCij+β7×TGij+β8×HDL-Cij+β9×Smokingij+β10×Drinkingij+β11*Exerciseij

(3)

上述式中，yij是第i(i=1…n)個(gè)研究對(duì)象第j(j=1,2,3)時(shí)間點(diǎn)上的血糖狀態(tài)；μij是反應(yīng)變量的邊際期望；g(·)是反應(yīng)變量邊際期望與解釋變量之間的連接函數(shù)，考慮反應(yīng)變量為二分類變量，此次選用logit做為連接函數(shù)；β0為常數(shù)項(xiàng)，β1,β2…β11為解釋變量的回歸系數(shù)。

②建立yij的方差與邊際期望之間的函數(shù)關(guān)系

Var(yij)=v(μij).φ

(4)

v(uij)為已知方差函數(shù)，v(μij)=μij(1-μij)；φ為離散參數(shù)，φ=1

③對(duì)yi=( yi1…,yi3)選擇一個(gè)3×3維作業(yè)相關(guān)矩陣Ri(α)，估計(jì)參數(shù)向量β和它的協(xié)方差矩陣。選用不確定作業(yè)相關(guān)矩陣Ri(α)擬合GEE模型。在給定α和φ的情況下，用擬似然函數(shù)法通過迭代求解下述方程，可得到β及其協(xié)方差矩陣。

(5)

(2)GEE模型評(píng)價(jià)：采用QIC(quasi-likelihood information criterion)和QICu統(tǒng)計(jì)量對(duì)模型1～3進(jìn)行模型評(píng)價(jià)，即QIC和QICu越小，模型越優(yōu)[10-11]。

(3)統(tǒng)計(jì)軟件：統(tǒng)計(jì)描述、兩組計(jì)量資料比較t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料比較χ2檢驗(yàn)、GEE分析均在SAS 9.2軟件上完成，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

*:該變量為時(shí)依變量，#:表示年齡為2008年體檢時(shí)的年齡；超重/肥胖采用《中國(guó)成年人超重肥胖癥預(yù)防控制指南》推薦的標(biāo)準(zhǔn)[12]；高血壓采用JNC-Ⅶ推薦的標(biāo)準(zhǔn)[13]；總膽固醇邊緣升高/升高、甘油三酯邊緣升高/升高、高密度脂蛋白膽固醇降低采用《中國(guó)成人血脂異常防治指南》推薦的標(biāo)準(zhǔn)[14]；吸煙、飲酒、體力活動(dòng)采用陶慶梅等研究中提及的標(biāo)準(zhǔn)[15]。

結(jié) 果

1.基本情況：2008年至2010年任意一年，男性高尿酸血癥者、超重/肥胖者、高血壓者、總膽固醇邊緣升高/升高者、甘油三酯邊緣升高/升高者、高密度脂蛋白膽固醇降低者、吸煙和飲酒者、體力活動(dòng)參加者所占比例均高于女性(P<0.01)。2008至2010年，男性空腹血糖受損的檢出率依次為12.50%、15.39%、13.75%，整體呈升高趨勢(shì)，三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0099)；女性空腹血糖受損的檢出率依次為3.39%、5.56%、5.67%，呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)，三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0019)。2008-2010年不同性別各指標(biāo)的分布情況見表2。

*：男性與女性相比，任意一年的任何指標(biāo)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)

2.不同性別高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損影響的GEE分析：采用GEE分析不同性別高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響，結(jié)果顯示：僅控制時(shí)間變量后(模型1)，男性和女性高尿酸血癥組相對(duì)于血尿酸正常組的OR值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性O(shè)R=1.2580(P=0.0034)，女性O(shè)R=3.1817(P<0.0001)；在模型1的基礎(chǔ)上繼續(xù)控制年齡變量后(模型2)，相比于模型1，無論男性還是女性模型QIC和QICu值均減少，模型擬合效果改善，高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響依舊有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在模型2的基礎(chǔ)上繼續(xù)控制生理生化指標(biāo)和生活方式指標(biāo)等變量后(模型3)，相比于模型2，男性和女性模型QIC和QICu值均繼續(xù)減少，模型擬合效果進(jìn)一步改善，但男性O(shè)R=1.1606，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0730)，女性O(shè)R=1.8647，差異則有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0004)。具體分析結(jié)果見表3和表4。

討 論

應(yīng)用GEE模型作因素分析時(shí)，常用的作業(yè)相關(guān)矩陣有獨(dú)立、可交換、不確定、自回歸、相鄰相關(guān)五種類型，具體選擇何種作業(yè)相關(guān)矩陣，常可依據(jù)資料的實(shí)際情況而定[16-17]。本研究所用的縱向數(shù)據(jù)只有3次隨訪，對(duì)于這種隨訪次數(shù)較少的縱向數(shù)據(jù)，已有研究表明選用不確定矩陣較為合適[18-19]。本次研究結(jié)果也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，選用不確定矩陣擬合模型1～3時(shí)，三個(gè)模型均有較好的擬合效果。

本研究表2中的結(jié)果展示，男性和女性空腹血糖受損檢出率均隨時(shí)間有升高趨勢(shì)，表明時(shí)間是空腹血糖受損的一個(gè)影響因素，這一結(jié)果在既往同類縱向研究中也有發(fā)現(xiàn)[20]，因此有必要將時(shí)間變量作為混雜因素進(jìn)行控制?？刂茣r(shí)間變量后，模型1顯示無論男性還是女性高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡作為空腹血糖受損的危險(xiǎn)因素在既往研究中有較多報(bào)道[3-5]，本研究將年齡作為一個(gè)混雜因素與時(shí)間變量同時(shí)考慮后，模型2結(jié)果表明，男性和女性高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響仍然相同，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)繼續(xù)考慮既往研究認(rèn)為對(duì)空腹血糖受損有影響的一些生理生化(體重指數(shù)、血壓、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇)和生活方式(吸煙、飲酒、體力活動(dòng))等變量[3-5]時(shí)，本研究結(jié)果顯示，這些影響因素在男性和女性中的分布明顯不同，表2中男性超重/肥胖、高血壓、血脂異常、吸煙、飲酒等的檢出率均高于女性，當(dāng)模型3控制了這些高危因素后，男性高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響未顯示出來(P>0.05)；相反，女性模型3結(jié)果同模型2一致，表現(xiàn)出高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的的凈效應(yīng)存在，可將其視為女性空腹血糖受損發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣的結(jié)果在日本的一項(xiàng)隊(duì)列研究中也有類似發(fā)現(xiàn)[4]：T.Yamada等對(duì)11717名體檢人群(男性：6408名，女性：5309名)進(jìn)行了4年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，控制年齡、體重指數(shù)、高血壓、甘油三脂、吸煙、飲酒等變量后，女性血尿酸最高組空腹血糖受損/糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是最低組的1.85倍，而男性血尿酸最高組與最低組空腹血糖受損/糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由此可見，當(dāng)其它可能的危險(xiǎn)因素作為混雜因素控制后，僅考慮高尿酸血癥對(duì)空腹血糖受損的影響，男女性別間的風(fēng)險(xiǎn)是不同的。因此，在預(yù)防空腹血糖受損發(fā)生的早期干預(yù)措施策略方面男女性別方面應(yīng)該是不同。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

The Association of Hyperuricemia with Impaired Fasting Glucose Between Different Genders Using the Longitudinal Data

Liu Furong,Wu Liuxin,Kang Xiaoping,et al

(School of Public Health,Peking Uuiversity (100191),Beijing)

Objective To explore the association of hyperuricemia (HUA) with impaired fasting glucose (IFG) between different genders.Methods Subjects who underwent the health checkups in 2008 and were followed up for two consecutive years in a Beijing Health Screening Center were selected.Generalized estimating equations(GEE) was adopted to analyze the association of hyperuricemia with impaired fasting glucose between different genders.Results 4425 subjects were recruited in this study,2625 subjects were male and 1800 subjects were female.From 2008 to 2010,the detection rates of impaired fasting glucose in male subjects were 12.50%,15.39%,13.75%,and 3.39%,5.56%,5.67% in female subjects,respectively.GEE indicated that odds ratio (OR) for impaired fasting glucose was 1.2580(P=0.0034) for the hyperuricemia group in comparison with the normal group in male subjects and 3.1817(P<0.0001) in female subjects after controlling time(model 1).After controlling time and age(model 2),the association between hyperuricemia and impaired fasting glucose remained significant in both male and female.After controlling time,age,body mass index,blood pressure,total cholesterol,triglycerides,high-density lipoprotein cholesterol,smoking,drinking,Exercise(model 3),OR was 1.1606(P>0.05)in male subjects and 1.8647(P<0.01)in female subjects.Conclusion The association of hyperuricemia with impaired fasting glucose between different genders might be different.hyperuricemia was a risk factor of impaired fasting glucose in female subjects,but not a a risk factor in male subjects

Hyperuricemia;Impaired fasting glucose;Gender;Longitudinal data;Generalized estimating equation

國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2013BAI04B00)

1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(100191)

2.空軍航空醫(yī)學(xué)研究所

3.中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)

△通信作者：康曉平，E-mail:xpkang@bjmu.edu.cn