李迎 崔秀芹256600山東省濱州市濱城區(qū)區(qū)直機(jī)關(guān)醫(yī)院

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑臨床作用的評(píng)價(jià)

李迎 崔秀芹
256600山東省濱州市濱城區(qū)區(qū)直機(jī)關(guān)醫(yī)院

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）已廣泛應(yīng)用于臨床，該類藥物的優(yōu)越性已被越來越多的臨床和實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，此類藥物不僅有明顯的降壓作用，還可以逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、改善心肌梗死后纖溶系統(tǒng)功能、穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊、改善心肌梗死后心力衰竭、改善糖尿病合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)、抗肝纖維化，并對(duì)腎臟、糖尿病視網(wǎng)膜、缺血性腦組織都有很好的保護(hù)作用。

ARB；降壓；逆轉(zhuǎn)左心室肥厚

ARB主要包括氯沙坦（Losartan）、纈沙坦（Valsartan）、厄貝沙坦（依貝沙坦Irbesartan）、替米沙坦（Telmisartan）、坎地沙坦（Candisartan，Can）、奧 美沙坦（Olmesartan）、伊普沙坦（Eprosartan）等。該類藥物通過阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，能更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的水鈉潴留、血管收縮、重構(gòu)作用，保護(hù)靶器官，降低心腦血管事件的發(fā)生。

抗高血壓及逆轉(zhuǎn)左心室肥厚作用

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）刺激AT1受體可使細(xì)胞增生、左心室肥厚、血管中層肥厚、動(dòng)脈粥樣硬化的新生內(nèi)膜形成及腎動(dòng)脈硬化，AT1受體拮抗劑選擇性阻滯AT1受體，從而阻滯與AT1受體有關(guān)的上述各種生理病理學(xué)效應(yīng)。將門診與住院輕中度原發(fā)性高血壓患者250例，分為治療組與對(duì)照組，治療組服用厄貝沙坦75～150 mg/d，對(duì)照組服用西拉普利2.5～5 mg/d，由固定醫(yī)師于上午6：30-10：00監(jiān)測血壓，1次/周。結(jié)果厄貝沙坦組4周總有效率75.00％；西拉普利組總有效率70.49％，兩組間總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，厄貝沙坦能有效控制輕中度高血壓且安全有效[1]。郭氏用厄貝沙坦治療原發(fā)性高血壓（EH）伴左心室肥厚（LVH）的患者，結(jié)果厄貝沙坦可使24 h BP平穩(wěn)下降，且左心室重量指數(shù)較治療前明顯減低（P＜0.01），說明其對(duì)EH患者的LVH有逆轉(zhuǎn)作用[2]。

改善心肌梗死（MI）后纖溶系統(tǒng)功能的作用

MI時(shí)由于缺血缺氧、氧化應(yīng)激等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使tPA合成及釋放減少，同時(shí)隨著血小板的激活，PAI-1也被大量激活并釋放，最終導(dǎo)致或加劇纖溶功能紊亂。將24只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、MI組、替米沙坦組。建模及給藥14 d后，其結(jié)果顯示，替米沙坦組心肌病理改變明顯減輕。與假手術(shù)組比較，Ml組血漿和主動(dòng)脈組織勻漿AngⅡ含量、血漿和主動(dòng)脈孵育液PAI-1活性均明顯增高（P＜0.05）而血漿和主動(dòng)脈孵育液tPA活性及tPA/PAI-1比值均明顯降低（P＜0.05）；與Ml組比較，替米沙坦組主動(dòng)脈組織勻漿AngⅡ含量、血漿和主動(dòng)脈孵育液PAI-1活性均顯著降低（P＜0.05），但血漿AngⅡ含量、血漿和主動(dòng)脈孵育液tPA活性及tPA／PAI-1比值均明顯增高（P＜0.05）。與假手術(shù)組比較，MI組主動(dòng)脈勻漿p-ERK1/2及AT1R蛋白的表達(dá)均顯著增加（P＜0.05）；與MI組比較，替米沙坦組主動(dòng)脈血管組織3H-TdR摻人率及p-ERK1/2和AT1R蛋白表達(dá)均顯著降低（P＜0.05），但血漿AngⅡ含量、血漿和主動(dòng)脈孵育液tPA活性及tPA/PAI-1比值均明顯增高（P＜0.05）。研究表明：MI大鼠存在纖溶系統(tǒng)功能紊亂，替米沙坦可能通過AT1R作用經(jīng)ERK信號(hào)通路調(diào)控纖溶活性從而改善大鼠MI后的纖溶系統(tǒng)功能[3]。

穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊的作用

氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）可以造成氧化損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種炎性因子，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，AngⅡ可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)。易破裂的斑塊肩部的MMP-1能降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致斑塊破裂，引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征。培養(yǎng)體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，待細(xì)胞生長到融合狀態(tài)時(shí)，將細(xì)胞分4組：對(duì)照組、ox-LDL組（加ox-LDL 100 mg/L）、低濃度組（先加ox-LDL 100 mg/L，再加纈沙坦10 μmol/L）、高濃度組（先加ox-LDL 100 mg/L，再加纈沙坦 30 μ mol/L）。RT-PCR測定MMP-1 mRNA的表達(dá)。結(jié)果與對(duì)照組比較，ox-LDL組MMP-1 mRNA的表達(dá)明顯增多（P＜0.05），與

ox-LDL組比較，低、高濃度組抑制MMP-1 mRNA的表達(dá)（P＜0.05），并呈濃度依賴性。研究表明纈沙坦通過抑制炎性因子MMP-1 mRNA的表達(dá)，起到免疫調(diào)節(jié)及抗氧化的作用，對(duì)內(nèi)皮功能、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有保護(hù)及穩(wěn)定的作用[4]。

改善心肌梗死后心力衰竭的作用

慢性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的最終結(jié)局，伴隨神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，除了腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)外，還有強(qiáng)烈縮血管作用的血漿內(nèi)皮素1（ET-1）和具有擴(kuò)張血管作用的腎上腺髓質(zhì)素（ADM）2種血管活性物質(zhì)水平的變化。將Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、假手術(shù)組、模型組、奧美沙坦組。超聲心動(dòng)圖檢測用藥前后大鼠心功能，放射免疫法測定血漿ET-1、ADM水平。結(jié)果顯示，用藥前對(duì)照組與假手術(shù)組大鼠LVEF、ET-1、ADM水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與假手術(shù)組比較，模型組和奧美沙坦組大鼠LVEF明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。用藥后，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠ET-1、ADM水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）；與模型組比較，奧美沙坦組大鼠LVEF明顯改善，ET-1、ADM水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。研究表明應(yīng)用奧美沙坦治療可以改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能，抑制CHF時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)以外的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，降低心力衰竭時(shí)升高的血漿ET-1、ADM水平，對(duì)CHF心臟起到保護(hù)作用[5]。

改善糖尿病合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)的作用

糖尿病是心房顫動(dòng)（AF）發(fā)生的危險(xiǎn)因素，較非糖尿病患者AF發(fā)生率高，糖尿病合并AF時(shí)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。93例糖尿病合并陣發(fā)性房顫患者，隨機(jī)分成替米沙坦治療組與對(duì)照組。治療組在用原降糖藥物基礎(chǔ)上加用口服替米沙坦80 mg/d，對(duì)照組僅繼續(xù)使用原降糖藥物。治療觀察6個(gè)月，記錄治療前后房顫發(fā)作情況，觀察治療前和治療6個(gè)月后的左房內(nèi)徑、血漿血管假性血友病因子（vWF）和一氧化氮（N0）濃度。其結(jié)果顯示：治療組維持竇性心律的情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（81.3％vs 66.7％，P＜0.05）。和對(duì)照組比較，治療組6個(gè)月后內(nèi)皮功能明顯改善（P＜0.05）。研究表明替米沙坦可防治糖尿病并陣發(fā)性房顫患者維持竇性心律及改善內(nèi)皮功能的作用[6]。

對(duì)腎臟的保護(hù)作用

糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）最為嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，E-選擇素（E-selectin）介導(dǎo)的炎性反應(yīng)參與了DN發(fā)生發(fā)展，能增加尿蛋白，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，引起腎小球纖維化。將SD大鼠左腎切除后單次腹腔注射50 mg/kg鏈脲佐菌素制備DM大鼠模型，隨機(jī)分為DM組、替米沙坦組[5 mg/（kg·d）]和正常對(duì)照組。用免疫組化及Westem印跡的方法檢測12周后大鼠腎臟E-選擇素表達(dá)的改變。結(jié)果與正常對(duì)照組相比，DM組及替米沙坦組E-選擇素表達(dá)明顯增加（P＜0.01）；而替米沙坦組E-選擇素表達(dá)顯著低于DM組（P＜0.01）。研究表明替米沙坦可抑制DM大鼠腎E-選擇素的表達(dá)來改善DM大鼠腎臟病變，延緩DN發(fā)生、發(fā)展而起到保護(hù)作用[7]。

對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的保護(hù)作用

DM患者因?yàn)楦哐菍?dǎo)致全身各組織器官微血管病變的發(fā)生，視網(wǎng)膜病變是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種增加血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂活性的分泌因子，誘導(dǎo)血管生成和增加血管通透性。MCP-1作為一種重要的炎性趨化刺激因子，兩者與DM微血管病變密切相關(guān)。制備DM大鼠36只，隨機(jī)分為DM模型組和坎地沙坦治療組，另取18只正常SD大鼠為正常對(duì)照組，每組均隨機(jī)分為4、8、12周3個(gè)亞組。結(jié)果正常對(duì)照組視網(wǎng)膜血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)清晰，走行規(guī)則；DM模型組血管迂曲阻塞，走行不規(guī)則；治療組見血管網(wǎng)迂曲情況較模型組明顯改善，走行較規(guī)則。在對(duì)照組和模型4周組中大鼠視網(wǎng)膜組織無VEGF和MCP-1陽性表達(dá)或只呈弱陽性表達(dá)；模型8周和12周組兩者陽性表達(dá)明顯增強(qiáng)，且隨著病程延長呈遞增趨勢(shì)。治療組兩者的表達(dá)則均較同時(shí)期模型組明顯減弱，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究表明坎地沙坦可選擇性地阻斷AngⅡ與AT1R的結(jié)合，降低DM視網(wǎng)膜組織中VEGF和MCP-1表達(dá)，延緩、預(yù)防和治療DR的發(fā)展[8]。

抗肝纖維化的作用

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）進(jìn)展的重要中間過程，也是隱源性肝硬化的重要病因。將35只SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組（NC）、模型組（FC）和替米沙坦干預(yù)組（FT）。FC和FT組給予高脂飼料喂養(yǎng)16周誘發(fā)脂肪性肝炎，其中FT組于高脂喂養(yǎng)12周后，給予替米沙坦[5 mg/（kg·d）]灌胃治療4周。16周末處死所有動(dòng)物。結(jié)果與Fc組比較，F(xiàn)T組大鼠ALT降低，TlMP-1、MMP-2和TGF-β1 mRNA的表達(dá)降低，肝星狀細(xì)胞活化減少，肝臟病理學(xué)改善。研究表明替米沙坦對(duì)NASH大鼠能改善肝脂肪變性及炎癥，且有保護(hù)和抗肝纖維化的作用[9]。

對(duì)腦缺血性腦組織的保護(hù)作用

NF-κB在介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)等方面起重要作用。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是關(guān)鍵性核轉(zhuǎn)錄因子，活化后表現(xiàn)出抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)等作用。祝氏用線栓法建立大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）大鼠模型。觀察替米沙坦治療后其神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死體積和患側(cè)腦水腫。結(jié)果MCAO后24 h，與假手術(shù)組比較，替米沙坦能夠顯著改善神經(jīng)功能評(píng)分、減輕腦水腫、減小梗死體積，同時(shí)顯著下調(diào)NF-κB，上調(diào)PPARγ的蛋白表達(dá)和基因表達(dá)；與GW9662（特異性阻斷劑）聯(lián)合干預(yù)，上述作用消失。研究表明替米沙坦通過激活PPARγ、抑制NF-κB的活性和表達(dá)發(fā)揮抗炎性反應(yīng)而保護(hù)腦缺血性腦組織[10]。

總之，ARB藥物不良反應(yīng)少，安全性好，療效確切，而且對(duì)心腦腎還具有獨(dú)特的防治和保護(hù)作用。

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Clinical effect evaluation on the angiotensinⅡreceptor antagonist

Li Ying，Cui Xiuqin
District Authorities Hospital of Bincheng District in Binzhou City，Shandong Province 256600

AngiotensinⅡreceptor antagonists（ARB）have been widely used in clinical.The advantages of this class of drugs have been confirmed by more and more clinical and experimental.This kind of medicine has obvious antihypertensive effect，and reverse left ventricular hypertrophy，myocardial infarction fibrinolytic system function，atherosclerotic plaque stability，improvement of heart failure after myocardial infarction.It can improve the diabetic patients with paroxysmal atrial fibrillation，anti liver fibrosis.It also has good protective effect on the kidney，diabetic retinopathy，ischemic brain tissue.

ARB；Hypertension；Left ventricular hypertrophy

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.21.6