李亞男，楊 帆，孫靈靈，白景英，王 丹

（河南科技大學動物科技學院，河南 洛陽 471003）

異速生長法則（allometric principles）最早是一個源于希臘語系的工程學術語，1936 年，Huxley等第一次將該理論應用于生命科學領域。隨后的多篇報道證實可以利用異速生長法則研究不同種屬動物間的多個生理參數與動物體表面積之間的關系[1]。后來研究者逐漸轉用體重來進行異速生長分析[2]。除了生理參數以外，還可以應用異速生長法則研究藥動學參數與動物體表面積或體重之間的關系，進而預測藥物在不同動物體內的藥動學參數。目前，國外已有多篇類似的報道[3-5]，但國內尚未見該方面研究。因此，本文從預測原理、預測方法以及影響預測結果的因素等幾方面對異速生長法則進行介紹。

1 異速生長法則原理

如前所述，可以通過異速生長法則研究生理學或藥動學參數（Y）與體重（W）之間的關系，該關系可用冪函數來表示：Y=a×Wb，其中a 和b 為常數，一般兩者均大于0（在個別報道中b＜0），這是最簡單的異速生長函數。在該冪函數中變量Y 與自變量W之間為非線性關系，可以通過對等式兩邊取對數的方法獲得兩者（logY 與logW）之間的線性關系，即logY=blogW+loga，此時b 為線性回歸方程的斜率，而截距等于loga。

2 應用異速生長法則預測常見的藥動學參數

2.1 表觀分布容積 表觀分布容積（Vd）是將全血或血漿中的藥物濃度與體內藥量聯(lián)系起來的比例常數，它是藥動學中表征藥物分布特征的一個重要參數。而穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）指的是血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時藥物的Vd，其在數值上等于藥物在機體內的平均駐留時間（MRT）與體清除率（Cl）的乘積。此外，對于符合多室模型的藥物而言，還有一個中央室表觀分布容積（Vc）。

研究者利用異速生長法則預測了很多藥物的Vd、Vc 或Vdss。針對不同藥物，指數b 的數值一般接近于1.0（多介于0.8-1.1 之間）[2]，說明表觀分布容積與體重之間一般具有近似等速的生長關系，但也有例外[6]：如二氮嗪的指數b 僅為0.58。指數b 的數值大小會顯著影響藥動學參數的變化：指數b 稍大于1.0 時，體重的微小變化就會造成藥動學參數的成倍增長；相反，指數b 稍小于1.0 時，體重的微小變化則會引發(fā)藥動學參數的成倍減小。

在預測表觀分布容積時，最常使用的異速生長函數為簡單的冪函數。Gebru 等[4]利用該方法獲得了9 種哺乳動物體內奧比沙星的Vss與W之間的關系式：Vss=1.10×W1.05。Cox[3]則利用該方法研究了不同動物體內麻保沙星、莫西沙星、達氟沙星和二氟沙星的Vss與動物體重間的關系，其計算得到的冪函數中4 種藥物的a 值分別為1.34、3.25、3.56 和2.16，b 值分別為1.01、0.91、0.93 和0.88，logVss 與logW的相關系數則分別為0.996、0.977、0.937 和0.986。

Huang 等[6]的研究顯示，為了獲得準確的表觀分布容積預測結果，至少應選擇3 種以上動物進行異速生長分析。但也有學者提出了不同的觀點，Bachmann 等[7]收集了100 種化學異物在大鼠和人體內的表觀分布容積，之后僅利用大鼠體內的Vd參數值預測得到了人體內的Vd值。

2.2 體清除率 體清除率（Cl）是指機體在單位時間內清除相當于流經血液體積中所含藥物的能力，是一個表征藥物在體內清除速度的重要參數。應用異速生長法則預測Cl 時，針對不同藥物需要使用不同的方法：對于主要經腎排泄的小分子藥物而言，利用簡單的冪函數即可獲得較好的預測效果，但對于大分子蛋白質類藥物而言，其在體內的清除主要依靠酶促反應，該反應往往是種屬特異性的，此時再使用簡單的冪函數進行異速生長分析時，預測效果往往不好，為此研究者提出了不同的預測方法。

不同動物之間，其壽命（maximum life-span potential，MLP）及大腦的重量（brain weight，BrW）都存在較大差別，這一差別體現(xiàn)了不同種屬動物間的進化差異，因此有研究者[8]將MLP 或BrW作為校正因子加入到簡單的冪函數中預測Cl，此時異速生長函數可以改寫為：Cl×MLP=a×Wb或Cl×BrW=a×Wb。在Mahmood 等[8]的研究中，利用簡單冪函數預測得到的頭孢唑林在人體內的Cl 為141 mL/min，相對誤差為131%，而在冪函數中加入MLP 后，預測得到的數值為50.55 mL/min，相對誤差僅為17%。

2.3 消除半衰期 消除半衰期（t1/2）是指體內藥量或濃度降低一半所需要的時間，對于遵循線性一級消除的藥物而言，t1/2與劑量及給藥途徑無關。但對于同一藥物而言，不同種屬間t1/2會有差別，同屬內也會有差別。t1/2作為Vss 和Cl 的混雜參數，在數值上可以通過下式計算：t1/2=0.693×Cl/Vss，需要注意的是該公式只適合符合單室模型處置特點的藥物。事實上，現(xiàn)有的關于t1/2的異速生長分析得到的logt1/2與logW之間的相關系數均較小。Riviere 等[5]對44 種獸藥的t1/2進行了異速生長分析，其研究結果表明，44 種獸藥中僅有11 種的logt1/2與logW存在較好（相關系數大于0.74）的線性關系，另有19 種獸藥的logt1/2與logW之間的相關系數小于0.26，其中磺胺噻唑的相關系數更低至0.00。Gebru 等[4]的研究也表明，簡單的冪函數無法精確預測奧比沙星在不同動物體內的t1/2。Cox[3]的研究結果則表明，在麻保沙星、莫西沙星、達氟沙星和二氟沙星中，僅莫西沙星的logt1/2與logW之間線性相關系數大于0.8，其余均小于0.1。為了提高t1/2的預測精度，研究者提出了一些間接計算方法。因為t1/2=0.693×Vss/Cl，而如前所述，利用異速生長法則能夠精確預測Cl 和Vss 的數值，因此利用上式可進一步計算得到t1/2。此外，有學者首先利用簡單的異速生長法則獲得了MRT 與W之間的冪函數，之后再通過t1/2=0.693×MRT 來計算t1/2。

3 影響藥動學參數預測結果的因素分析

3.1 生物轉化 雖然不同種屬動物體內都具有相同或相似的生物化學特征，但不同種屬動物體內所存在的代謝酶的種類、數量及活性并不完全一致，有時差異甚至極其顯著，例如狗體內無法完成藥物的乙?；x，大鼠體內藥物的乙酰化作用則非常強烈，而人體內乙?；傅幕钚詣t介于狗和大鼠之間；同樣，貓體內無法完成藥物的葡萄苷酸化反應，相反人體內該反應則能順利進行。很多研究證明，不同動物體內藥動學參數間的差異是由Ⅰ和Ⅱ相代謝中的差異造成的，因此如果藥物在動物體內要經過乙?；⑵咸衍账峄蛄蛩狨セx反應的話，往往無法利用異速生長法則準確預測該藥在不同動物體內的藥動學參數。

3.2 遺傳多態(tài)性 肝臟中的CYP450 酶是一系列重要的藥物代謝酶，能夠在體內催化眾多藥物的氧化還原反應，而不同種屬動物間CYP450 同工酶的結構及活性差異也較大。不同種屬動物的基因中即使僅有一小段序列不同，其表達的酶的結構或活性也可能產生巨大差異，這些都會引起藥動學參數預測結果的偏差。此外，當藥物代謝酶能夠被某些因素抑制或誘導時，預測結果的準確性會更差。

3.3 血漿蛋白結合率 結合型的藥物無法通過腎小球濾過作用清除，因此如果藥物在不同種屬動物間的血漿蛋白結合率不一致的話，利用簡單的冪函數無法準確預測該藥的藥動學參數。但可以在冪函數中加入血漿蛋白結合率作為校正因子來預測Cl 和Vd[9]。

3.4 非線性藥物動力學 如果藥物在動物體內存在非線性藥動學特征，那么在較高劑量下藥物的處置過程會呈現(xiàn)零級速率過程，此時藥動學參數和劑量之間不存在關聯(lián)性，因此無法借助異速生長法則預測不同動物體內的藥動學參數。事實上，絕大部分藥物在機體內的處置均呈線性特點，但隨著科研資料的不斷累積，在動物體內的吸收、分布、代謝和排泄過程中呈現(xiàn)非線性特征的藥物也逐漸增多。呈現(xiàn)非線性吸收的獸藥有安替比林、戊巴比妥和磺胺噻唑；呈現(xiàn)非線性排泄的獸藥有阿司匹林、卡那霉素、硫噴妥鈉和芐青霉素等；呈現(xiàn)非線性代謝的獸藥有阿司匹林、水楊酸鹽和四環(huán)素等；呈現(xiàn)非線性膽汁或腎排泄的獸藥有四環(huán)素和核黃素等。

3.5 肝、腸循環(huán)過程中的種屬差異 腸、肝循環(huán)是指經膽汁或部分經膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又被重新吸收，經門靜脈返回肝臟的現(xiàn)象。此現(xiàn)象主要發(fā)生在經膽汁排泄的藥物中，有些由膽汁排入腸道的原型藥物，極性高，很少能從腸道再吸收，大部分從糞便排出；但有些藥物在肝內與葡萄糖醛酸結合后，水溶性增高，分泌入膽汁，排入腸道，在腸道細菌酶作用下水解釋放出原型藥物，又被腸道重吸收進入肝臟。因此因膽汁生成量及速率不同及腸道中微生物菌群不同時，同種藥物在不同種屬動物體內的肝、腸循環(huán)過程會有明顯差異。此時利用簡單的冪函數無法準確預測藥動學參數，需要加入膽汁流量（Bile flow，BF）作為校正因子。

3.6 對尿液pH 值敏感的腎小管重吸收 一般肉食動物尿液的pH 值偏酸，而草食動物尿液的pH 值偏堿。而對于弱酸或弱堿性藥物來說，在腎排泄過程中，尿液的pH 值會影響其在遠曲小管的重吸收。據推測，對解離常數（pKa）在3 到7 之間的弱酸性藥物而言，在肉食動物體內的t1/2會縮短，而堿性藥物則剛好相反[6]。因此，利用異速生長法則預測獸藥在不同動物體內的藥動學參數時，如果同時涉及到肉食動物或草食動物，往往在大動物（主要為草食動物）體內的預測結果更差。

4 小結

利用異速生長法則預測獸藥在不同種屬動物間的藥動學參數具有顯而易見的優(yōu)勢：（1）易于分析，便于操作；（2）成功率高，能夠達到80%。但同時應意識到應用該法也存在著較大的局限性：（3）一般只能預測Cl、Vd 或Vdss 及t1/2，且t1/2的預測結果往往不理想；（4）如藥物的轉運和/或代謝過程中存在較大的種屬間差異時，利用簡單的冪函數法預測得到的藥動學參數往往存在較大誤差；（5）在應用簡單的冪函數無法獲得精確的預測結果時，往往需要使用校正因子，但有關校正因子的選擇并無統(tǒng)一標準。

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