楊黎華,白　潔

(1.昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明　650500；2.云南警官學院禁毒學院，云南 昆明　650223)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在藥物成癮中的作用機制

楊黎華1,2,白潔1

(1.昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明650500；2.云南警官學院禁毒學院，云南 昆明650223)

中國圖書分類號：R-05；R347；R749.61；R971.9；R977.1

摘要：藥物成癮是一種慢性復發(fā)性大腦疾病，各種成癮性藥物通過作用于獎賞系統(tǒng)，最終引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變，產(chǎn)生獎賞效應。其中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenergic，NE)和多巴胺(dopamine，DA)在藥物成癮中起到重要作用，該文就單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在藥物成癮中的作用及機制進行綜述。

關(guān)鍵詞：藥物成癮；單胺神經(jīng)遞質(zhì)；5-羥色胺；去甲腎上腺素；多巴胺； 獎賞系統(tǒng)

白潔(1966-)，女，博士，教授，博士生導師，研究方向：神經(jīng)分子生物學、藥物成癮機制、神經(jīng)退行性病變，通訊作者，Tel：0871-63801191，E-mail:jiebai662001@126.com

藥物成癮是神經(jīng)元對長期使用成癮性藥物產(chǎn)生的異常代償性適應，導致耐受、敏化、依賴、復吸等癥狀。中腦-邊緣獎賞系統(tǒng)是藥物成癮產(chǎn)生的最主要的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)。各種成癮性藥物通過作用于獎賞系統(tǒng)，最終引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變，產(chǎn)生獎賞效應。與藥物成癮性相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)主要是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和兒茶酚胺(catecholamine，CA)，兒茶酚胺包括去甲腎上腺素(norepinephrine， NE)、腎上腺素(epinephrine ，E)和多巴胺(dopamine，DA)。因此，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在藥物成癮中的作用是研究者關(guān)注的焦點之一。闡明單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在藥物成癮中的作用，有助于進一步了解藥物成癮的作用機制，并且為藥物成癮的戒斷研究提供理論依據(jù)。本文就近幾年單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在成癮中的作用機制做一綜述。

1DA在藥物成癮中的作用機制

DA是NE的前體物質(zhì)，是下丘腦和腦垂體腺中的一種關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)，其增加、減少調(diào)控著人的情緒，作用于腦內(nèi)DA Dl、D2受體完成獎賞效應，使人興奮或低落。

DA在阿片類物質(zhì)成癮導致的獎賞效應、戒斷癥狀、覓藥行為及多巴胺神經(jīng)元的可塑性等方面起著重要作用。阿片類物質(zhì)使中腦邊緣DA神經(jīng)通路DA釋放增加，還可通過μ阿片受體抑制γ-氨基丁酸(4-aminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元，解除GABA對腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA) 內(nèi)的DA神經(jīng)元的抑制，使得DA神經(jīng)元的活性增加，而產(chǎn)生獎賞效應。海洛因通過非自然獎賞效應引起前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)和伏隔核(nucleus accumbens,NAc)的DA能神經(jīng)元釋放DA，打亂腦內(nèi)DA的代謝平衡，若停止海洛因刺激，DA能神經(jīng)末梢釋放DA的數(shù)量減少，出現(xiàn)戒斷癥狀，驅(qū)使機體尋找海洛因刺激，重新建立DA代謝平衡[1]。海洛因成癮的覓藥行為與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC) DA的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[2]。DA可使嗎啡成癮大鼠痛興奮神經(jīng)元(pain excitation neurons，PEN)興奮性降低，對尾核中PEN有抑制作用[3]，所以嗎啡使用過程中對疼痛不敏感，而當停用嗎啡時，PEN興奮性增加，嗎啡戒斷過程疼痛癥狀凸顯。在嗎啡成癮中，DA神經(jīng)元的可塑性也發(fā)生了變化，表現(xiàn)為酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)活性增加，這些變化與轉(zhuǎn)錄因子變化有關(guān)[4]。通過海洛因自身給藥大鼠VTA 的DA水平升高，導致VTA谷氨酸的釋放，使用谷氨酸受體拮抗劑可以阻止與谷氨酸濃度相關(guān)的DA的釋放[5]，發(fā)現(xiàn)VTA的DA釋放與VTA谷氨酸釋放相關(guān)。

苯丙胺類物質(zhì)如甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)等成癮導致腦內(nèi)DA水平升高或降低，產(chǎn)生獎賞效應、藥物渴求、覓藥行為、行為敏化、神經(jīng)元損傷等。苯丙胺類物質(zhì)可以促進神經(jīng)細胞軸突末梢釋放DA，激活藍斑(locus coeruleus，LC)、紋狀體、海馬等腦區(qū)神經(jīng)細胞，使認知功能、機體運動和精神發(fā)生改變。METH作為偽神經(jīng)遞質(zhì)，取代內(nèi)源性DA與多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporters，DAT)相結(jié)合，促使突觸加快DA釋放，增加突觸間隙DA的濃度，表現(xiàn)為運動增多、警覺性增高、刻板運動、精神改變、易激惹等行為[6]。由于METH和單胺轉(zhuǎn)運體結(jié)合，抑制DA的再攝取，使TH活力下降、DA再攝取位點密度降低，最終導致神經(jīng)元末梢DA的耗竭，出現(xiàn)極度疲勞、憂郁、注意力不集中、記憶力減退等癥狀。DA的釋放在METH所誘導的復吸中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，PFC的DA增加可能是介導覓藥行為，導致復吸的重要原因之一[7]。而在戒斷晚期，VTA區(qū)的DA活性已經(jīng)恢復到基礎(chǔ)水平，而紋狀體DA的釋放卻還處于高水平狀態(tài)，這與METH導致的行為敏化有關(guān)。已有實驗證明，METH導致黑質(zhì)DA能神經(jīng)元永久性的損傷[8]，由METH產(chǎn)生的氨已被證實具有長期損害DA能神經(jīng)元的作用[9]。大麻CB1受體拮抗劑可以減少苯丙胺導致的NAc內(nèi)DA的釋放，說明苯丙胺對NAc的DA釋放和大麻CB1受體相關(guān)[10]。

激活中腦邊緣DA系統(tǒng)是可卡因成癮的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)。研究表明，可卡因使VTA的DA神經(jīng)元將儲存的DA耗竭性釋放，提高DA能神經(jīng)元胞外DA濃度，進而導致紋狀體等神經(jīng)核的DA釋放增強，可卡因誘導的精神運動激活程度也與DA應答有關(guān)。同時，可卡因阻斷DAT重新攝取DA，機制是可卡因和Na+在DAT上的結(jié)合位點相同，當可卡因存在時，與Na+競爭性結(jié)合同一位點，導致DAT無法與DA正常結(jié)合，DA在突觸間隙的累積，致使DA能神經(jīng)纖維持續(xù)性必奮，讓使用者產(chǎn)生快感。急性可卡因通過突觸前的D2受體抑制來自中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放，可卡因還可以通過延長DA瞬間變化，阻斷DA再攝取[11]。DA重復刺激后，神經(jīng)元細胞的樹突分支數(shù)目和樹突棘數(shù)目增多、神經(jīng)突觸密度增加，DA信號通路在可卡因介導的神經(jīng)元樹突重塑中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，進一步導致大腦對可卡因的成癮。采用體內(nèi)快速掃描循環(huán)伏安法研究可卡因自身給藥導致NAc電誘發(fā)的DA釋放變化，結(jié)果顯示注射可卡因可增加電誘發(fā)的DA釋放[12]。

25-HT在藥物成癮中的作用機制

5-HT最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的，又名血清素，在突觸前終端由色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)以色氨酸作為前體物合成。藥物成癮中，5-HT作用大多是通過調(diào)節(jié)DA系統(tǒng)實現(xiàn)的。 5-HT受體基因具有多態(tài)性，已發(fā)現(xiàn)的14種5-HT受體，大部分與藥物成癮相關(guān)，其中5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT3 和 5-HT4激活，可以促進DA 釋放，5-HT2C受體抑制DA的釋放[13]。

5-HT在阿片類物質(zhì)成癮戒斷癥狀、抑郁和強迫行為中發(fā)揮重要作用。嗎啡刺激NAc及VTA的5-HT新陳代謝，系統(tǒng)性增強大腦的5-HT合成，增加NAc和其他腦區(qū)域內(nèi)5-HT的傳輸。慢性嗎啡戒斷期間5-HT的傳輸受到抑制，增加5-HT水平，可以減輕戒斷癥狀，同時減少戒斷期間對嗎啡的渴望，降低5-HT濃度，導致戒斷反應加重。5-HT可以刺激DA的釋放,增加大腦5-HT水平可以刺激DA系統(tǒng)，從而可以提高DA和5-HT轉(zhuǎn)運體水平，DA增加可以消除嗎啡戒斷期間癥狀。減少5-HT水平可導致嗎啡成癮大鼠抑郁和強迫行為。

5-HT在苯丙胺類物質(zhì)成癮過程中起著重要作用。METH可通過5-HT轉(zhuǎn)運體進入神經(jīng)末梢，置換出囊泡內(nèi)的5-HT，從而耗竭神經(jīng)末梢的5-HT，同時，抑制突觸前5-HT再攝取轉(zhuǎn)運蛋白(serotonin transporter,SERT)，減少5-HT的再攝取，增加突觸間5-HT的含量[14]，并生成CO、H2O2等物質(zhì)，導致5-HT神經(jīng)末梢的損害。搖頭丸(3，4-methylenedioxymethamphetamine,MDMA)會造成突觸5-HT的釋放，誘導產(chǎn)熱和多動癥，損耗5-HT及損壞神經(jīng)末端結(jié)構(gòu)。如果24 h內(nèi)使用5次MDMA，5-HT濃度在110 d后才會恢復。研究表明，MDMA急性給藥通過改變5-HT能相關(guān)基因的表達，影響5-HT 正常的合成、運轉(zhuǎn)和代謝[15]。

VTA的5-HT能系統(tǒng)是可卡因的作用靶點，可卡因可以阻斷5-HT的再攝取，增強可卡因的獎賞效應。5-HT系統(tǒng)負性調(diào)節(jié)可卡因依賴導致的行為和效應， 5-HT水平降低可以增加可卡因的作用，增加5-HT的濃度可減弱可卡因的作用。可卡因使用者在PFC的5-HT水平改變可導致可卡因戒斷和渴求癥狀的發(fā)生，用DAT基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，當VTA的DAT功能降低后，5-HT起到調(diào)控作用，導致可卡因誘導增強NAc的DA水平[16]。

3NE在藥物成癮中的作用機制

NE是大腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與許多腦功能，包括注意力、覺醒、學習、情緒、記憶和應激反應。NE在藥物成癮正性獎賞中發(fā)揮著積極作用。許多成癮性藥物急性中毒期、長期使用、成癮后急性戒斷、復吸等都會導致NE信號的變化。

中腦邊緣 DA 能神經(jīng)元作為正性強化系統(tǒng)，LC內(nèi) NE 能神經(jīng)元作為負性強化系統(tǒng)參與阿片類物質(zhì)成癮過程。長期接受外源性阿片類藥物，抑制LC內(nèi)NE能神經(jīng)元，停止給藥后，LC內(nèi)NE能神經(jīng)元活性增強，引發(fā)藥物的戒斷癥狀，同時，NE神經(jīng)元興奮、自發(fā)性放電增加，導致NE釋放增多[17]。慢性嗎啡處理和戒斷引起LC內(nèi)NE能神經(jīng)元增多，NE表達上調(diào)，NE釋放增加，同時抑制NE的再攝取[18]。內(nèi)源性阿片肽和NE之間存在相關(guān)性，有著相互聯(lián)系、相互制約的關(guān)系[19]。近年來發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)NE可能直接參與嗎啡戒斷后焦慮狀態(tài)的產(chǎn)生[20]。NE可抑制阿片類物質(zhì)成癮戒斷疼痛，阿片依賴和耐受時，LC內(nèi)NE能神經(jīng)元的電活動被抑制，NE釋放減少，所以出現(xiàn)阿片急性戒斷時的疼痛癥狀。

NE在苯丙胺類物質(zhì)成癮過程中起到重要作用。METH促進NE從囊泡釋放到間質(zhì)，NE轉(zhuǎn)運蛋白(norepinephrine transporter，NET)的抑制劑抑制NE的轉(zhuǎn)運，增加細胞外NE在紋狀體和海馬的濃度[21]。近年來研究表明，人體服用苯丙胺類物質(zhì)和釋放的NE呈劑量相關(guān)，說明苯丙胺類物質(zhì)最主要的作用可能是刺激人體釋放NE。苯丙胺導致的沖動行為中，提高內(nèi)源性NE水平，可降低沖動行為，但對決策行為沒有影響[22]。

可卡因是NE再攝取抑制劑，抑制NE的再攝取，增強獎賞效應?？煽ㄒ蚱鸬絅ET的作用，調(diào)節(jié)NE的急性釋放，還作用于NET，阻止NET將突觸前釋放的NE轉(zhuǎn)運回突觸前膜神經(jīng)末梢?？煽ㄒ蛞种芅E單胺氧化酶的活性，阻止NE的分解,NE作為信號物質(zhì)作用于紋狀體和杏仁核，導致出現(xiàn)可卡因的致焦慮行為[23]?？煽ㄒ蛞捤幙是罂杀籒E再攝取抑制藥阻止。

4結(jié)語

綜上所述，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT、NE在藥物成癮產(chǎn)生的獎賞效應、戒斷癥狀、覓藥渴求、焦慮、抑郁、強迫行為等方面發(fā)揮著重要作用。藥物成癮的機制非常復雜，不同成癮性藥物、不同成癮階段、不同腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及相應作用都不一樣。關(guān)于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在藥物成癮不同階段的釋放規(guī)律研究較少，且不同成癮性藥物釋放的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在相應藥物成癮中的作用還有待進一步研究。近年來已有學者將光遺傳學技術(shù)(optogenetics)應用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究，對神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可以精確到毫秒。采用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)DA能神經(jīng)元的活化在尋求獎賞效應過程中有利于正性強化效應的發(fā)展[24]，同時，發(fā)現(xiàn)中縫背核的神經(jīng)元信號通過5-HT和谷氨酸實現(xiàn)獎勵效應[25]。采用新技術(shù)、新方法研究單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，深入了解單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在藥物成癮中的作用，不僅有助于進一步了解藥物成癮的機制，而且能為研發(fā)治療藥物成癮的新藥，尋找有效的藥物成癮戒斷方法提供新思路。

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網(wǎng)絡(luò)出版時間：2015-1-9 13:37網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.001.html

◇講座與綜述◇

Roles of monoamine neurotransmitters in the mechanism of drug addiction

YANG Li-hua1,2,BAI Jie1

(1.MedicalFaculty,KunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,China;

2.YunnanPoliceOfficerAcademy，Kunming650223,China)

Abstract:Drug addiction is a chronic recrudescent brain disease. Various addictive drugs acting on the reward system result in rewarding effects through changes in neurotransmitter pathological release. Among these monoamine neurotransmitters, 5-hydroxytryptamine, norepinephrine and dopamine play key roles in drug addiction. This paper reviews, from a comprehensive perspective, the roles which monoamine neurotransmitters play in the drug addiction and the process of getting addictive.

Key words:drug addiction; monoamine neurotransmitter; 5-hydroxytryptamine; norepinephrine; dopamine; brain reward system

作者簡介：楊黎華(1976-)，女，博士生，副教授，研究方向：神經(jīng)分子生物學、藥物成癮機制，Tel：0871-65188458，E-mail：yanglihua2003@126.com；

基金項目：國家自然科學基金重點支持項目資助(No U1202227)；國家自然科學基金資助項目(No 81160162)

收稿日期:2014-11-11,修回日期:2014-12-10

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2015)02-0149-04

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.02.001