范馨月 張 川 劉 煜 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

自身免疫性糖尿病〔如1型糖尿病(T1DM)〕目前認(rèn)為是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，繼而出現(xiàn)胰島β細(xì)胞大量被破壞，而自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)主要包括Graves病、橋本氏甲狀腺炎等相關(guān)甲狀腺結(jié)構(gòu)，其主要是由自身免疫紊亂導(dǎo)致的甲狀腺疾病，患者血中可檢出針對甲狀腺抗原的自身抗體，主要包括甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體等。目前已知T1DM存在多個基因突變位點參與發(fā)病，其中以人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因中DQ位點多態(tài)性關(guān)系最為密切，2型糖尿病中也已發(fā)現(xiàn)多種明確的基因突變。同時，自身免疫性甲狀腺疾病(如Graves病，橋本氏甲狀腺炎等)存在遺傳傾向，提示可能與基因突變有關(guān)。近年來研究表明，患有自身免疫性糖尿病的患者同時合并有甲狀腺疾病的臨床發(fā)病率逐年升高，而國外研究表明，當(dāng)T1DM患者同時合并有其他自身免疫性疾病時，其發(fā)病率和死亡率均呈明顯升高的趨勢〔1〕。目前，各種與基因及抗體的相關(guān)研究廣泛開展，以下是與自身免疫性疾病相關(guān)的多態(tài)性基因。

1 白介素(IL)-21基因

IL－21是近年來發(fā)現(xiàn)和關(guān)注的一個四螺旋的細(xì)胞因子，與IL－2、IL－4 和 IL－15 具有高度同源性，具有多效性〔2〕。IL－21 和IL－21R 分別位于人染色體4q26－27 和16p11，其中 IL－21 主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，其具有多種功能，包括促進(jìn)B細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞和漿細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞增殖以及增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性。Th171細(xì)胞參與細(xì)胞外抗病原體的免疫反應(yīng)，可分泌IL－17、IL-17F、IL-22和IL-21。相關(guān)研究表明，IL-21及IL-21R與許多自身免疫性疾病有關(guān)。

目前國外的相關(guān)研究表明在橋本氏甲狀腺炎患者外周血中，Th17細(xì)胞的百分比是明顯升高的〔3〕，同時發(fā)現(xiàn)，IL-21和IL-21R的基因多態(tài)性可提高自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險〔4〕。也有研究表明KIAA1109/Tenr/IL-2/IL-21基因內(nèi)含有一個大小約480 kb的基因片段，是克羅恩病患者一個強(qiáng)大的遺傳因素，而這個基因位點同時也是T1DM的風(fēng)險位點〔5〕。

除了自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病外，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致的滑膜炎患者外周血及滑膜液白細(xì)胞中IL-21R是過表達(dá)的〔6〕。在關(guān)于干燥綜合征的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞沉降率及球蛋白水平較高的干燥綜合征患者的血清IL-21水平是明顯升高的〔7〕。其他自身免疫性疾病，如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病及銀屑性關(guān)節(jié)炎〔8，9〕也被陸續(xù)證實與IL-2/IL-21基因有關(guān)。同時，研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中IL-21等位基因rs907715和rs2221903與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)意義〔10〕。但目前對于IL-21及IL-21R基因多態(tài)性在自身免疫性疾病中的表達(dá)無系統(tǒng)、完善的研究。

2 IL-23基因

IL-23基因?qū)儆贗L-12家族，主要由樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用為激活并調(diào)節(jié)T細(xì)胞所誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)和慢性炎癥反應(yīng)，并參與維持Th17細(xì)胞存活、增殖和功能發(fā)揮的過程，可由IL-12p40亞單位和IL-23p19亞單位通過二硫鍵形成的異二聚體分子，通過結(jié)合T細(xì)胞表面上的受體復(fù)合物激活STAT1、STAT3及STAT4信號通路，誘導(dǎo)IL-10和干擾素(IFN)-γ的產(chǎn)生〔11〕，其具體作用過程為IL-23與IL-23R結(jié)合后激活STAT3信號，繼而激活Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt，促使記憶性T淋巴細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展〔12〕。

目前已明確IL-23/IL-17軸在炎癥反應(yīng)及自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，強(qiáng)直性脊柱炎患者的外周血單核細(xì)胞的上清液中IL-23與IL-17水平均明顯高于對照組〔13〕，銀屑病患者的皮膚組織內(nèi)IL-23基因的表達(dá)是明顯增高的，而高表達(dá)的IL-23與患者的皮損面積相關(guān)。

許多學(xué)者〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，IL-23在過敏性腦炎的形成過程中中起著極為重要的作用。近日，相關(guān)研究表明IL-23/IL-17軸可能參與自身免疫性甲狀腺疾病(Graves病，橋本氏甲狀腺炎)的發(fā)病，并在Graves病的發(fā)病機(jī)制中起了重要作用〔15〕。以上均表明IL-23在自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。

國外學(xué)者利用RAG-/-小鼠體內(nèi)植入CD4+T細(xì)胞，誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)慢性結(jié)腸炎，在對結(jié)腸黏膜的固有層進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)樹突細(xì)胞可表達(dá)高水平的IL-23p19，提示IL-23在Th1介導(dǎo)的炎癥性腸病(包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等)中可能起到了重要的抗炎作用〔11，16〕。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者外周血樹突細(xì)胞中，IL-6和IL-13的表達(dá)是明顯高于對照組的。但目前，關(guān)于IL-23和自身免疫性糖尿病的相關(guān)研究較少。

3 COG-6基因

寡聚高爾基復(fù)合體(COG)屬于蛋白化合物中CATCHR家族，存在于包括從酵母菌到人類的所有真核生物細(xì)胞的高爾基體及囊泡內(nèi)。寡聚高爾基復(fù)合體包括8種亞型，命名為COG 1～8，這8種亞型又被分為兩個亞群:A組(包括COG1～4)以及B組(包括COG5～8)〔17〕。其中 COG-6位于染色體13q14，11，RT-PCR分析其在腦(尤其是杏仁核和小腦)和卵巢中有微量的表達(dá)，而在其他組織中無表達(dá)。COG-6蛋白主要由653個氨基酸組成，在其N'末端存在一個螺旋結(jié)構(gòu)，用以與其他蛋白相結(jié)合。

最新的國內(nèi)外研究表明，銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎的患者較對照組有更高的COG-6基因表達(dá)。同時，COG-6與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)〔18〕。

因此，考慮COG-6基因可能與自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但目前關(guān)于COG-6與其他自身免疫性疾病如AITD(Graves病、橋本氏甲狀腺炎等)、自身免疫性糖尿病、炎癥性腸病(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等)的相關(guān)報道較少。

4 展望

臨床上發(fā)現(xiàn)糖尿病同時合并有甲狀腺疾病的發(fā)生率逐年上升，治療過程中，甲狀腺疾病與糖尿病合并出現(xiàn)后癥狀會相互影響，繼而直接影響患者的預(yù)后，目前國內(nèi)外進(jìn)行了大量的研究，從抗體、基因、發(fā)病機(jī)制等各個層面闡述了二者的相互聯(lián)系。考慮自身免疫性糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病均屬于自身免疫性疾病，未來可以從基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性，繼而提供一個自身免疫性疾病治療的新靶點。

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