孔令聘 白 潔 (昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

與壓力有關(guān)的疾病，尤其是焦慮和抑郁，其成年海馬神經(jīng)再生可以通過(guò)應(yīng)激和抗抑郁藥治療來(lái)調(diào)節(jié)。另外，神經(jīng)再生的改變只在慢性抗抑郁治療中觀察到而非急性，因此神經(jīng)再生在抗抑郁治療中起著關(guān)鍵作用。本文擬討論成年海馬神經(jīng)再生與應(yīng)激之間的關(guān)系以及應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁和焦慮對(duì)成年海馬神經(jīng)再生有何影響。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)是不可再生的，神經(jīng)再生僅發(fā)生于胚胎期及出生后早期。1965年研究者通過(guò)放射自顯影用氘標(biāo)記胸腺嘧啶核苷發(fā)現(xiàn)在成年大鼠和貓的大腦中有新細(xì)胞出現(xiàn)〔1〕，但不能確定新生細(xì)胞是否是真正的神經(jīng)元細(xì)胞。很多年以后，神經(jīng)元特異性標(biāo)志物，胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物5－溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)標(biāo)記，證實(shí)了神經(jīng)細(xì)胞的表型〔2〕。成年神經(jīng)再生過(guò)程位于兩個(gè)獨(dú)立的大腦區(qū)域:腦室下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回顆粒下層(SGZ)。由于海馬神經(jīng)再生與抑郁癥的關(guān)系緊密，只能論述海馬神經(jīng)再生。盡管一些研究已經(jīng)證實(shí)并表明在成年海馬中有連續(xù)的細(xì)胞誕生，但是人體中神經(jīng)再生真的起到很大的作用嗎?批判的觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)再生的速度緩慢并且只有少量新生神經(jīng)元，因?yàn)槌錾蟛痪么蟛糠旨?xì)胞就會(huì)死亡〔3〕。然而，Spalding等〔4〕使用放射性同位素 C14標(biāo)記人腦中新生的神經(jīng)元。該研究表明，相對(duì)于早期的估計(jì)，在人成年海馬出生的神經(jīng)元的數(shù)目多達(dá)700個(gè)新的神經(jīng)元每天加入到人的海馬。成年海馬神經(jīng)再生對(duì)于情緒和行為的調(diào)節(jié)是必要的，這已經(jīng)被大量的證據(jù)證實(shí)。接下來(lái)我們首先來(lái)看一下神經(jīng)再生調(diào)節(jié)的重要因素—應(yīng)激。

1 應(yīng)激對(duì)海馬神經(jīng)再生調(diào)節(jié)

應(yīng)激是一種最潛在的成年海馬神經(jīng)再生調(diào)節(jié)因素，在多種動(dòng)物種系已經(jīng)得到證明，其中最常見(jiàn)的應(yīng)激模式——慢性不可預(yù)見(jiàn)性輕度應(yīng)激(CUMS)。對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行4 w或7 w交替的 CUMS，將導(dǎo)致海馬細(xì)胞增殖的減少〔5，6〕。同時(shí)，CUMS 引起快感缺乏以及絕望和焦慮樣行為。

除了CUMS，產(chǎn)前應(yīng)激也導(dǎo)致終身海馬細(xì)胞增殖、海馬顆粒神經(jīng)元的總數(shù)以及海馬總體積的減少〔7～9〕。研究〔10〕還表明，對(duì)于那些遭遇過(guò)早年生活逆境的動(dòng)物來(lái)說(shuō)，到了成年期后會(huì)抑制海馬神經(jīng)再生，減少營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)以及引發(fā)認(rèn)知功能障礙。與環(huán)境和生命早期應(yīng)激模型的影響相一致，慢性心理應(yīng)激也能抑制海馬神經(jīng)再生，從而導(dǎo)致抑郁行為〔11〕。比如在群體中占有非領(lǐng)導(dǎo)地位的狒狒與具有領(lǐng)導(dǎo)地位的狒狒相比神經(jīng)再生減少并引起快感缺乏〔12〕。有趣的是在解剖水平上，慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)再生減少在腹側(cè)海馬是最突出的〔13〕。因此，腹側(cè)而不是背側(cè)海馬的損傷，能夠改變情緒行為和應(yīng)激反應(yīng)，并且腹側(cè)海馬新生神經(jīng)元與焦慮有關(guān)，而背側(cè)海馬則調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶〔14〕。

2 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和神經(jīng)再生調(diào)節(jié)

糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)再生的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。首先來(lái)看一下調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的HPA軸與神經(jīng)再生的作用，并討論糖皮質(zhì)激素如何調(diào)節(jié)神經(jīng)再生，最終影響情緒和行為。

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，它能調(diào)節(jié)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。HPA軸主要由海馬來(lái)調(diào)節(jié)，當(dāng)處于應(yīng)激狀態(tài)下它控制下丘腦室旁核(PVN)腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素的釋放。然后CRH誘導(dǎo)垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的合成，繼而刺激腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生并且釋放入血。

糖皮質(zhì)激素主要有兩種受體:鹽皮質(zhì)激素受體(MR)和糖皮質(zhì)激素受體(GR)。糖皮質(zhì)激素幾乎存在于人體每個(gè)組織中并且功能多樣，包括能量代謝、免疫功能、性欲和情緒的調(diào)節(jié);還可以發(fā)揮HPA軸的負(fù)反饋抑制，通過(guò)激活海馬、丘腦室旁核和垂體前葉的MR和GR以維持正常生理?xiàng)l件下低水平的糖皮質(zhì)激素〔15〕。

大多數(shù)重度抑郁癥患者都表現(xiàn)出這種慢性HPA軸亢進(jìn)，此類(lèi)現(xiàn)象也表現(xiàn)在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的模型研究中。當(dāng)暴露于不可預(yù)知的慢性應(yīng)激、早年生活應(yīng)激或慢性社會(huì)應(yīng)激，HPA軸表現(xiàn)異常并且糖皮質(zhì)激素水平升高。這些對(duì)神經(jīng)再生的不利影響主要是由GR介導(dǎo)的，用GR拮抗劑RU486或C108297進(jìn)行短暫處理，可以抵抗用皮質(zhì)酮處理和處于應(yīng)激中的嚙齒類(lèi)動(dòng)物神經(jīng)再生減少〔16，17〕。此外，對(duì)人用高濃度的皮質(zhì)醇處理，可以減少海馬細(xì)胞增殖以及體外海馬祖細(xì)胞的神經(jīng)元分化，這種效果依賴(lài)于GR誘導(dǎo)的血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(SGK1)的表達(dá)〔18，19〕。

GR作為應(yīng)激對(duì)神經(jīng)再生行為效果關(guān)鍵的調(diào)節(jié)者已經(jīng)被大量的轉(zhuǎn)基因老鼠研究進(jìn)一步證實(shí)。GR敲除雜合型(GR+/－)小鼠表現(xiàn)出抑郁行為和海馬神經(jīng)再生減少，很可能是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素水平在這些小鼠中的增加使GR介導(dǎo)的HPA軸反饋調(diào)節(jié)受損的結(jié)果〔20〕。因此，GR在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺失(GRNesCre)小鼠導(dǎo)致HPA軸亢奮和糖皮質(zhì)激素水平再次增加，有可能是通過(guò)下丘腦和前腦GR介導(dǎo)的負(fù)反饋抑制的損傷引起的。有趣的是，慢病毒介導(dǎo)的GR的敲除，尤其是海馬新生神經(jīng)元細(xì)胞，加速了神經(jīng)細(xì)胞的分化、樹(shù)突分支以及進(jìn)入齒狀回分子層的遷移。但是這種在新生神經(jīng)元的GR敲除損害海馬依賴(lài)性記憶鞏固〔21〕，成年海馬干細(xì)胞和其后代中GR的作用作為對(duì)應(yīng)激對(duì)抑郁癥的調(diào)節(jié)作用仍然是難以捉摸的。

總而言之，上述研究表明，GR在下丘腦、垂體和海馬中成熟神經(jīng)元的激活，對(duì)于調(diào)節(jié)HPA軸的反饋抑制和糖皮質(zhì)激素的水平很重要，而GR激活尤其是在新生神經(jīng)元，對(duì)于神經(jīng)再生可能是有害的，并且可能有助于慢性應(yīng)激下抑郁癥狀的發(fā)展。但是，糖皮質(zhì)激素對(duì)神經(jīng)再生和行為的影響甚至是更復(fù)雜的。需要進(jìn)一步深入研究GR在特定腦區(qū)和細(xì)胞數(shù)量上的分子調(diào)節(jié)，以全面把握，最終導(dǎo)致抑郁癥的病理生理學(xué)和分子神經(jīng)生物學(xué)途徑。

3 神經(jīng)再生依賴(lài)的應(yīng)激效應(yīng)

之前已討論了糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的應(yīng)激對(duì)海馬神經(jīng)再生的影響效果。但是，降低神經(jīng)再生和焦慮與抑郁的形成之間的因果關(guān)系一直以來(lái)有爭(zhēng)議。事實(shí)上，通過(guò)X射線(xiàn)照射海馬或通過(guò)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑藥物(MAM)處理嚙齒類(lèi)動(dòng)物，本身并不誘發(fā)抑郁樣行為。然而，用MAM處理減少神經(jīng)再生，增加了在新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)中進(jìn)食的延遲時(shí)間。同樣，用MAM處理，神經(jīng)缺陷的大鼠在一個(gè)新的環(huán)境表現(xiàn)出更大的延遲喂養(yǎng)，如開(kāi)放場(chǎng)，說(shuō)明在神經(jīng)再生不完整的大鼠中焦慮和趨避行為處于較高水平〔22〕。因此，神經(jīng)再生潛在的作用可能主要是在焦慮而不是抑郁。

為了進(jìn)一步研究神經(jīng)再生在應(yīng)激行為應(yīng)答中的作用，Snyder等〔23〕用轉(zhuǎn)基因小鼠(GFAP－TK小鼠)在成年時(shí)期可以特定的去除神經(jīng)再生。使用這種轉(zhuǎn)基因方法，前期研究證明了與神經(jīng)再生未受損的小鼠相比，神經(jīng)再生缺失的小鼠急性應(yīng)激導(dǎo)致更高水平焦慮，表明神經(jīng)再生對(duì)應(yīng)激行為反應(yīng)可能存在一種潛在的“緩沖”作用。有趣的是，全部神經(jīng)再生去除的小鼠確實(shí)促進(jìn)行為絕望和快感缺乏，即使在任何壓力都不存在的情況下。

重要的是，神經(jīng)發(fā)生可能是與持續(xù)從抑郁癥狀自行緩解特別相關(guān):神經(jīng)再生未受損的大鼠，在經(jīng)過(guò)6 w的CUMS之后的4 w，由應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥狀有所緩解，而用MAM處理去除神經(jīng)再生的大鼠阻止這種抑郁樣行為的自發(fā)恢復(fù)〔24〕。對(duì)于臨床研究，病人抑郁癥狀的緩解主要看HPA軸功能是否恢復(fù)正常。事實(shí)上，抑郁病人在治療后，繼續(xù)顯示HPA軸亢進(jìn)，幾乎不太可能達(dá)到緩解。值得注意的是，臨床前的證據(jù)表明神經(jīng)再生是HPA軸調(diào)控的關(guān)鍵組分。具體來(lái)說(shuō)，在急性應(yīng)激后，神經(jīng)再生缺失的小鼠與神經(jīng)再生完好的小鼠相比糖皮質(zhì)激素水平顯著增加。這些研究結(jié)果可能表明，神經(jīng)紊亂損害海馬抑制性控制HPA軸，隨后促進(jìn)持久HPA軸亢進(jìn)，進(jìn)而通過(guò)糖皮質(zhì)激素的慢性升高進(jìn)一步減少海馬神經(jīng)再生。這可能會(huì)置于一種糖皮質(zhì)激素升高和神經(jīng)發(fā)生減少的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致持續(xù)焦慮和抑郁樣行為以及復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)〔25，26〕。因此，抵抗這些已顯示嚴(yán)重?fù)p傷的海馬神經(jīng)元，恢復(fù)可塑性海馬神經(jīng)內(nèi)分泌回路可能是一個(gè)很有前途的抗抑郁治療策略。

4 抗抑郁藥對(duì)成年海馬神經(jīng)再生的調(diào)節(jié)

如上所述，成人海馬神經(jīng)再生介導(dǎo)應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸功能和行為障礙，那么各種抗抑郁藥也是通過(guò)增加神經(jīng)再生來(lái)發(fā)揮作用。Malberg等〔27〕首次檢測(cè)了慢性抗抑郁治療對(duì)海馬神經(jīng)再生的影響。使用不同的藥理學(xué)類(lèi)抗抑郁藥物以及電驚厥刺激，發(fā)現(xiàn)都可以使大鼠海馬齒狀回祖細(xì)胞數(shù)量增殖20%～50%。并且，這些新生的細(xì)胞75%發(fā)展成神經(jīng)細(xì)胞，而只有13%變成膠質(zhì)細(xì)胞。目前大量嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究結(jié)果表明，應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的神經(jīng)再生減少可以被廣泛的藥理作用不同的抗抑郁藥所逆轉(zhuǎn)〔28〕，此外，抗抑郁藥使神經(jīng)再生增加也已經(jīng)在抑郁癥患者死后腦組織中觀察到〔29〕。

通過(guò)減少神經(jīng)再生，CUMS降低對(duì)海馬HPA軸的抑制，加劇了HPA軸的過(guò)度反應(yīng)〔30〕。而抗抑郁藥誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)再生的增加，對(duì)于恢復(fù)海馬抑制性控制HPA軸，并且在嚙齒類(lèi)動(dòng)物經(jīng)過(guò)慢性應(yīng)激之后使糖皮質(zhì)激素水平恢復(fù)正常是至關(guān)重要的。表明抗抑郁藥可以通過(guò)恢復(fù)成年海馬神經(jīng)再生改善應(yīng)激對(duì)HPA軸功能和情緒的不利影響。有趣的是，當(dāng)抗抑郁藥抵消應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的神經(jīng)再生減少，然而促神經(jīng)性作用同時(shí)依賴(lài)于糖皮質(zhì)激素的存在:例如，選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類(lèi)藥物增加神經(jīng)再生只有與糖皮質(zhì)激素共同作用于人類(lèi)海馬祖細(xì)胞的時(shí)候才起作用〔31〕。另外，切除腎上腺的大鼠中，其中皮質(zhì)酮濃度維持在較低水平，氟西汀確實(shí)不再增加海馬神經(jīng)再生〔32〕。

與神經(jīng)再生和HPA軸的相互作用相一致，抗抑郁藥顯示可以調(diào)節(jié)體內(nèi)和體外GR的功能。然而，與糖皮質(zhì)激素不同的是，抗抑郁劑激活GR通過(guò)誘導(dǎo)環(huán)腺嘌呤核苷酸(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)依賴(lài)的受體的磷酸化，這使GR結(jié)合到DNA并激活GR－依賴(lài)的一系列下游的靶基因，那與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的周?chē)虻谋磉_(dá)不同〔33〕。重要的是，這種 cAMP/PKA依賴(lài)GR的激活對(duì)于抗抑郁藥誘導(dǎo)人類(lèi)海馬祖細(xì)胞的增殖和分化是一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制〔31〕，因此這可能是一種分子機(jī)制介導(dǎo)應(yīng)激和抗抑郁藥發(fā)揮相反作用以及在基因轉(zhuǎn)錄、海馬神經(jīng)再生和最終行為的影響。

5 神經(jīng)再生依賴(lài)抗抑郁藥的效果

有證據(jù)〔34〕表明，抗抑郁藥的行為效果的確依賴(lài)于神經(jīng)再生。在對(duì)照組小鼠中，抗抑郁藥可以抵抗應(yīng)激誘導(dǎo)的行為癥狀，而海馬被X射線(xiàn)照射的小鼠對(duì)氟西汀或丙咪嗪的治療沒(méi)有緩解作用，表明神經(jīng)再生對(duì)抗抑郁藥發(fā)揮作用很必要。但是抗抑郁藥依賴(lài)于神經(jīng)再生只對(duì)部分行為起作用而不是全部。例如，被射線(xiàn)照射去除神經(jīng)再生的小鼠，氟西汀降低了他在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中不動(dòng)性，但是沒(méi)有降低它在新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)攝食延遲時(shí)間〔35〕。可見(jiàn)，抗抑郁藥對(duì)情緒和行為的影響既有神經(jīng)再生依賴(lài)性也有非依賴(lài)性的。

但是，矛盾的說(shuō)法又出現(xiàn)了，研究〔36〕表明，通過(guò)遺傳學(xué)手段廢除促凋亡基因Bax來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)再生，不出現(xiàn)任何抗抑郁樣行為反應(yīng)。然而，這項(xiàng)研究是在動(dòng)物沒(méi)有經(jīng)受慢性應(yīng)激的基準(zhǔn)條件下進(jìn)行的。所以，海馬神經(jīng)再生可能只在應(yīng)激條件下誘發(fā)的行為效應(yīng)中尤為重要。因此，將“應(yīng)激”作為神經(jīng)再生和抗抑郁作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是至關(guān)重要的探索。盡管Sahay等〔36〕并沒(méi)有解決神經(jīng)再生－應(yīng)激的相互作用，但它確實(shí)揭示了成年海馬神經(jīng)再生一個(gè)重要的新功能:神經(jīng)再生增加的小鼠更能夠從類(lèi)似的情況區(qū)分恐懼相關(guān)情況實(shí)際上并沒(méi)有構(gòu)成潛在的威脅，這種現(xiàn)象稱(chēng)為“模式分離”。這種神經(jīng)再生依賴(lài)的模式分離的調(diào)節(jié)可能是前面提到的HPA軸興奮惡性循環(huán)和在抑郁癥中神經(jīng)再生減少的一個(gè)特別重要的因素:當(dāng)神經(jīng)再生發(fā)生減少的時(shí)候，模糊的環(huán)境線(xiàn)索可被判斷為威脅，從而導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和HPA軸的激活，即使沒(méi)有實(shí)際的威脅存在的時(shí)候。因此，這種夸張的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)增加糖皮質(zhì)激素水平，并進(jìn)一步削弱海馬神經(jīng)再生，最終導(dǎo)致持續(xù)的焦慮和抑郁樣行為。因此，通過(guò)抗抑郁治療增加神經(jīng)再生可以改善認(rèn)知能力分辨這種含模糊的狀況，從而有助于克服長(zhǎng)期高度敏感形成的應(yīng)激反應(yīng)及相關(guān)的心理障礙。

6 小結(jié)

近幾年確實(shí)有證據(jù)證實(shí)，成年海馬神經(jīng)再生確實(shí)是應(yīng)激誘導(dǎo)的精神行為紊亂的關(guān)鍵機(jī)制，特別是抑郁癥和焦慮癥。但不管是應(yīng)激對(duì)神經(jīng)再生的調(diào)節(jié)還是抗抑郁藥對(duì)它的調(diào)節(jié)，其中都涉及HPA軸和糖皮質(zhì)激素水平的改變。因此在未來(lái)的研究中，可以致力于逆轉(zhuǎn)神經(jīng)再生的減少以及阻止應(yīng)激條件下神經(jīng)異常的發(fā)生，從而使HPA軸的功能恢復(fù)正常，并最終改善抗抑郁藥治療療法，達(dá)到抑郁癥的長(zhǎng)期緩解效果。

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