·腫瘤·

簡(jiǎn)化調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合腔內(nèi)后裝治療同步化療治療ⅡB～ⅣA期宮頸癌的近期療效

劉霄袁越楊姝姚雨君彭睿王亞軍張瓊周航

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院腹盆部腫瘤科，貴州遵義563000)

摘要〔〕目的探討簡(jiǎn)化調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合腔內(nèi)治療及同步化療治療ⅡB～ⅣA期宮頸癌的療效及毒副反應(yīng)。方法173例初治宮頸癌患者，分為調(diào)強(qiáng)組(75例)和常規(guī)組(98例)。調(diào)強(qiáng)組采用5野簡(jiǎn)化調(diào)強(qiáng)全盆腔處方劑量給予95%PTV 45～50.4 Gy，1.8～2 Gy/次，5次/w,共25～28次。盆腔及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，同步加量至55～60 Gy；常規(guī)組全盆腔給予處方劑量DT 50 Gy，2 Gy/次，5次/w，共25次。兩組中的ⅢB期宮頸癌，采用盆腔前后對(duì)穿照射單側(cè)或雙側(cè)宮旁，加量10 Gy，使B點(diǎn)劑量達(dá)60 Gy。腔內(nèi)放療：A點(diǎn)給予6 Gy/次，1次/w，共5～6次。兩組病人均接受紫杉醇同步化療，每周60 mg，4～6 w。結(jié)果調(diào)強(qiáng)組與常規(guī)組的近期總有效率分別為96.0%(72/75)，92.9% (91/98)；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。放化療不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、膀胱反應(yīng)兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Ⅰ～Ⅱ級(jí)胃腸道反應(yīng)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論簡(jiǎn)化調(diào)強(qiáng)放療結(jié)合腔內(nèi)放療并同步紫杉醇化療治療局部晚期宮頸癌近期效果滿意，是一種肯定、有效的治療方法。

關(guān)鍵詞〔〕宮頸癌;簡(jiǎn)化調(diào)強(qiáng)放療;腔內(nèi)后裝治療;同步化療

中圖分類號(hào)〔〕R73〔

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81260370)

通訊作者：周航(1968-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤研究。

第一作者：劉霄(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事宮頸癌的放化療研究。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)指出宮頸癌的主要治療方法是手術(shù)和放療，且放療可應(yīng)用于宮頸癌各期患者〔1〕；對(duì)于Ⅱb～Ⅳa期患者，放療則為首選治療方法。傳統(tǒng)的放療方法為常規(guī)體外照射與腔內(nèi)后裝治療相結(jié)合。近年來隨著計(jì)算機(jī)及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)技術(shù)逐步在臨床上被使用。IMBT是一種精確放療。與傳統(tǒng)的放療手段比較，不僅在治療過程中增加腫瘤靶區(qū)的劑量，因?qū)χ車＝M織器官的劑量減少，故最大程度保護(hù)組織和器官正常功能，降低放射損傷。而簡(jiǎn)化IMRT(sIMRT)則從理論上可以簡(jiǎn)化IMRT程序，同時(shí)又保留了IMRT劑量分布優(yōu)點(diǎn)〔2～4〕。宮頸癌的化療藥物不斷更新，順鉑為代表的同步化療在眾多藥物中脫穎而出，被認(rèn)為治療中晚期宮頸癌的有力化療藥物，臨床療效可。本文患者應(yīng)分析sIMRT聯(lián)合腔內(nèi)后裝治療及同步化療治療初治宮頸癌的情況進(jìn)行臨床觀察。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧分析我院2012年1月至2013年12月收治的初治Ⅱb～Ⅳa期(2006年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn))宮頸癌173例的資料，其中調(diào)強(qiáng)組(調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合后裝放療，同步紫杉醇化療組)75例，中位年齡60歲，臨床分期Ⅱb 39例，Ⅲa 1例，Ⅲb 34例，Ⅳa 1例；鱗癌72例，腺癌3例，常規(guī)組(盆腔盒式野聯(lián)合后裝放療，同步紫杉醇化療組)98例，中位年齡58歲，臨床分期：Ⅱb 42例，Ⅲa 3例，Ⅲb 52例，Ⅳa 1例；鱗癌92例，腺癌6例。

1.2簡(jiǎn)化調(diào)強(qiáng)治療方法患者取仰臥位，雙手互握肘關(guān)節(jié)置于頭頂，雙腿自然并攏，真空袋固定。定位前1～2 h排空膀胱，然后口服含碘海醇的水800～100 ml，憋尿至定位結(jié)束。CT增強(qiáng)掃描范圍從腰1上緣至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm(若有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則上界掃描至隔頂)，層厚5 mm。大體腫瘤體積(GTV)為CT可見腫物，包括宮頸腫物及腫大淋巴結(jié)。臨床靶體積(CTV)范圍：上界：腹主動(dòng)脈分叉或腰5上緣(若有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)則根據(jù)淋巴結(jié)位置上移)；下界：閉孔下緣水平。包括子宮、GTV、子宮旁組織和陰道上部(陰道受侵者全陰道、無受侵者陰道上1/2)、髂總、陰道旁組織、髂外、髂內(nèi)、閉孔淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶體積(PTV)以CTV為基礎(chǔ)外放0.5～1 cm形成。同時(shí)分別勾畫出直腸、膀胱、小腸、結(jié)腸和骨盆、股骨頭等危及器官(OAR)，其中小腸、結(jié)腸勾畫范圍在PTV外2 cm。在醫(yī)科達(dá)(Elekta)公司Pinnacle3計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)。采用6MV-X線直線加速器5野等中心照射，處方劑量95%PTV 45～50 Gy/1.8～2 Gy/25～28F，5次/w。同時(shí)轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)則同步加量至55～60 Gy。PTV基本被處方劑量覆蓋(達(dá)到95%以上)，靶區(qū)最大和最小值為處方劑量10%左右，PTV外無熱點(diǎn)，CTV內(nèi)無冷點(diǎn)，無劑量熱點(diǎn)區(qū)域：小腸、直腸、結(jié)腸及膀胱。脊髓最大劑量<40 Gy、腎臟V20≤20%、結(jié)腸V40≤50%、小腸V40≤50%、膀胱V50≤50%、直腸V50≤50%、雙側(cè)股骨頭V30≤50%、骨盆V30≤50%。北京科霖眾公司生產(chǎn)高劑量率后裝治療機(jī)對(duì)腔內(nèi)后裝治療，W2或W3開始，1次/w，對(duì)A點(diǎn)進(jìn)行5～6次治療，劑量6 Gy，后裝治療當(dāng)日不進(jìn)行外照射治療，腔內(nèi)照射時(shí)，陰道內(nèi)填塞紗布擴(kuò)張，注意對(duì)膀胱、尿道、直腸的放射保護(hù)。

1.3常規(guī)組的放療對(duì)常規(guī)組采用前后野和左右側(cè)野的全盆盒式野照射。模擬機(jī)下定位，前后野上界在腰5上緣，下界在閉孔下緣水平。側(cè)界在真骨盆最寬處1.5～2 cm。左右側(cè)野上下界同前后野，前界為恥骨聯(lián)合前緣，后界為尾骨尖前。并保護(hù)部分髂骨，左右股骨頭及部分直腸后壁。采用6MV-X線直線加速器照射，處方劑量DT 50 Gy/2 Gy/25F，5次/w。腔內(nèi)后裝方法與劑量與調(diào)強(qiáng)組相同。

對(duì)于兩組中的ⅢB期患者，采用盆腔前后對(duì)穿野照射單側(cè)或雙側(cè)宮旁，劑量10 Gy，使B點(diǎn)劑量達(dá)60 Gy。

1.4化療方案放療同期給予紫杉醇同步1次/w化療，60 mg/w，共4～6 w。

1.5近期毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放療結(jié)束3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和膀胱反應(yīng)。

1.6臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)近期療效參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。放療結(jié)束3個(gè)月根據(jù)婦科檢查、腹盆部B超、CT或MRI及宮頸脫落細(xì)胞學(xué)檢查評(píng)估，分為完全緩解(CR)：原發(fā)及所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全消失，并至少維持4 w以上；部分緩解(PR)：腫瘤的最大徑及最小徑(雙徑)乘積縮小≥50%，并維持4 w以上；穩(wěn)定(SD)：腫瘤的雙徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無新病灶出現(xiàn)；病變進(jìn)展(PD)：腫瘤的雙徑乘積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。其中CR+PR為有效。

1.7隨訪全部患者均進(jìn)行了隨訪，資料來源包括住院病歷、門診記錄，隨訪率為100%。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)數(shù)資采用頻數(shù)描述，采用χ2檢驗(yàn)及精確概率法。

2結(jié)果

2.1近期療效調(diào)強(qiáng)組近期有效率為96.0%(72/75)，其中CR 53例，PR 19例，SD 2例，PD 1例(左肺和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；常規(guī)組為92.9%(91/98)，其中CR 55例，PR 36例，SD 5例，PD 2例(1例為左肩部皮下和全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，1例為雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.766，P>0.05)。

2.2近期毒副反應(yīng)

2.2.1胃腸道反應(yīng)調(diào)強(qiáng)組的發(fā)生率為69.3%(52/75)，常規(guī)組為72.4%(71/98)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.201，P=0.736)。其中，兩組I級(jí)胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為40.0%(30/75)和24.5%(24/98)，Ⅱ級(jí)胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為29.3%(22/75)和48.0%(47/98)，兩組分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組均未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)胃腸道反應(yīng)。

2.2.2骨髓抑制調(diào)強(qiáng)組的發(fā)生率為82.7%(62/75)，常規(guī)組為86.8%(85/98)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.551，P=0.522)。其中，兩組I級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率分別為33.3%(25/75)和29.6%(29/98)，Ⅱ級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率分別為34.7%(26/75)和37.8%(37/98)，Ⅲ級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率分別為14.7%(11/75)和19.4%(19/98)，Ⅰ～Ⅲ級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率組間比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)骨髓抑制。

2.2.3膀胱反應(yīng)兩組均出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級(jí)泌尿系反應(yīng)。其中，調(diào)強(qiáng)組的發(fā)生率為6.7%(5/75)，常規(guī)組為3.1%(3/98)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.245，P=0.295)。兩組均未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)泌尿系反應(yīng)。

3討論

一直以來，前后對(duì)穿野或四野盒式野照射是宮頸癌盆腔體外放療局部治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方式〔5〕。雖然傳統(tǒng)的盒式四野外照射靶區(qū)劑量分布較為均勻，但是所照區(qū)域部分小腸和結(jié)腸、膀胱和直腸劑量也受到相同的處方劑量，而不同器官對(duì)放療耐受性不同：以小腸、骨盆、結(jié)腸、骨對(duì)放射較敏感，而直腸和膀胱敏感性相對(duì)較差，放射的耐受器官主要是子宮、陰道和宮頸。這也是臨床上常常會(huì)出現(xiàn)放射性腸炎及膀胱炎、骨髓抑制的重要原因。尤其目前晚期宮頸癌同步放化療的臨床應(yīng)用，更增加了治療過程中上述毒性反應(yīng)，常導(dǎo)致治療的中斷或延遲。嚴(yán)重者可能危及生命。

IMRT作為一種精確放療技術(shù)，通過調(diào)節(jié)照射野的強(qiáng)度分布，從而產(chǎn)生不同劑量梯度，重點(diǎn)提高腫瘤組織照射野的劑量，減少周圍鄰近的正常組織器官的照射劑量。此外，IMRT還有個(gè)優(yōu)點(diǎn)：可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)大野照射和小野追加劑量照射，降低正常組織的受量，同時(shí)縮短了治療時(shí)間。IMRT在頭頸部腫瘤、前列腺癌放療中的應(yīng)用已經(jīng)得到廣泛的肯定，在婦科腫瘤術(shù)后放療的意義也已認(rèn)可。Gasinska等〔6〕報(bào)告32例婦科腫瘤病人用盆腔IMRT：97.9%的PTV給予45 Gy的照射，常規(guī)照射，80%有急性反應(yīng)需要藥物治療或中斷放療，盆腔IMRT的病人僅32%有急性反應(yīng)需要藥物治療。Leung等〔7〕發(fā)現(xiàn)盆腔IMRT較常規(guī)治療能使小腸的受照射體積減少66%，膀胱的受照射體積減少42%，直腸受照射體積減少64%。IMRT可明顯減少患者的小腸、直腸、膀胱受照射體積，減輕毒副反應(yīng)，從而可以使患者接受更高的照射劑量，并且患者有更好的耐受性，從而可以進(jìn)一步提高局部控制率。

然而，IMRT需人力資源較高，并須繁瑣的劑量驗(yàn)證，大大增加了臨床的工作量和成本。在這種情況下，有學(xué)者不斷的探索，并在IMRT的基礎(chǔ)上演化出sIMRT技術(shù)，經(jīng)過臨床應(yīng)用后證實(shí)：sIMRT既能減輕勞動(dòng)強(qiáng)度、節(jié)省資源，又能較好保留IMRT的優(yōu)點(diǎn)。耿輝等〔2〕證實(shí)sIMRT計(jì)劃在靶區(qū)內(nèi)的均勻性及對(duì)危及器官的保護(hù)均優(yōu)3DCRT，遜于IMRT。黃曼妮等〔8〕證實(shí)sIMRT可減輕工作人員勞動(dòng)強(qiáng)度，縮短治療時(shí)間，簡(jiǎn)化驗(yàn)證程序，是一種性價(jià)比較高的放療技術(shù)。

有研究表明，使用較低劑量的紫杉醇進(jìn)行每周化療，既能維持有效的抗腫瘤作用，又不會(huì)引起太重的骨髓抑制〔9〕。Cerrotta等〔10〕在治療局部晚期宮頸癌時(shí)將紫杉醇作為放療增敏劑，結(jié)果證實(shí)總有效率達(dá)63%。

同步化療的紫杉醇主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、食欲下降、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等，經(jīng)對(duì)癥處理后患者可以耐受，兩組胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制總體發(fā)生率均較高，聯(lián)合放療可能是主要原因。但宮頸癌患者營(yíng)養(yǎng)狀況差、處于腫瘤晚期、體內(nèi)存在不同程度的慢性炎癥等，可能是導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)的主要原因。

國(guó)外有學(xué)者〔11〕評(píng)價(jià)了IMRT對(duì)血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，結(jié)果顯示，單純放療時(shí)很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)副作用，當(dāng)聯(lián)合化療時(shí)，常規(guī)盆腔放療組的白細(xì)胞毒性反應(yīng)、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯差于盆腔調(diào)強(qiáng)放療組。兩組發(fā)生的Ⅱ度白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降、血紅蛋白下降的發(fā)生率分別為60% vs 31.2%、23.5% vs 15.3%、35.2 vs 15.2%。研究證實(shí)〔12〕接受>20 Gy照射的盆腔骨體積是預(yù)測(cè)血液毒性的明顯影響因素，當(dāng)盆腔骨V 20>75%時(shí)，宮頸癌患者接受IMRT及同步順鉑化療患者≥2級(jí)的血液毒性反應(yīng)會(huì)明顯增加。

本研究中骨髓抑制兩組總反應(yīng)及Ⅰ～Ⅲ度反應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮原因：(1)其他研究采用的IMRT射野多為5～7個(gè)野或5～9個(gè)野的IMRT，而本研究均為5野，且為sIMRT，這種單一設(shè)野設(shè)計(jì)針對(duì)不同患者時(shí)有一定的局限性，并且已有其他學(xué)者研究證實(shí)sIMRT計(jì)劃在靶區(qū)內(nèi)的均勻性及對(duì)危及器官的保護(hù)均遜于IMRT，故其可能使骨盆骨受照體積增加。(2)本研究中Ⅲb期患者均給予了單側(cè)或雙側(cè)宮旁加量10 Gy，勢(shì)必增加了骨盆的照射量，并且該期患者所占比例最高，為總例數(shù)的49.7%(86/173)，使得骨髓抑制患者的比例增加。(3)兩組患者均給予紫杉醇同步化療，該藥的血液毒性與放療疊加也使骨髓抑制增加。

綜上所述，盡管本研究結(jié)果顯示了較高的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制比例，但患者均可耐受，基本可以按期完成治療。而且IMRT作為當(dāng)今放療的發(fā)展趨勢(shì)，其所具有的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可和肯定，對(duì)于宮頸癌的根治性治療，也將會(huì)不斷地完善和成熟。

4參考文獻(xiàn)

1Ryu HS.Concurrent chemoradiotherapy in cervical cancer(a new paradigm in cervical cancer treatment)〔J〕.Yonsei Med J，2002;43(6)：749-53.

2耿輝，戴建榮，李曄雄，等.一種簡(jiǎn)單調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)應(yīng)用的初步研究〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2006;15(5)：411-5.

3Shepard DM，Earl MA，Li XA，etal.Direct aperture optimization：a turnkey solution for step-and-shoot IMRT〔J〕.Med Phys，2002;29(6)：1007-18.

4Tervo J，Kolnmonen P.A model for the control of a multileaf collimalor in radiation therapy treatment planning〔J〕.Inverse Probl，2000;16：1875-95.

5傅美娜，王國(guó)民，宋美芳，等.適形放療與束流調(diào)強(qiáng)放療的進(jìn)展〔J〕.老年醫(yī)學(xué)與保健,2005;11(4)：247-9.

6Gasinska A，Urbanski K，Gruchala A，etal.A ratio of apoptosis to mitosis,proliferation pattern and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma〔J〕.Neoplasma,2002;49(6)：379-86.

7Leung TW,XueWC，Cheung AN，etal.Proliferation to apoptosis ratio as a Prognostic marker in adenocarcinoma of uterine cervix〔J〕.Gynecol Onco1,2004;92(3)：866-72.

8黃曼妮，李明輝，安菊生，等.簡(jiǎn)化調(diào)強(qiáng)技術(shù)在宮頸癌外照射中應(yīng)用的劑量學(xué)研究〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2009;18(3)：217-20.

9Kelling J,Sullivan K,Wilson L,etal.Suppression of centromere dynamics by Taxol in living osteosarcoma cells〔J〕. Cancer Res,2003;63(11): 2794-801.

10Cerrotta A，Gardan G，Cavina R，etal.Concurrent radiotherapy and weekly paclitaxel for locally advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix.A pilot study with intensification of dose 〔J〕. Eur J Gynaecol Oncol，2002;23(2):115-9.

11Brixey CJ，Roeske JC，Lujan AE，etal.Impact of intensity-modulated radiotherapy on acute hematologic toxicity in women with gynecologic malignancies〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002;54(5):1388-96.

12Mell LK，Kochanski JD，Roeske JC，etal.Dosimetric predictors of acute hematologic toxicity in cervical cancer patients treated with concurrent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy〔J〕.Int J Radiat oncol Biol Phys，2006;66(5)：1356-65.

〔2014-03-15修回〕

(編輯袁左鳴)