陳繼發(fā)， 張佳鑫， 曲湘勇，彭豫東

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410128）

玉米赤霉烯酮（ZEN），又稱F-2毒素，是霉菌毒素的一種，主要由山玉米赤霉菌、三線鐮酮和禾谷鐮刀菌等真菌產(chǎn)生，有許多衍生物，如7-脫氫玉米赤霉烯酮、玉米赤霉烯醇等，可對(duì)飼料原料造成嚴(yán)重的污染，尤其對(duì)玉米、小麥、大麥和燕麥等谷物的污染性很強(qiáng)（溫琦等，2014）。畜禽采食了被ZEN污染的飼料，會(huì)引起食欲下降、生長(zhǎng)緩慢、免疫抑制，持續(xù)中毒會(huì)導(dǎo)致母畜繁殖障礙，公畜出現(xiàn)“雌性化”癥狀，急性中毒會(huì)損害家畜的神經(jīng)系統(tǒng)和心臟、腎臟、肝等臟器（陳光明等，2014；馮艷忠等，2014）。本文就玉米赤霉烯酮對(duì)豬的影響及其生物降解作一綜述。

1 玉米赤霉烯酮的毒性作用機(jī)制

ZEN是一種具類雌激素樣作用的生物毒素，主要影響動(dòng)物繁殖機(jī)能，還會(huì)造成生長(zhǎng)性能下降、免疫抑制、畸形等。大量研究表明，ZEN主要通過影響機(jī)體的生殖性能、免疫機(jī)能，引起細(xì)胞凋亡、損傷DNA等，從而危害動(dòng)物健康。

1.1 生殖發(fā)育毒性 ZEN結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性雌激素相似，能通過與雌激素受體（ER）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，激活雌激素反應(yīng)元件，使受體發(fā)生二聚化，從而發(fā)生一系列擬雌激素效應(yīng)，造成動(dòng)物體內(nèi)生殖激素紊亂，從而破壞動(dòng)物生殖發(fā)育系統(tǒng)（何學(xué)軍和齊德生，2006）。 鄧友田和袁慧（2007）研究認(rèn)為，ER 與ZEN結(jié)合后構(gòu)型改變，形成的復(fù)合物轉(zhuǎn)移至胞核與DNA模板結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。

1.2 肝毒性 ZEN主要在肝臟中代謝，因此肝臟也是ZEN重要的靶器官之一。研究表明，ZEN對(duì)肝臟及肝細(xì)胞具有強(qiáng)烈的毒害作用。Conkova等（2001）每日給家兔口服 ZEN 10、100 μg/kg 體重，于第7、14天分別測(cè)定血漿中幾種重要酶的濃度，結(jié)果表明，低劑量ZEN組血漿中堿性磷酸酶（ALP）濃度顯著升高；高劑量組血漿中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和 γ-谷氨酞胺轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）顯著升高；血漿中上述酶濃度是肝細(xì)胞損害的標(biāo)志酶，可以得出ZEN具有潛在的肝毒性。同時(shí)，肝臟也是ZEN分解代謝的主要器官，1.5 mg/kg體重ZEN就會(huì)影響肝細(xì)胞的功能，干擾血液參數(shù)（何學(xué)軍和齊德生，2006）。

1.3 細(xì)胞毒性 大量研究表明，ZEN能與細(xì)胞質(zhì)雌激素受體結(jié)合，在體內(nèi)具有氧化性，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，進(jìn)入細(xì)胞核導(dǎo)致染色體異常，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和DNA的合成，能對(duì)不同細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用（James 等 ，2005； 鄔 靜 等 ，2007）。 Minervini 等（2001）研究發(fā)現(xiàn)，ZEN和α-玉米赤霉烯醇對(duì)牛卵母細(xì)胞減數(shù)分裂有不利影響，可抑制卵母細(xì)胞的正常生長(zhǎng)；ZEN對(duì)Caco-2細(xì)胞和Vero也有很大的毒性作用。 Abid-Essefi等（2004）報(bào)道，ZEN 造成Caco-2細(xì)胞和Vero周期紊亂，通過抑制其蛋白質(zhì)和DNA的合成、增加細(xì)胞丙二醛的生成降低細(xì)胞發(fā)育和生存能力。ZEN能夠促進(jìn)bax的表達(dá)，抑制bcl-2 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)（鄧友田和袁慧，2007）。同時(shí)，ZEN還抑制Hep G2細(xì)胞增殖和其總蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致小鼠骨髓細(xì)胞染色體異常（Hassen 和 Baudrimont，2005；Ouanes等，2005）。

1.4 免疫毒性 ZEN能抑制人外周血淋巴細(xì)胞增殖，還能抑制刀豆素A和美洲商鹿有絲分裂原刺激的B細(xì)胞和T細(xì)胞形成 （鄧友田和袁慧，2007）。 Vlata 等（2006）研究表明，30 μg/mL ZEN能抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)ZEN是通過刺激植物凝集素和有絲分裂發(fā)揮作用。Pestka和Zhou（2006）研究證明Toll-lik受體的激活能使巨噬細(xì)胞對(duì)于由外源性物質(zhì)如ZEN引起的促炎癥基因表達(dá)的誘導(dǎo)作用高度敏感。 Lioi等（2004）研究表明 0.5 μmol/L 的 ZEN 就能夠?qū)е屡Ａ馨图?xì)胞染色單體斷裂和片段化，同時(shí)也會(huì)降低其生存能力。但Berek等（2001）研究表明，ZEN和α-玉米赤霉烯醇對(duì)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的活性無顯著抑制作用。目前，有關(guān)ZEN的免疫毒性研究報(bào)道較少，ZEN是否對(duì)免疫細(xì)胞和器官產(chǎn)生毒害以及影響機(jī)體免疫功能還需進(jìn)一步研究。

1.5 氧化損害 Abid-Essefi等（2004）探討 ZEN的中毒機(jī)理，通過體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)檢測(cè)ZEN的毒性作用，結(jié)果表明ZEN使細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，試劑盒測(cè)定發(fā)現(xiàn)其生成量明顯增加，進(jìn)而得出氧化損傷為ZEN中毒的又一毒性機(jī)理。維生素E和葡萄糖醛酸均具有抗氧化特性，研究表明維生素E和葡萄糖醛酸能阻止ZEN對(duì)細(xì)胞蛋白質(zhì)的毒害，提示ZEN可能通過擾亂依賴性細(xì)胞的氧化還原狀況造成毒性作用（Quane等，2003）。Kouadio等（2005）通過試驗(yàn)證明ZEN能夠引起脂質(zhì)過氧化，從而改變細(xì)胞膜的形狀而引起細(xì)胞死亡。

2 玉米赤霉烯酮對(duì)豬的影響

目前，多數(shù)國家對(duì)ZEN在飼料原料中的含量有法定限量標(biāo)準(zhǔn)。我國《飼料衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)ZEN的限量為飼料及原料中不得高于500 μg/kg。動(dòng)物中豬對(duì) ZEN 最敏感（Kandil等，1991），有報(bào)道稱，給豬飼喂含ZEN 1～5 mg/kg的飼料即出現(xiàn)臨床癥狀，1～10 nmol/L濃度時(shí)能刺激雌激素受體的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)家畜的耗料量降低，導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢，免疫抑制，繁殖障礙，給養(yǎng)殖生產(chǎn)帶來很大的經(jīng)濟(jì)損失，現(xiàn)在已經(jīng)成為養(yǎng)豬業(yè)的第二殺手（鄧友田和袁慧，2007）。

2.1 對(duì)母豬繁殖性能的影響 ZEN對(duì)母豬繁殖性能的影響主要表現(xiàn)為雌激素綜合征。研究表明，母豬采食了含有ZEN的飼料后，會(huì)出現(xiàn)卵巢萎縮、發(fā)情間隔延長(zhǎng)、乳頭腫大、外陰紅腫、持久黃體、流產(chǎn)、死胎等癥狀（肖治軍，2005；張丁華和王艷豐，2004；候德明，2002）。 Minervini等（2001）從32日齡開始給母仔豬飼喂含ZEN 9 mg/kg的日糧，發(fā)現(xiàn)母仔豬的卵母細(xì)胞發(fā)育不成熟，同時(shí)染色體出現(xiàn)異常。Jadamus和Schneider（2002）連續(xù)3個(gè)生殖周期給母豬飼喂含ZEN 180 μg/kg的日糧，母豬表現(xiàn)出高返情率和流產(chǎn)率。Obremski等（2003）按母豬每千克體重連續(xù)飼喂ZEN 0.2、0.4 mg 7 d，導(dǎo)致母豬卵泡閉鎖，顆粒細(xì)胞凋亡，子宮和輸卵管細(xì)胞增殖。Gajecka等（2012）研究表明，給2月齡母豬飼喂ZEN 20 μg/kg飼料48 d后，出現(xiàn)子宮內(nèi)腺體萎縮、子宮內(nèi)膜充血、子宮壁增生等病變，而飼喂ZEN 40 μg/kg的母豬表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜結(jié)締組織玻璃樣變，變得纖維化，子宮壁肌細(xì)胞發(fā)生透明樣變及壞死。Olivera等（2012）報(bào)道，日糧添加ZEN 1.5 mg/kg對(duì)母豬生長(zhǎng)性能沒有產(chǎn)生影響，但母豬生殖道的體積變大，腺體的發(fā)育更加迅速。

2.2 對(duì)公豬生殖機(jī)能的影響 大量研究表明ZEN也會(huì)影響公豬的生殖機(jī)能。青年公豬或閹割公豬ZEN中毒后，出現(xiàn)如乳頭腫大、乳腺增大、睪丸萎縮、包皮水腫等“雌性化”癥狀（Yang等，2007；單妹等，2006），同時(shí)也可使公仔豬出現(xiàn)上述癥狀（張丁華和王艷豐，2004）。 Minervini等（2001）從32日齡開始給公仔豬飼喂含ZEN 9 mg/kg的日糧，在其1歲時(shí)，發(fā)現(xiàn)公豬睪丸萎縮，精液濃度顯著降低。閾寧（2003）研究發(fā)現(xiàn)，給公豬飼喂32 d含有F-2毒素的飼料后，可使公豬射精量比正常減少40.8%，且在用后1周內(nèi)，精子數(shù)也減少，大大降低了公豬的精液品質(zhì)。日糧添加ZEN 1 mg/kg可顯著降低斷奶仔豬生殖器官指數(shù)（Sambuu等，2011）。但也有研究報(bào)道，飼喂60 mg/kg ZEN日糧連續(xù)8周不影響公豬的性欲及精液質(zhì)量；飼喂200 mg/kg的日糧與對(duì)照組相比，公豬性欲不受影響，精液質(zhì)量正常；但對(duì)后備公豬飼喂含40 mg/kg ZEN日糧，表現(xiàn)出性欲下降，可見，ZEN對(duì)后備公豬的影響比成年公豬大 （何成華和曹冬梅，2006）。

2.3 對(duì)仔豬生長(zhǎng)性能的影響 ZEN對(duì)仔豬內(nèi)臟發(fā)育有一定影響。趙虎等（2008）在基礎(chǔ)日糧中分別添加1、2、3 mg/kg的 ZEN，結(jié)果表明 ZEN對(duì)仔豬心臟、肺臟和消化道的發(fā)育影響不顯著 （P＞0.05），而顯著增加了仔豬的脾臟重、肝臟重和腎臟重（P＞0.05）。有關(guān)ZEN對(duì)仔豬采食量及日增重影響的研究結(jié)果不盡相同，Speranda等（2006）在日糧中添加3 mg/kg純品ZEN，斷奶仔豬平均日采食量、平均日增重及飼料報(bào)酬均未產(chǎn)生顯著影響。趙虎等（2008）研究發(fā)現(xiàn)在日糧中添加1～3 mg/kg的ZEN對(duì)仔豬平均日增重和料重比影響不顯著（P ＞ 0.05）。 而 Swamy等（2002）給斷奶仔豬飼喂含有自然感染ZEN的日糧，發(fā)現(xiàn)其采食量和增重顯著降低?？梢?，ZEN對(duì)仔豬采食量及日增重的影響還需進(jìn)一步的研究。

2.4 對(duì)豬免疫功能的影響 ZEN對(duì)豬免疫功能影響的研究結(jié)果不盡相同。姜淑貞（2010）研究報(bào)道，ZEN 2.0 mg/kg飼料可顯著降低仔豬脾臟器官指數(shù)、改變脾臟組織結(jié)構(gòu)。而趙虎等（2008）用含1～3 mg/kg ZEN的日糧飼喂仔豬18 d，仔豬胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)顯著提高 （P＜0.05）。Marin等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，ZEN及其衍生物對(duì)豬中性粒細(xì)胞、IL-8等重要的先天免疫參數(shù)產(chǎn)生影響，當(dāng)ZEN及其代謝產(chǎn)物濃度高于5 μmol/L時(shí)，能顯著降低IgG、IgA和IgM水平。姜淑貞等（2014）試驗(yàn)表明，與對(duì)照組相比日糧添加1.0 mg/kg ZEN能顯著降低斷奶仔豬血小板、淋巴細(xì)胞比率，血紅蛋白含量，血清IgG產(chǎn)量和21 d仔豬血清豬瘟抗體水平（P＜0.05）。 而趙虎等（2008）試驗(yàn)表明，用含ZEN 1～3 mg/kg日糧飼喂仔豬18 d能顯著提高仔豬血清中免疫球蛋白IgG和IgM含量 （P＜0.05），白細(xì)胞記數(shù)增加（P ＜ 0.05），同時(shí)提高了淋巴細(xì)胞比例 （P＜0.05），降低了中性粒細(xì)胞比例（P＜0.05）。綜合分析，霉菌毒素對(duì)動(dòng)物機(jī)能的影響可能需要一定的時(shí)間，試驗(yàn)周期過短是造成研究結(jié)果不一致的潛在因素，此外還有環(huán)境、飼養(yǎng)管理水平、機(jī)體抵抗力等因素，具體影響作用還有待進(jìn)一步深入研究。

3 玉米赤霉烯酮毒素的生物降解

ZEN傳統(tǒng)去毒方法有高溫法、輻照法，化學(xué)方法有氨化法、堿法，這些處理方法效果不穩(wěn)定，營養(yǎng)成分損失較大，難以規(guī)?；a(chǎn)。而添加霉菌毒素吸附劑，在吸附毒素的同時(shí)會(huì)吸附一些營養(yǎng)成分，不能徹底去除ZEN的毒性（龍淼等，2011）。生物降解是指霉菌毒素分子的毒性基團(tuán)被微生物產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物或者所分泌的胞內(nèi)、胞外酶分解破壞，同時(shí)產(chǎn)生無毒的降解產(chǎn)物的過程（計(jì)成和趙麗紅，2010）。ZEN微生物降解技術(shù)與傳統(tǒng)方法、吸附法相比具有效率高、特異性強(qiáng)，以及對(duì)飼料和環(huán)境沒有污染等優(yōu)點(diǎn)，已成為當(dāng)前去除霉菌毒素的研究熱點(diǎn)（熊凱華等，2010）。

3.1 細(xì)菌對(duì)玉米赤霉烯酮毒素的降解 目前國內(nèi)外分離到能降解ZEN毒素的單菌株較少，主要有糞腸球菌、藤黃微球菌；地衣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、黏膜乳桿菌；動(dòng)球桿菌S118、不動(dòng)桿菌屬、惡臭假單胞菌等，不同菌株對(duì)ZEN的降解能力也有一定的差異。

Megharaj等（1997）將泥土中分離獲取的混合細(xì)菌培養(yǎng)物與ZEN共培養(yǎng)，采用高效液相色譜法（HPLC）和ELISA方法對(duì)培養(yǎng)基提取物進(jìn)行分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)ZEN及其衍生物，表明混合菌株能夠降解ZEN。Abdulla等（2009）研究表明，從玉米植株根部分離的惡臭假單胞菌ZEA-1可將ZEN轉(zhuǎn)化成低毒甚至無毒的產(chǎn)物。熊凱華等（2010）從土壤和玉米樣品中篩選出了糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌等6株菌具有降解ZEN功能的菌株。程波財(cái)?shù)龋?010）報(bào)道，藤黃微球菌在含0.05 mol/L MnCl2，初始pH為7.0的LB培養(yǎng)基中，37℃，180 r/min連續(xù)培養(yǎng)120 h后，可降解99% 的ZEN。

Tinyiro等 （2011）報(bào)道了兩株芽孢桿菌B.subtilis 168和B.natto CICC 24640能夠降解ZEN，在30℃厭氧條件下培養(yǎng)24 h，可分別降解81%和100%的ZEN，且降解產(chǎn)物無雌激素效應(yīng)。陳靜等（2012）通過芽孢桿菌與ZEN共同培養(yǎng)的方法，篩選出一株能去除ZEN的枯草芽孢桿菌。Yi等（2011）將從土壤樣品中分離獲得的菌株，接種在含2 μg/mL ZEN的LB培養(yǎng)基中培養(yǎng)36 h后，ZEN的降解率達(dá)95.8%，通過生化鑒定和16S rDNA基因序列分析，認(rèn)定該菌為地衣芽孢桿菌。龍淼等（2013）研究表明，黏膜乳桿菌lm4208對(duì)ZEN毒素清除率為51%～60%，且滅活菌能顯著提高清除效果。

Lu等（2010）利用CS培養(yǎng)基從土壤樣品中分離到一株能去除ZEN的動(dòng)球桿菌S118。Yu等（2011）使用 M1、M2和營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基，從土壤中分離到一株能夠降解ZEN的菌株，命名為SM04，經(jīng)16S rDNA序列分析鑒定，SM04屬于不動(dòng)桿菌屬。隨后，Yu等（2012）將SM04中過氧化物酶的基因Prx克隆后在大腸桿菌BL21中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)重組后的Prx仍能降解ZEN。后來Tang等（2013）又將不動(dòng)桿菌SM04中過氧化物酶的基因Prx在釀酒酵母中成功表達(dá)。

3.2 真菌對(duì)玉米赤霉烯酮毒素的降解 研究發(fā)現(xiàn)，能夠降解ZEN毒素的真菌主要有酵母菌類如膠紅類酵母菌、釀酒酵母、酵母菌株CLY01，粉紅粘帚菌、粉紅聚端孢菌、嗜霉菌毒素菌等菌株，其中對(duì)粉紅粘帚菌的研究相對(duì)較多。

霉屬菌株和部分絲狀真菌及酵母菌在一定條件下能將 ZEN轉(zhuǎn)化成 α-zearalenol和 β-zearalenol，由于β-zearalenol的雌激素活性比ZEN要低很多，可以看做是解毒過程。Molnar等（2004）從白蟻腸道中分離到了一株毛孢子菌屬嗜霉菌毒素菌株，并發(fā)現(xiàn)該菌株可在1 d內(nèi)將ZEN降解為CO，或者無熒光和無紫外吸收的代謝物，且代謝物中不含有ZEN及其衍生物。Bakutis等（2005）也從白蟻腸道分離出具有降解ZEN毒素的膠紅類酵母菌，并表明該菌株10 d內(nèi)可將玉米飼料中的ZEN毒素從2.20 mg/kg降至0.30 mg/kg。

劉海燕等 （2011）將粉紅粘帚霉菌（Glaocludaumroseum，IFO7063）總RNA作為模板，利用RT-PCR技術(shù)克隆到ZEN降解酶基因cDNA序列，并在畢赤酵母上表達(dá)，發(fā)現(xiàn)表達(dá)后的酶液能完全降解液體中的ZEN。Kakeya等（2002）也報(bào)道粉紅粘帚菌可以使ZEN轉(zhuǎn)化為不產(chǎn)生雌激素效應(yīng)的代謝產(chǎn)物。Igawa等（2007）對(duì)粉紅粘帚菌中起關(guān)鍵作用的內(nèi)酯水解酶（ZHD101）進(jìn)行了研究，同時(shí)將ZHD101編碼基因在分裂酵母、大腸桿菌和釀酒酵母中表達(dá)，結(jié)果表明，重組后的ZHD101仍具有降解ZEN能力。

Matthies等 （2001）研究證實(shí)粉紅聚端孢菌（Glaocludaumroseum DSM 62726）可以降解 ZEN。Styriak（2001）研究表明釀酒酵母能夠降解ZEN。吳暉等（2009）篩選出一株具有去除ZEN能力的酵母菌株CLY01；冼嘉雯等（2009）優(yōu)化了該菌的培養(yǎng)條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在葡萄糖15%、豆粕粉2%、麩皮水解液 4%、KH2PO40.4%、MgSO40.25%、pH 4.5、接種量10%、轉(zhuǎn)速200 r/min的條件下該菌生長(zhǎng)最好。

綜上所述，能夠降解ZEN毒素的主要是細(xì)菌和真菌，但不同菌株的降解能力不同。今后還需在降解ZEN毒素菌株的分離上加大工作力度，并研究其降解機(jī)制；同時(shí)可以將這些菌株進(jìn)行組合試驗(yàn)，以得到最大降解ZEN毒素的組合型菌株，并探討其安全性，最終作為微生態(tài)添加劑應(yīng)用于飼料及糧食工業(yè)中。

4 小結(jié)

ZEN毒性強(qiáng)，嚴(yán)重影響豬的繁殖性能，還會(huì)導(dǎo)致仔豬生長(zhǎng)性能下降，豬免疫功能降低，給養(yǎng)豬業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。微生物降解技術(shù)相比傳統(tǒng)方法、吸附法具有去毒效率高、特異性強(qiáng)和不破壞營養(yǎng)物質(zhì)結(jié)構(gòu)等優(yōu)勢(shì)。但目前對(duì)于微生物降解ZEN毒素的機(jī)理及其降解代謝途徑的研究不夠深入，具降解能力的菌株還存在降解不穩(wěn)定和退化等問題；同時(shí)，降解ZEN的菌株種類和數(shù)量相對(duì)較少，還有待進(jìn)一步研究。

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