李苗苗　安蓮華　張紅梅　左　程　劉　鑫　姜宏宇(吉林大學(xué)第一醫(yī)院體檢中心，吉林　長春　130021)

脂肪因子與糖尿病動脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進(jìn)展

李苗苗安蓮華張紅梅左程劉鑫姜宏宇
(吉林大學(xué)第一醫(yī)院體檢中心，吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕脂肪因子;瘦素;脂聯(lián)素;網(wǎng)膜素;糖尿病;動脈粥樣硬化

第一作者:李苗苗(1986-)，女，在讀碩士，主要從事老年心血管疾病和腫瘤的治療研究。

傳統(tǒng)上，普遍認(rèn)為脂肪組織為能源倉庫，由于肥胖和代謝疾病發(fā)病率的迅速增加，脂肪組織也獲得了巨大的研究價值，其分泌的脂肪因子除了調(diào)節(jié)脂肪存儲和養(yǎng)分平衡，還參與了胰島素抵抗(IR)、糖脂代謝、炎癥調(diào)節(jié)等病理生理過程。21世紀(jì)，糖尿病已成為一種世界范圍內(nèi)的流行病，而其大血管并發(fā)癥，即動脈粥樣硬化所致的心腦血管疾病，是造成患者死亡的主要原因。本文旨在對糖尿病動脈粥樣硬化作用較突出的部分脂肪因子作一綜述，以闡述其對該病理過程的影響。

1　瘦素

1.1瘦素是第一個被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，它由肥胖基因編碼，主要由脂肪組織合成，棕色脂肪、胎盤及胎兒的心臟、骨骼肌、胃黏膜、骨、軟骨組織也可分泌。瘦素通過受體的介導(dǎo)，作用于靶組織，抑制食欲、參與能量代謝、免疫反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌等〔1〕。瘦素主要通過虹腦屏障作用于下丘腦的瘦素受體，或直接作用于靶細(xì)胞的瘦素受體而發(fā)揮生物學(xué)作用。目前認(rèn)為雙向激活JAK激酶和STAT，即JAK/STAT途徑是瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑，此外，瘦素還能通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/ Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用〔2〕。瘦素功能主要是抑制食欲和調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，還通過其他組織器官上的受體(胰島、肝臟、性腺、腎上腺、甲狀腺等)在體內(nèi)共同形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用系統(tǒng)，影響著機(jī)體許多生理系統(tǒng)和代謝通路。

1.2瘦素與糖尿病多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，瘦素與胰島素之間具有雙向調(diào)節(jié)作用。一方面，瘦素主要通過胰島β細(xì)胞上的瘦素受體抑制胰島素的合成和分泌，抑制葡萄糖誘導(dǎo)的第二時相胰島素的分泌和釋放，又可通過瘦素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制胰島素原mRNA的表達(dá)〔3〕。生理狀態(tài)下，人體正常的“脂肪-胰島素”軸:脂肪堆積→瘦素分泌↑→胰島β細(xì)胞達(dá)到超極化狀態(tài)→胰島素分泌受抑制→脂肪同化↓→脂肪儲存↓。肥胖者由于瘦素水平的上升，直接導(dǎo)致瘦素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻或受體水平反饋性下調(diào)，首先導(dǎo)致瘦素抵抗〔4〕。瘦素抑制胰島素分泌的能力也隨之下降，破壞了正常的“脂肪-胰島素”軸的反饋機(jī)制，進(jìn)而導(dǎo)致IR。研究證實，血清中瘦素水平不但與脂肪組織量成正比，且在IR狀態(tài)下分泌增多〔5〕。

1.3瘦素與動脈粥樣硬化瘦素除本身可通過促進(jìn)IR引起高血糖來加速動脈粥樣硬化，同時還可通過以下作用影響動脈硬化: (1)瘦素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，還可增加血小板聚集及血管生成，進(jìn)而促進(jìn)動脈硬化形成。(2)瘦素可調(diào)高游離脂肪酸和膽固醇，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，低密度脂蛋白(LDL)升高，加速動脈內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)而加重動脈硬化。(3)使炎性因子C反應(yīng)蛋白(CRP)等增高，促進(jìn)慢性炎癥發(fā)生及進(jìn)展，而動脈硬化本身就是由慢性炎癥所致。(4) Singh等〔6〕的研究證實血清中瘦素的緩慢升高可導(dǎo)致血管收縮，Rodriguez等〔7〕則發(fā)現(xiàn)大量給予大鼠注射瘦素會引起血管擴(kuò)張。前者是通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺釋放增加引起，而后者則是通過促進(jìn)一氧化氮(NO)合酶(NOS)磷酸化使NO釋放所致。

2　脂聯(lián)素(APN)

2.1APN首次被Scherer等〔8〕從小鼠脂肪組織中發(fā)現(xiàn)，1996 年Maeda等〔9〕等分離出APN基因(apM1)，1999年首次被Arita等〔10〕命名為APN，并建立了人血漿中apM1產(chǎn)物濃度的測量方法。APN的生物學(xué)作用亦是通過與受體結(jié)合而實現(xiàn)的，APN的受體(AdipoR)分為受體1(AdipoR1)、AdipoR2及鈣黏蛋白，這些受體廣泛分布于人體各器官和組織，使其與肥胖、2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化及腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，成為近年來研究的熱點。

2.2APN與2型糖尿病(T2DM) APN與T2DM的關(guān)系主要體現(xiàn)在其胰島素增敏作用上。動物實驗中，Berg等〔11〕發(fā)現(xiàn)腹腔注射APN的小鼠可產(chǎn)生顯著的一過性低血糖現(xiàn)象。ob/ob小鼠、鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的胰島素缺乏的小鼠及非肥胖型糖尿病小鼠注入脂聯(lián)素后，葡萄糖水平也下降，而小鼠本身胰島素水平未見升高，并由此推測引起血糖降低的原因為胰島素敏感性的提高。許多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿APN濃度與胰島素敏感性指數(shù)呈正相關(guān)〔12〕，T2DM患者血清APN水平明顯低于正常人群，說明血漿APN水平降低與胰島β細(xì)胞功能障礙及IR具有一定的相關(guān)性〔13〕。APN的胰島素增敏作用主要體現(xiàn)在:增加骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝臟糖異生兩方面。具體原理如下:在人體骨骼肌中，APN兩種受體AdiPoR1及Adi-PoR2均有豐富表達(dá)〔14〕，APN作用于兩種受體后，可激活過氧化物酶體增殖體受體(PPAR) -γ和AMP依賴性蛋白激酶(AMPK)，增加脂肪酸氧化，減少甘油三酯(TG)含量，從而改善肌肉中的IR;肝臟是人體調(diào)節(jié)能量代謝的重要器官，在肝臟中，AdiPoR的表達(dá)亦十分豐富，且以AdiPoR2為主〔15〕，APN作用于受體同樣可通過AMPK途徑下調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶從而使肝臟葡萄糖輸出減少，另外，AMPK的激活還能抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶及葡萄糖-6-磷酸酶mRNA的表達(dá)，而減少糖異生。

2.3APN與動脈粥樣硬化除胰島素增敏作用對動脈硬化的有利影響外，APN幾乎在單純的動脈硬化發(fā)生的所有階段發(fā)揮有益的作用。這些作用主要體現(xiàn)在: (1)動脈硬化是以內(nèi)皮細(xì)胞的損傷為起始，APN可誘生內(nèi)皮細(xì)胞eNOS和NO的產(chǎn)生，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用〔16〕，另有動物實驗還證實APN可通過抑制腫瘤壞死因子(TNF) -α改善載脂蛋白(Apo) E基因敲除小鼠的內(nèi)皮功能而減少其動脈硬化〔17〕。(2) APN可抑制脂多糖誘生的血管外膜成纖維細(xì)胞(AFs)增殖、遷移，減少動脈硬化過程中AFs轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MFs)，另外，研究發(fā)現(xiàn)，APN還可通過抑制ERK1/2活化和細(xì)胞遷移抑制胰島素樣生長因子(IGF) -1誘生的血管平滑肌細(xì)胞的遷移〔18〕。(3) Ouchi等〔19〕的研究發(fā)現(xiàn)，APN能通過抑制巨噬細(xì)胞表面A類清道夫受體的表達(dá)減少人類單核-巨噬細(xì)胞表面的脂肪堆積，即APN可以作為巨噬細(xì)胞像泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化的調(diào)制器。(4)抗感染作用: APN還可抑制核因子(NF) -κB的激活，間接抑制炎癥過程中細(xì)胞因子和黏附因子的表達(dá)〔20〕，另外，APN還可通過抑制CRP、IL-6，減少其分泌的TNF-α，達(dá)到抗感染作用。

3　網(wǎng)膜素

3.1定義網(wǎng)膜素是一種較新的多肽類脂肪因子，因其基因(FESTs)產(chǎn)物選擇性高表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織而得名。網(wǎng)膜素有兩種主要亞型，即網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，其中，外周血中主要為網(wǎng)膜素-1〔21〕，是人網(wǎng)膜素血液循環(huán)中的主要表達(dá)形式，而網(wǎng)膜素-2因被細(xì)胞分泌入小腸腔內(nèi)，所以在血清中難以檢測到。網(wǎng)膜素的分泌與其他脂肪因子相關(guān)，特別是APN。Yan等〔22〕的研究表明在各類人群(正常人、糖耐量異常者和初發(fā)T2DM患者)中，網(wǎng)膜素-1與APN呈正相關(guān)，與IR指數(shù)(HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān)，并由此推測網(wǎng)膜素-1的分泌受APN調(diào)節(jié)。

3.2網(wǎng)膜素與糖尿病(1)從分子層面來說，網(wǎng)膜素基因位點在染色體lq22-q23區(qū)域，而該區(qū)域被證實與T2DM的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)〔23〕。(2)就其分泌調(diào)節(jié)來說，APN分泌可同時增強(qiáng)胰島素敏感性和網(wǎng)膜素分泌，因此推測，網(wǎng)膜素可能與APN一樣有著胰島素增敏作用。(3)從機(jī)制上來分析，網(wǎng)膜素可增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)下脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運，另外，還可通過促Akt磷酸化以增強(qiáng)胰島素敏感性。

3.3網(wǎng)膜素與動脈粥樣硬化對代謝綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素水平在動脈粥樣硬化患者血清中的表達(dá)較無動脈粥樣硬化組明顯降低，且其表達(dá)水平與動脈內(nèi)膜的厚度呈負(fù)相關(guān)。網(wǎng)膜素可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)血管再生、抑制血管鈣化〔24〕: (1)動物實驗表明，網(wǎng)膜素可增加小鼠缺血肢體的血流恢復(fù)，還可增加其毛細(xì)血管密度〔25〕。網(wǎng)膜素可通過對NOS上1 177位絲氨酸的磷酸化促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，從而發(fā)揮其舒血管效應(yīng)，這種效應(yīng)在內(nèi)皮受損情況下也存在，但較內(nèi)皮完整時弱〔26〕。(2)網(wǎng)膜素可抑制血管平滑肌細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的p38和氨基末端激酶(JUN)的磷酸化，降低血管細(xì)胞黏附分子(VCAM) -1的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞的黏附作用。(3)網(wǎng)膜素還可抑制血管平滑肌細(xì)胞中TNF-α介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生〔27〕。

4　其他

除APN、網(wǎng)膜素外，還有趨化素、內(nèi)酯素等脂肪因子，具有改善IR、抗感染及抗動脈粥樣硬化等有益作用，而瘦素、chemerin及脂肪組織分泌的炎癥因子(如TNF-α、IL-1，IL-6)等脂肪因子則作用相反?？偟膩碚f，脂肪因子在預(yù)測糖尿病大血管病變程度及改變疾病預(yù)后起到重要作用。

5　參考文獻(xiàn)

1Udagawa J，Hatta T，Naora H，et al.Expression of the long form of the long form of leptin receptor(Ob-Rb) mRNA in the brain of mouse embryos and newborn mice〔J〕．Brain Res，2000; 868(2) : 251-8.

2Procaccini C，Jirillo E，Matarese G.Leptin as an immunomodulator〔J〕．Mol Aspects Med，2012; 33(1) : 35.

3Seufert J，Kieffer TJ，Leech CA，et al.Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets: implications for the development of adipogenic diabetes mellitus〔J〕．J Clin Endocrinol Metab，1999; 84(2) : 670-6.

4張諾，郝餐.2型糖尿病和肥胖患者瘦紊與胰島素敏感性的關(guān)系〔J〕．中國誤診學(xué)雜志，2008; 8(13) : 3053-4.

5Gupta A，Gupta V，Agrawal S，et al.Association between circulating leptin and insulin resistance，the lipid profile，and metabolic risk factors in North Indian adult women〔J〕．Biosci Trends，2010; 4(6) : 325-32.

6Singh M，Bedi US，Sinsh PP，et al.Leptin and the clinical cardiovascular risk〔J〕．Int J Cardiol，2010; 140(3) : 266-71.

7Rodriguez A，F(xiàn)ortuno A，Gomez-Ambrosi J.The inhibitory effect of leptin on angiotensinⅡ-induced vasoconstriction in vascular smooth muscle cells is mediated via a nitric oxide-dependent mechanism〔J〕．Endocrinology，2007; 148(1) : 324-31．

8Scherer PE，Williams S，F(xiàn)ogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes〔J〕．J Biol Chem，1995; 270 (45) : 26746-9.

9Maeda K，Okubo K，Shimomura I，et al.cloning and expression of novel adipose specific collagen 2-like factor，ap MI(Adipose Most abundant Gene transcript 1)〔J〕．Boichem Biophys Res Commun，1996; 221(2) : 286.

10Arita Y，Kihara H，Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of an adipose specific protein，adiponectin，in obesity〔J〕．Biochem Biophiys Res Commu，1999; 257(1) : 79-83.

11Berg AH，Combs TP，Du X，et al.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action〔J〕．Nat Med，2001; 7(8) : 947-53.

12Weyer C，F(xiàn)unahashi T，Tanaka S，et al.Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia〔J〕．J Clin Endocrinol Metab，2001; 86(5) : 1930-5.

13Kishida K，F(xiàn)unahashi T，Shimomura I .Molecular mechanisms of diabetes and atherosclerosis: role of adiponectin〔J〕．Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2012; 12(2) : 118-31.

14Jang C，Inder WJ，Obeyesekere VR，et al.Adiponectin，skeletal muscleadiponectin receptor expression and insulin resistance following dexamethasone〔J〕．Clin Endocrinol(Qxf)，2008; 69(5) : 745-50.

15Boonard C，Durand A，Vidal H，et al.Changes in adiponectin，its receptors and AMPK activity in tissues of diet-induced diabetic mice〔J〕．Diabetes Metab，2008; 34(1) : 52-61.

16Ouedraogo R，Gong Y，Berzins B，et al.Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules in vivo〔J〕．J Clin Invest，2007: 117(6) : 1718-26.

17Zhang H，Zhang J，Ungvari Z，et al.Resveratrol improves endothelial function: role of TNF{ alpha} and vascular oxidative stress〔J〕．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009; 29: 1164-71.

18Motobayashi Y，Izawa-Ishizawa K，Ishizaua K，et al.Adiponectin inhibits insulin-like growth factor-1-induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation，but not Akt in vascular smooth muscle cells〔J〕．Hyperten Res，2009; 32(3) : 188-93.

19Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte-derived plasma protein，adiponectin，suppresses，suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages〔J〕．Circulation，2001; 103(8) : 1057-63．

20Tsatsanis C，Zacharioudaki V，Androulidaki A，et al.Adiponectin induces TNF-alpha and IL-6 in macrophages and promotes tolerance to itself and other pro-inflammatory stimuli〔J〕．Biochem Biophys Res Commun，2005; 335(4) : 1254-63.

21Yang RZ，Lee MJ，Hu H，et al.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action〔J〕，Am J Physiol Endocrinol Metab，2006; 290(6) : E1253-61．

22Yan P，Liu D，Long M，et al.Changes of serum omentin levels and relationship between omentin and adiponectin concentrations in type 2 diabetes mellitus〔J〕．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2011; 119 (4) : 257-63.

23Vionnet N，Hani EH，Dupont S，et al.Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites: evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2diabetes locus on chromosome 1q21-q24〔J〕．Am J Hum Genet，2000; 67(6) : 1470-80.

24Duan XY，Xie PL，Ma YL，et al.Omentin inhibits osteoblastic dif-ferentiation of calcifying vascular smooth muscle cells through the PI3K/Akt pathway〔J〕．Amino Acids，2011; 41(5) : 1223-31.

25Maruyama S，Shibata R，Kikuchi R，et al.Fat-derived factor Omentin stimulates endothelial cell function and ischemia-induced revascularization via endothelial nitric oxide syn-thase-dependent mechanism〔J〕．J Biol Chem，2012; 287(1) : 408-17.

26Yamawaki H，Tsubaki N，Mukohda M，et al.Omentin，a novel adipokine，induces vasodilation in rat isolated blood vessels〔J〕．Biochem Biophys Res Commun，2010; 393(4) : 668-72.

27Kazama K，Usui T，Okada M，et al.Omentin plays an antiinflamma-tory role through inhibition of TNF-α-induced superoxide production in vascular smooth muscle cells〔J〕．Eur J Pharmacol，2012; 686 (1-3) : 116-23.

〔2015-04-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者:姜宏宇(1964-)，女，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事老年心血管疾病和老年腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。

基金項目:國家自然科學(xué)基金課題(No．81272471) ;吉林省自然科學(xué)基金課題(No．201115066)

〔中圖分類號〕R543.5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015) 15-4388-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.05.132