劉洪滿 李 欣 王晶晶 左斯堯 黃政基 何淑梅

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)無長期大量飲酒史，脂肪在肝臟過度堆積引起，病變主要在肝小葉，病理特征由輕到重依次為肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化和肝硬化，臨床上以肝脂肪變和NASH最為常見。該病大部分呈慢性良性過程，但并不完全處于靜止?fàn)顟B(tài)，嚴(yán)重時可出現(xiàn)相應(yīng)的肝內(nèi)及全身并發(fā)癥〔1～5〕。NAFLD成為近年來研究的熱點(diǎn)問題，是危害人類健康的三大肝病之一，并逐漸被廣泛認(rèn)識。

1 流行病學(xué)

最近20多年來，NAFLD發(fā)病率和診斷率日益提高〔6〕，但由于該病早期具有很大隱匿性，大部分患者早期無明顯癥狀，日常生活不受限，故臨床醫(yī)生很少懷疑NAFLD的潛在危險性〔7～9〕。由于在臨床實(shí)踐中脂肪肝患者常常不能明確診斷為NAFLD，并且合并2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等的NAFLD患者其肝臟酶學(xué)指標(biāo)也可在正常范圍內(nèi)，且侵入性和非侵入性檢查方法的多變性導(dǎo)致該病準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)的推斷受到阻礙，所以其真正的流行情況并不能明確，但目前大量關(guān)于NAFLD的流行病學(xué)研究結(jié)果可以為該病流行情況及發(fā)展態(tài)勢提供參考。NAFLD以其潛在危害性及累及多臟器、持續(xù)發(fā)展的特點(diǎn)越來越多地受到相關(guān)專業(yè)人士的重視，并有大量研究進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。該病從兒童到老年，各年齡段均可發(fā)病，男女發(fā)病率與年齡相關(guān)，且相當(dāng)一部分原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的病例就是NAFLD。在何淑梅等〔1〕研究中顯示，不同年齡組中男女發(fā)病率具有不同的特點(diǎn)，相同年齡段不同性別患病率明顯不同，18～40歲男性患病率高于女性，41～50歲女性略高于男性，50歲以后女性明顯高于男性，NAFLD在中年女性人群中有更高的發(fā)病率〔10〕，這與 Goldstein等〔11〕調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)果相符。值得注意的是，大量研究結(jié)果顯示，NAFLD發(fā)病趨于低齡化，近年來已成為兒童和青少年慢性肝臟疾病最常見的原因〔12〕。最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在很多西方國家，肥胖兒占兒童總數(shù)的17%，其中70% ～80%罹患NAFLD〔13〕，說明NAFLD更易發(fā)生在肥胖的兒童及青少年人群中，肥胖尤其是向心性肥胖和內(nèi)臟性肥胖是該病最大的危險因素，這與近年來大量研究數(shù)據(jù)相符合。在全球范圍內(nèi)，人口老齡化加劇，老年人中NAFLD多見，且老年人多患有高血壓、糖尿病、高脂血癥等疾病。NAFLD發(fā)病率呈現(xiàn)出不同國家、不同地區(qū)、不同人群其發(fā)病率也大不相同的特點(diǎn)。在我國大中城市中NAFLD發(fā)病率達(dá)20%〔14〕，且NAFLD是引起美國成年人肝酶水平升高最常見的原因，也是隱源性肝硬化最常見的原因〔15〕。最近的研究表明，美國以及一些其他的西方國家成人NAFLD患病率為10% ～50%〔16〕，NAFLD已成為美國、西歐、澳大利亞、日本等發(fā)達(dá)國家的第一大慢性肝臟疾病，并且成為肝功能異常的首位原因。研究表明，我國該病發(fā)病率低于西方發(fā)達(dá)國家，但隨著我國經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)的改變，這種優(yōu)勢逐漸減少，NAFLD發(fā)病率也呈快速持續(xù)上升的趨勢。

2 相關(guān)危險因素

目前，相關(guān)研究結(jié)果還無法確切說明NAFLD的發(fā)病原因，但大量研究數(shù)據(jù)表明該病可能與肥胖、代謝綜合征(MS)、遺傳以及環(huán)境等因素密切相關(guān)。所有因素相互作用組成一張網(wǎng)，共同參與疾病的發(fā)生及發(fā)展。

2.1 肥胖 當(dāng)前，從脂肪肝的流行趨勢看，大部分脂肪肝呈慢性良性病程，且逐漸向熱量過剩性脂肪肝轉(zhuǎn)變。肥胖目前呈世界性流行，1980年研究數(shù)據(jù)顯示肥胖占普通人群的10%，而2012年的數(shù)據(jù)顯示現(xiàn)在近50%的人群超重，并且接近肥胖程度，其中20%～30%的肥胖者居住在世界經(jīng)濟(jì)貿(mào)易組織成員國中〔17〕，這說明經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致的快節(jié)奏生活方式、飲食結(jié)構(gòu)改變等與肥胖關(guān)系密切。NAFLD的發(fā)病率隨著體重增加而增加，與周圍性肥胖相比，中心性肥胖和內(nèi)臟性肥胖更易引起NAFLD〔18〕，何劍成等〔19〕表明，中心性肥胖人群與對照組相比患NAFLD風(fēng)險增高，與NAFLD關(guān)系最密切。肥胖對身體健康的影響以及與NAFLD相關(guān)性有大量文獻(xiàn)進(jìn)行報道〔20〕，例如，在肥胖組中NAFLD發(fā)病率為57%，在病理性肥胖組中其發(fā)病率達(dá)到90%。另一方面，NASH在普通人群中所占比率為3%，在病理性肥胖和2型糖尿病患者中可高達(dá)66．7%〔16〕，與既往大量研究結(jié)果大致符合，表明其在NAFLD危險因素中占有重要地位?？傊?，肥胖者發(fā)生 NAFLD比率明顯升高，而患有NAFLD的肥胖人群更易罹患心腦血管疾病〔21〕，肝臟是糖、脂代謝紊亂狀態(tài)下最重要的受累器官。

2.2 MS MS以中心性肥胖、血脂異常、高血糖或糖尿病、高血壓等為主要特征。胰島素抵抗 (IR)是MS的中心性環(huán)節(jié)。近年來越來越多的流行病學(xué)報道指出:NAFLD與MS密切相關(guān)，也有學(xué)者建議把NAFLD作為MS診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，因?yàn)镸S和NAFLD具有相同的發(fā)病機(jī)制，即具有IR的病理生理基礎(chǔ)。最近研究表明，MS的發(fā)病原因中可能包含NAFLD，并且是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)高危因素的一個臨床條件〔22〕，也有學(xué)者〔23〕提出，NAFLD可視為MS在肝臟的表現(xiàn)，也在一定程度上預(yù)示著MS相關(guān)組分的發(fā)病傾向，90%NAFLD患者中至少有一種MS的組分，約1/3的NAFLD患者含所有的MS組分。墨西哥〔24〕的一項研究指出，每10位MS患者中就有8位發(fā)生NAFLD，該結(jié)果需引起高度重視，且該項研究同時指出，能夠降低MS發(fā)生風(fēng)險的健康措施對預(yù)防NAFLD也能產(chǎn)生重要影響等觀點(diǎn)?？傊瑑烧咴诎l(fā)病機(jī)制上具有高度相關(guān)性。越來越多的臨床證據(jù)顯示NAFLD可以增加未合并2型糖尿病以及合并2型糖尿病人群患心血管疾病的風(fēng)險，2型糖尿病和糖耐量異?；颊咧蠳AFLD的發(fā)病率為10% ～75%〔25〕。

2.3 遺傳易感性 遺傳易感性及環(huán)境因素可能與疾病的發(fā)生及進(jìn)展存在明顯相關(guān)性〔26〕。近年來，關(guān)于兒童NAFLD的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后以及危險因素等方面的研究邁出了令人驚喜的一步。從分子生物學(xué)方面為NAFLD的診斷及治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。更好地理解與掌握NAFLD的病理生理學(xué)，并應(yīng)用于臨床實(shí)踐，可在一定程度上減少NAFLD的發(fā)病率和死亡率。另外，不同種族NAFLD的流行性具有很大差異，已有大量多種族人群的橫斷面研究調(diào)查，不同種族NAFLD的遺傳易感性不同，高達(dá) 35% ～40%〔27〕。某些遺傳變異基因例如PNPLA3、APOC3以及SOD2等可能與NAFLD的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，同時也和某些嚴(yán)重的肝臟損害有關(guān)〔28〕?？傊?，一系列正在進(jìn)行的關(guān)于NAFLD的遺傳易感性的研究可能在不久的將來給NAFLD尋找藥物治療新分子靶點(diǎn)提供更多幫助。

目前關(guān)于NAFLD的危險因素仍在不斷探索中，以期達(dá)到一級預(yù)防的目的。因該病危險因素未被人們充分認(rèn)識及重視，在疾病預(yù)防及治療等方面具有一定的困難，但該病具有全身多臟器損傷甚至有些損傷不可逆，且病變持續(xù)進(jìn)展等特點(diǎn)，仍需進(jìn)行大力宣傳進(jìn)行健康教育。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 二次打擊學(xué)說 關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，總結(jié)起來包括二次打擊學(xué)說、脂代謝異常學(xué)說、肝動力不足學(xué)說、過氧化損傷學(xué)說等，但其確切發(fā)病機(jī)制仍不能明確。早在10余年前，Day等提出著名的“二次打擊學(xué)說”，是目前在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中被普遍認(rèn)可的一種理論?！俺醮未驌簟敝饕荌R導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，引起單純性脂肪肝，NAFLD的發(fā)生以IR為基礎(chǔ)，是其始動及中心環(huán)節(jié)，IR貫穿于“二次打擊學(xué)說”始末。胰島素的分泌可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，減少外周脂肪的分解，降低血中游離脂肪酸(FFA)，而IR可促進(jìn)脂肪大量分解產(chǎn)生更多FFA，被肝臟攝取后合成甘油三酯(TG)，故高胰島素血癥、IR及肥胖導(dǎo)致肝臟脂肪變性，是與FAA在肝臟堆積密切相關(guān)，肝臟處理脂肪能力下降，脂肪異位沉積在肝臟，導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生。IR可通過增強(qiáng)脂肪降解作用促進(jìn)脂質(zhì)代謝紊亂等多種機(jī)制完成“初次打擊”，目前國內(nèi)外普遍認(rèn)為肥胖者、2型糖尿病患者均存在IR，從而可引起脂質(zhì)代謝紊亂，故存在肥胖及2型糖尿病人群更易發(fā)生NAFLD。“第二次打擊”研究表明脂肪肝進(jìn)展過程是前炎癥因子與抗炎因子失衡、觸發(fā)氧化應(yīng)激的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的結(jié)果。在肝臟脂肪變性的基礎(chǔ)上，F(xiàn)FA增多使線粒體活性氧自由基(ROS)增加，又發(fā)生以其為核心的氧化應(yīng)激反應(yīng)，直接損害細(xì)胞膜，通過多種途徑形成肝損傷，導(dǎo)致肝臟更易向肝纖維化，嚴(yán)重時向肝硬化及肝壞死發(fā)展。大量研究表明線粒體損傷(比如線粒體氧化)是肝細(xì)胞脂肪變性的一個主要原因。近年來，NAFLD的氧化應(yīng)激學(xué)說和炎癥相關(guān)學(xué)說的出現(xiàn)為尋找NAFLD相關(guān)生物標(biāo)志物提供了新的思路。

3.2 相關(guān)致病因子及物質(zhì) 脂肪細(xì)胞是功能活躍的內(nèi)分泌細(xì)胞，其可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、抵抗素、肝細(xì)胞解耦聯(lián)蛋白(UCP)-2、瘦素、脂聯(lián)素(APN)等。多項研究表明，這些脂肪細(xì)胞因子因表達(dá)失衡，通過多種途徑導(dǎo)致糖、脂質(zhì)代謝紊亂及脂質(zhì)沉積，損害肝功能，促進(jìn)NAFLD的形成。另外，有大量研究顯示，NAFLD的形成與高血清尿酸、低血清淀粉酶等有關(guān)，具體作用機(jī)制尚不明確。隨著對NAFLD研究的不斷深入，上述致病因子及物質(zhì)正在被人們逐漸認(rèn)識，它們的作用機(jī)制也逐漸被明確，同時也為NAFLD的臨床診斷及治療提供新的方法。總之，NAFLD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，幾乎涉及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各個方面，仍需進(jìn)一步深入研究。

4 診斷方法

對于診斷NAFLD，首先應(yīng)排除酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、代謝及遺傳性因素及藥物、毒物造成的肝損傷，結(jié)合血清生化檢查以及肝臟超生或肝臟CT等其他非侵入性檢查。目前，診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肝臟組織活檢。診斷方法包括:(1)血清生化指標(biāo)及生物學(xué)標(biāo)志物:沒有其他原因可以解釋的肝臟轉(zhuǎn)氨酶尤其是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平升高是NAFLD最常見的生化指標(biāo)，并可作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。該檢驗(yàn)是最容易被廣泛接受，同時也是價格最便宜、最簡便的評估NAFLD的指標(biāo)。但因?yàn)樵谝恍┏赡耆撕蛢和闻K活檢后明確脂肪肝存在的NAFLD患者，ALT可在正常范圍內(nèi)，故其可明顯低估人群中NAFLD的患病率。目前國外大部分前瞻性研究普遍采用的肝酶指標(biāo)包括:ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)等指標(biāo)，并傾向于采用多種指標(biāo)聯(lián)合的方法預(yù)測脂肪肝。(2)NAFLD纖維化評分(NAFLD-FS):NAFLD-FS主要是基于年齡、體重指數(shù)、高血糖血癥或者是糖尿病、AST/ALT、血小板及白蛋白的非侵入性評估指標(biāo)，最近NAFLD-FS已經(jīng)在美國的一項實(shí)踐指南中推薦用于臨床診斷及治療中〔16〕，且2013年一項研究結(jié)果〔29〕也支持把NAFLD-FS用于臨床診斷及治療，使NAFLD的診斷又有進(jìn)一步發(fā)展和更多數(shù)據(jù)支持。(3)影像學(xué)檢查，肝臟超聲:這是目前最常用的脂肪肝篩查方法，具有安全、價廉、簡便等優(yōu)點(diǎn)，但由于操作員經(jīng)驗(yàn)差異、個人皮脂厚度、儀器精密度等因素不同，可使NAFLD的真實(shí)患病率不能明確。CT影像學(xué)檢查:通過測定肝臟CT值(CT≤40 HU)或者肝臟-脾臟CT差值(≤-10)可以診斷脂肪肝〔30〕。但因其對于輕度脂肪肝診斷結(jié)果不準(zhǔn)確，以及輻射傷害并不常用于臨床，也不適合于長期隨訪及兒童患者的篩查。磁共振影像檢查(MRI):該項檢查在輕度脂肪肝診斷方面優(yōu)于CT，由于其價格昂貴，在NAFLD診斷中并不作為首要推薦。上述單一檢查方法可能在一定程度上不能準(zhǔn)確評估脂肪肝，需要其他項目輔助，且其存在不可避免的操作、技術(shù)等問題，有待于進(jìn)一步改進(jìn)。(4)肝臟活組織檢查:這是診斷脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于取材部位的不同，會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，且由于是有創(chuàng)操作、不易實(shí)施、不易被患者接受，且不適合在大范圍流行病學(xué)調(diào)查中應(yīng)用，故不能廣泛用于臨床。對于NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷方法仍然需要進(jìn)一步完善，提高特異性及敏感性，有利于為臨床診斷及治療提供更有力證據(jù)。

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