辛小燕 汪宏波 (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430030)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMS)是臨床上一種常見的婦科疾病，發(fā)病率逐年上升，因其可導(dǎo)致慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)以及不孕等日益受到人們的重視，但EMS 的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)、淋巴及靜脈播散學(xué)說(shuō)、遺傳因素等學(xué)說(shuō)都無(wú)法完全解釋。免疫學(xué)說(shuō)認(rèn)為免疫反應(yīng)異常是導(dǎo)致內(nèi)膜損傷的起始點(diǎn)，提示免疫反應(yīng)很可能促進(jìn)EMS的發(fā)生、發(fā)展。本文從最近研究比較熱門的炎性因子IL-17 入手，對(duì)目前國(guó)內(nèi)、外IL-17 與EMS 的研究結(jié)果作一綜述，闡述EMS 與IL-17 的關(guān)系，引出一些設(shè)想，為研究EMS 拓開一條新的思路。

1 IL-17 家族、受體及生物學(xué)效應(yīng)

1993 年，Rouvier 等［1］首次從活化T 細(xì)胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)與松鼠猴皰疹病毒的第13 個(gè)開放閱讀框(vIL-17)有57% 同源的CTLA-8cDNA 序列。1995年，Yao 等［2］發(fā)現(xiàn)分泌到胞外的CTLA-8 蛋白可激活成纖維細(xì)胞的NF-κB，誘導(dǎo)IL-6 的分泌，共激活T細(xì)胞增殖，基于其類似細(xì)胞因子的性質(zhì)，將其命名為IL-17。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL-17 主要由Th17 細(xì)胞分泌，是Th17 細(xì)胞最重要的效應(yīng)因子。未分化的Th 細(xì)胞在IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、IL-23 的共同作用下激活Th17 的轉(zhuǎn)錄因子STAT-3、孤兒細(xì)胞核受體γt 產(chǎn)生IL-17［3］。

IL-17 家族包括6 個(gè)成員，分別是IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。通常情況下，IL-17 蛋白即指IL-17A，IL-17A、IL-17E 及IL-17F 是重要的促炎因子，而IL-17B、IL-17C 和IL-17D 的功能還需待進(jìn)一步研究。IL-17 家族成員必須形成同源二聚體或異源二聚體形式才能發(fā)揮作用［4］。IL-17 受 體(IL-17R)家 族 由IL-17RA～I(xiàn)L-17RE 五個(gè)成員組成，都是一型單次跨膜蛋白，具有保守結(jié)構(gòu)基序，包括一個(gè)胞外的類纖維結(jié)合素Ⅲ(fibronection Ⅲ-like)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)胞內(nèi)的SEF/IL-17R(SEFIR)結(jié)構(gòu)域。IL-17 受體家族成員之間通常組合成不同受體復(fù)合物介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)IL-17的反應(yīng)［5］。IL-17 受體在體內(nèi)廣泛表達(dá)，表達(dá)于表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、分泌組織及Th2 細(xì)胞等，與配體IL-17 反應(yīng)參與機(jī)體的生理、病理反應(yīng)。

IL-17 的主要生物學(xué)效應(yīng)是促炎反應(yīng)。它可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(如IL-6、TNF)、趨化因子(如MCP1、MCP2、IL-8)、造血因子(如G-CSF、GM-CSF)和細(xì)胞黏附因子(如ICAM-1)等的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的成熟、趨化，擴(kuò)增中性粒細(xì)胞及其他髓系細(xì)胞，協(xié)同激活T 細(xì)胞，促進(jìn)DC 成熟，引起組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與組織破壞，引發(fā)炎癥反應(yīng)。目前已發(fā)現(xiàn)IL-17 在感染、移植免疫及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用［6］。大量試驗(yàn)研究提示IL-17 參與多種自身免疫性疾病及炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、系統(tǒng)性硬化、炎癥性腸病等。同時(shí)，IL-17 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。Th17 細(xì)胞生成的致炎細(xì)胞因子IL-17 對(duì)腫瘤的清除和轉(zhuǎn)移均產(chǎn)生作用，一方面，IL-17 增強(qiáng)抗腫瘤細(xì)胞毒性T 細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)抑制;另一方面，IL-17 通過(guò)加速血管生成，使腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)［7］。此外，IL-17 在EMS 的發(fā)病中可能是一個(gè)關(guān)鍵的因素。EMS 即似自身免疫疾病，又具腫瘤的很多特性，IL-17 在其起的作用可能與IL-17 在自身免疫疾病、腫瘤享有相似的作用機(jī)制。

2 IL-17 參與誘導(dǎo)EMS 形成、發(fā)展

EMS 的形成、發(fā)展過(guò)程有眾多的免疫因素參與，如各種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等，其相互作用共同促進(jìn)了異位內(nèi)膜的植入以及異位內(nèi)膜組織的浸潤(rùn)的發(fā)生和發(fā)展。EMS 患者存在著多種細(xì)胞因子及酶的改變。腹腔液及異位內(nèi)膜組織中IL-1濃度的增高，與黏連程度及痛經(jīng)癥狀相關(guān);IL-6 升高與EMS 嚴(yán)重程度關(guān)系密切;同時(shí)，增高的IL-6 可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加速EMS 的發(fā)生發(fā)展。除此之外，急性炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的增加可增強(qiáng)脫落的異位內(nèi)膜碎片在盆腔表面的黏附。研究顯示內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度及不孕與腹腔液中的IL-17 水平升高有關(guān)，輕度內(nèi)異癥患者與重度及無(wú)內(nèi)異癥患者具有更高的IL-17 濃度［8］，且異位組織中可以分離出表達(dá)IL-17A 的細(xì)胞［9］。IFossiez 等［10］研究發(fā)現(xiàn)在EMS 患者，IL-17可誘導(dǎo)腹腔中T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌IL-1b、TNF-α、IL-6 分泌，增強(qiáng)促炎反應(yīng)，間接參與EMS 的發(fā)病過(guò)程，與Iwabe 等［11］的報(bào)道一致。研究報(bào)道，IL-17 顯著增加EMS 間質(zhì)細(xì)胞IL-8 的分泌，TNF-α 可增強(qiáng)IL-17 誘導(dǎo)的間質(zhì)細(xì)胞IL-8 的分泌，IL-8 具有刺激間質(zhì)細(xì)胞增生的作用，IL-17 還可促進(jìn)COX-2 的表達(dá)和間質(zhì)細(xì)胞的增生。同時(shí)，間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)有IL-17受體，IL-17 通過(guò)發(fā)揮促有絲分裂的直接作用，刺激間質(zhì)細(xì)胞的增生［9，12］。因此，IL-17 可直接刺激間質(zhì)細(xì)胞的增生和通過(guò)誘導(dǎo)IL-8 的分泌而間接發(fā)揮促增生作用。促炎因子IL-1β、TNF-α 和IL-17A 還可誘導(dǎo)CCL20 配體，趨化有CCR6 受體Th17 轉(zhuǎn)移至異位組織部位發(fā)揮免疫反應(yīng)，同時(shí)使間質(zhì)細(xì)胞中p42/44-MAPK、p38-MAPK 和SAPK/JNK 磷酸化，促進(jìn)EMS 的發(fā)展［13］。因此，IL-17 可以通過(guò)刺激免疫反應(yīng)和促間質(zhì)細(xì)胞的增生而在EMS 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

許多研究發(fā)現(xiàn)腹腔液中增高的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、細(xì)胞黏附分子(ICAM-1)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)參與EMS 發(fā)病機(jī)制［14］。異位癥的形成需要MMPs 降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞異位細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在異位細(xì)胞侵襲種植中起關(guān)鍵性作用。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞作為一種具侵襲力的細(xì)胞，能分泌高活性的MMPs;EMS 患者腹腔內(nèi)高濃度的白細(xì)胞介素IL-8 能增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞分泌MMPs 的活性而增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞的侵襲性［15］。IL-17 本身也可誘導(dǎo)，MMP1、2、3、9、13 分泌，同時(shí)能間接增加EMS 間質(zhì)細(xì)胞IL-8 的分泌而增加MMPs 的分泌。也就是說(shuō)，IL-17 可能參與促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲、種植。Albanesi 等［16］認(rèn)為IL-17 可以誘導(dǎo)ICAM-1 的表達(dá)，并間接通過(guò)誘導(dǎo)IL-6 和PGE2 的表達(dá)，增強(qiáng)成纖維細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，調(diào)節(jié)EMS 細(xì)胞和基質(zhì)間的黏附作用，增加ICAM-1 含量，提示IL-17 可能具有增加異位內(nèi)膜細(xì)胞在盆腔中的黏附、生長(zhǎng)。同時(shí)IL-17還可以增加EMS 患者體內(nèi)PGE2 水平，其不但可直接促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的存活和增殖，而且具有促進(jìn)雌激素合成、抑制機(jī)體免疫細(xì)胞清除機(jī)制及促進(jìn)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生的作用［17-19］。由此可見，IL-17 作為細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的一員，作用復(fù)雜，可以誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生并發(fā)揮協(xié)同作用，在EMS 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。但其在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中所擔(dān)當(dāng)著什么角色，還需要進(jìn)一步的研究。

3 IL-17 誘導(dǎo)EMS 血管的形成

研究表明EMS 屬于血管生成依賴性疾病，內(nèi)源性血管生成因子中的刺激因子能刺激逆流并附著在腹膜或其他臟器表面的子宮內(nèi)膜及其周圍組織而形成新生血管，建立并維持新的血管，血液供應(yīng)的建立和支持是子宮內(nèi)膜異位種植存活和EMS 發(fā)生的基本條件［20］。新生血管生成已成為EMS 新的病因?qū)W說(shuō)。IL-17 可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管索形成，并上調(diào)多種血管形成因子，有促血管形成作用［21］。另外，IL-17 選擇性的上調(diào)一些血管生成相關(guān)的趨化因子的表達(dá)，如內(nèi)皮細(xì)胞的CXCL1、CXCL5、CXCL6、CXCL8［22］，同時(shí)抑制成纖維細(xì)胞分泌穩(wěn)定血管相關(guān)的趨化因子［23］。

Smith 等［24］研究表明，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF 很可能是異位病灶中最早的血管生成因子。異位內(nèi)膜中VEGF 的過(guò)度表達(dá)使其具有很強(qiáng)的血管生成能力，而得以在異位組織存活并進(jìn)一步的侵襲、發(fā)展，使病灶不斷擴(kuò)大。Akoum 等［25］還發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，EMS 患者腹腔液中IL-1b、IL-8 和VEGF 都升高，同時(shí)IL-1b 可以誘導(dǎo)IL-8 和VEGF 含量。IL-17 可增加MCP-1，促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF 作用［26］。由此推測(cè)，EMS 患者腹腔液中早期增加的IL-17 可能通過(guò)誘導(dǎo)血管發(fā)生因子，如IL-1b、IL-8、MCP-1 和VEGF，增加腹腔表面上皮血管過(guò)度增生，導(dǎo)致EMS 細(xì)胞在盆腔中種植、增生、形成早期病灶。但也有研究發(fā)現(xiàn)，不僅腹腔及內(nèi)膜組織VEGF 異常表達(dá)，異常表達(dá)的抗生成血管的因子也可能參與異位癥的發(fā)病機(jī)制［27］。EMS 是良性病變，卻具有與腫瘤相似的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和侵襲生物學(xué)特性。近年來(lái)報(bào)道Th17 細(xì)胞可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，轉(zhuǎn)染IL-17cDNA 的腫瘤細(xì)胞更易于在體內(nèi)生長(zhǎng)［28］，這主要?dú)w功于IL-17 的促血管生成活性，刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移，同時(shí)上調(diào)成纖維細(xì)胞和腫瘤中不同的促血管生成因子，從而促進(jìn)了炎癥和腫瘤發(fā)生過(guò)程中成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的新生血管的形成［29］。EMS 所表現(xiàn)的腫瘤學(xué)生物學(xué)特性與血管形成有關(guān)，IL-17 在對(duì)EMS 血管生成中發(fā)揮的效應(yīng)有可能與IL-17 在腫瘤中的效應(yīng)具有同樣的作用機(jī)制，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

4 IL-17 參與EMS 早期形成的免疫應(yīng)答

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Ⅰ期、Ⅱ期EMS 患者比Ⅲ期、Ⅳ期及無(wú)EMS 患者具有更高的IL-17 濃度，EMS 的嚴(yán)重程度及不孕與腹腔液中的IL-17A 水平升高有關(guān)［30］;IL-17B 受體在早期EMS 的患者腹腔液中也急劇增加，提示IL-17 很可能與EMS 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［31］。IL-17 是Th17 細(xì)胞最重要的效應(yīng)因子，可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的動(dòng)員、募集和活化，引起中性粒細(xì)胞蛋白酶和髓過(guò)氧化物酶等蛋白水解酶活性增高，并可誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α)、趨化因子(如MCP-1/MCP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷，介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)。IL-17 還可通過(guò)粒細(xì)胞集落刺激因子和IL-8 參與中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和趨化，并能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟［32］。有研究表明不同分期異位癥患者腹腔液中的中性粒細(xì)胞數(shù)量都增加，早期增加明顯［33］。早期增高的IL-17 可能招募大量中性粒細(xì)胞到炎癥部位，導(dǎo)致隔絕屏障被損傷，這為免疫反應(yīng)提供了機(jī)會(huì)。Masashi 等［34］也暗示IL-17A 刺激間質(zhì)細(xì)胞分泌生長(zhǎng)相關(guān)性致癌性A，進(jìn)而招募中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。IL-17 還可通過(guò)間接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-1β 和TNF-α，其能進(jìn)一步協(xié)同IL-17 刺激中性粒細(xì)胞相關(guān)的趨化因子，招募中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位［35］。盡管如此，也有研究顯示EMS 患者和對(duì)照組腹腔液中具有相同的中性粒細(xì)胞濃度［36］。中性粒細(xì)胞在EMS 的作用尚存在爭(zhēng)議。目前主要認(rèn)為EMS 患者腹腔早期增加的IL-17 可能通過(guò)招募中性粒細(xì)胞及誘導(dǎo)細(xì)胞因子促進(jìn)EMS 早期形成的免疫應(yīng)答。

5 IL-17 參與EMS 中免疫失衡

Th17 細(xì)胞分泌一些前炎癥因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而Treg 細(xì)胞通過(guò)分泌一些抗炎因子參與免疫抑制，Th17 生成、擴(kuò)增及釋放的IL-17 受到Treg 細(xì)胞的負(fù)性抑制調(diào)控。Treg 作為抑炎因子抑制Th17 細(xì)胞(促炎因子)的生成和功能以及IL-17 的釋放，Th17/Treg 免疫應(yīng)答失衡在免疫介導(dǎo)自身免疫疾病、感染性疾病及腫瘤中起很重要的作用［37，38］。在EMS中，Treg 細(xì)胞可能扮演著重要角色，通過(guò)減少對(duì)脫落異位內(nèi)膜碎片起免疫作用的免疫細(xì)胞招募，同時(shí)可以降調(diào)成熟樹突狀細(xì)胞對(duì)異位抗原的提呈能力，使異位內(nèi)膜得以幸存［35］。EMS 患者外周血中Th1細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子IFN-γ 和Th17 細(xì)胞相關(guān)的IL-17 水平均下降，而Th2 和Treg 細(xì)胞因子水平上升，且IL-4/IFN-γ 和TGF-β/IL-17 隨病程的進(jìn)展而顯著升高，提示在EMS 患者中可能存在著Th1/Th2和Th17/Treg 細(xì)胞的平衡失衡，且與病程發(fā)展緊密相關(guān)［39］。提示EMS 中Treg/Th17 增高，兩種細(xì)胞的免疫失調(diào)可能參與EMS 的產(chǎn)生。由此推測(cè)，早期增加TH17 細(xì)胞數(shù)及活性，可能有助于抑制免疫逃避，抑制EMS 的發(fā)生、發(fā)展。

6 結(jié)論和展望

IL-17 在EMS 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著雙向調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)增強(qiáng)其抑制通路，抑制其致病通路，為EMS 治療的新靶標(biāo)的潛在可能，并為新型藥物的研發(fā)提供新的研究思路與方向。IL-17 作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，其生物學(xué)特性及功能逐漸被挖掘，但在EMS 中的作用機(jī)制還需大量的研究來(lái)證實(shí)。

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