郝瀟綜述，李樹仁審校

血管緊張素-(1-9)心臟保護(hù)性作用研究進(jìn)展

郝瀟綜述，李樹仁審校

2000年，由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）2、血管緊張素(Ang) -(1-9)和Ang -(1-7)以及Mas受體組成的新型腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）被發(fā)現(xiàn)。目前已證實(shí)ACE2/Ang-(1-7)/Mas受體軸的生理學(xué)作用與ACE/ AngⅡ/血管緊張素1型受體（AT1R）軸是相拮抗的。近來數(shù)據(jù)顯示Ang-(1-9)可以保護(hù)高血壓伴或不伴心力衰竭的患者使其心臟重構(gòu)減弱。可能為RAAS的完整性描述提供新的依據(jù)。

綜述；腎素—血管緊張素系統(tǒng)

傳統(tǒng)的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是血壓和心血管功能的主要調(diào)節(jié)因素。然而，長期的RAAS激活通過血管緊張素（Ang）Ⅱ或醛固酮導(dǎo)致高血壓以及左心室肥厚、炎癥、血栓形成以及致動脈粥樣硬化作用，并最終導(dǎo)致終末器官的損傷[1， 2]。

AngⅡ是RAAS的主要作用因子，主要通過結(jié)合到血管緊張素1型受體（AT1R，一種G蛋白偶聯(lián)受體），發(fā)揮血管收縮、促進(jìn)鈉重吸收、細(xì)胞增殖以及促炎癥的作用[3]。在2000年發(fā)現(xiàn)了一種包含了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）2、Ang-（1-9）、Ang-（1-7）及其Mas受體的一種新的通路。這一新型RAAS的激活可以引起血管舒張并抑制心血管肥厚和增生。到目前為止，關(guān)于ACE2/Ang-（1-7）/Mas受體軸以及其生物學(xué)效應(yīng)的研究顯示該通路具有拮抗傳統(tǒng)RAAS的作用[4]。

2006年后的一些實(shí)驗(yàn)研究顯示Ang-（1-9）可能在高血壓或心力衰竭過程中引起的心血管重構(gòu)中有降血壓和心臟、血管以及腎臟保護(hù)的作用[5-7]。Ang-（1-9）是一種血管活性肽，可以降低血壓并保護(hù)病理性心血管重構(gòu)和功能不全[6，7]。本文就Ang-（1-9）的代謝及其對心臟的保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

1　Ang-（1-9） 的代謝

在正常志愿者以及大鼠血漿中Ang-（1-9）的含量大約為2～6 fmol/ml[6]。循環(huán)血中Ang-（1-9）增高的情況多見于一些病理情況（如心肌梗死后早期）[5]以及應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）治療[5,6]。Ang-（1-9）是一種含有天冬氨酸—精氨酸—纈氨酸—酪氨酸—異亮氨酸—組氨酸—脯氨酸—苯丙氨酸—組氨酸序列的多肽，通過多種羧肽酶類如羧肽酶A、組織蛋白酶A[8,9]以及ACE2[10]催化Ang I生成。但ACE2抑制劑對Ang-（1-9）的水平無影響，而羧肽酶A（carboxypeptidase A, CxA）抑制劑琥珀酸卞酯則可以抑制Ang-（1-9）并增加心臟Ang I的水平[11]。Chen等[12]檢測了在CHO細(xì)胞中過表達(dá)人類ACE和緩激肽2型受體（bradykinin type 2 receptor, B2R）時Ang I、Ang-（1-9）以及Ang-（1-7）的代謝。發(fā)現(xiàn)Ang-（1-9）的水解較Ang I速度慢18倍，較Ang-（1-7）慢30%[12]，提示Ang-（1-9）可能較其他RAAS肽類血漿半衰期更長。

Ang-（1-9）可以通過ACE降解成Ang-（1-7）[13]。因此，盡管CxA的作用尚未完全明確，Ang-（1-9）水平的增高可能是由于經(jīng)ACE降解的減少以及經(jīng)ACE2生成的增多引起。

2　Ang-（1-9）的心臟保護(hù)作用

首次發(fā)現(xiàn)Ang-（1-9）可以集合并激活A(yù)T2R是由Flores提出。在心肌細(xì)胞培養(yǎng)基中加入Ang-（1-9）可以對抗Ang II或垂體后葉素引起的心肌細(xì)胞肥大。這一作用由血管緊張素2型受體（AT2R）阻斷劑PD123319阻斷[14]。在大鼠腎性高血壓模型中[7]，長期應(yīng)用Ang-（1-9）可以明顯改善高血壓心血管損傷。Ang-（1-9）聯(lián)合Mas受體拮抗劑A799不能阻斷Ang-（1-9）的該作用。然而，Ang-（1-9）聯(lián)合應(yīng)用PD123319則可以阻斷其有利作用。這些發(fā)現(xiàn)，支持了Ang-（1-9）可以通過AT2R發(fā)揮作用。

AngⅡ主要通過結(jié)合并激活A(yù)T1R發(fā)揮其作用，而AT2R則部分地抵消AT1R的作用，但AT2R在成年組織中較AT1R表達(dá)低[15]，并且AT2R的作用以及細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚未明確。目前所知，AT2R介導(dǎo)了血管舒張、促凋亡以及抗炎性作用，并且抑制細(xì)胞生長[16]。因此，AT2R可以延緩心血管重構(gòu)以及動脈粥樣硬化的進(jìn)展。Ang-（1-9）與AT2R的結(jié)合可能具有拮抗AT1R的作用，可以起降低血壓以及減少高血壓靶器官損害的作用。

近來，為了驗(yàn)證Ang-（1-9）對AT2R是否有直接作用，Ocaranza等[7]采用主動脈套扎制作心力衰竭模型，并應(yīng)用腎上腺素處理，發(fā)現(xiàn)Ang-（1-9）可以產(chǎn)生劑量依賴的血管舒張作用。Ang-（1-9）的血管擴(kuò)張作用可以被AT2R阻斷劑所阻斷，但Mas和AT1R阻斷劑不能阻斷，提示Ang-（1-9）的作用是通過AT2R實(shí)現(xiàn)的。Ang-（1-9）的血管擴(kuò)張作用還可以被內(nèi)皮一氧化氮合酶阻斷劑引起的內(nèi)皮脫落所阻斷[7]，提示該作用是通過AT2R激活了NO/環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）通路，并與緩激肽（bradykinin, BKs）和（或）內(nèi)皮一氧化氮合酶活性增加有關(guān)[17]。

Ang-（1-9）可能誘導(dǎo)NO釋放和或增強(qiáng)B2R的活性。在培養(yǎng)的CHO細(xì)胞中加入Ang-（1-9），使花生四烯酸釋放、內(nèi)向鈣離子流增加以及使BKs脫敏的B2R受體再敏感化[18]。而且，Jackman等[8]發(fā)現(xiàn)Ang-（1-9）在CHO細(xì)胞以及人類肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中活性較Ang-（1-7）明顯增強(qiáng)，可能機(jī)制為與ACE的活性位點(diǎn)結(jié)合，引起其構(gòu)造的變化形成異質(zhì)二聚體；Ang-（1-9）還可以通過激肽增加花生四烯酸以及NO的釋放。

通過基因轉(zhuǎn)染的方式使CHO細(xì)胞過表達(dá)人類ACE和B2R基因，Ang-（1-9）可以使不敏感的GFP-B2R再敏感化，這與ACE抑制無關(guān)[12]。這說明Ang-（1-9）可以作為ACE-B2R復(fù)合體的內(nèi)生變構(gòu)劑。另外，AT2R的激活可以抵抗AngⅡ的效果，有可能是通過B2R實(shí)現(xiàn)的。如果Ang-（1-9）使B2R再敏感化，Ang-（1-9）可以激活A(yù)T2R通路，導(dǎo)致PLA2激活以及花生四烯酸釋放，而不影響B(tài)K水平。Ang-（1-9）可能通過這個機(jī)制增加ACEI的治療作用。

另外，有一些研究顯示Ang-（1-9）可能是一種內(nèi)生的ACEI。在ACE受抑制的狀態(tài)下，例如長時間應(yīng)用ACEI的大鼠，Ang-（1-9）水平在血漿和腎臟中明顯升高[19]。與該假設(shè)類似，有研究者觀察到了注射Ang-（1-9）可以降低心肌梗死以及高血壓引起的血清AngⅡ水平以及左心室ACE活性[5-7]。因此，有可能是ACEI阻斷了AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，另外的一些酶如ACE2可能使AngⅠ轉(zhuǎn)化為Ang-（1-9），增加ACEI的作用。而在心肌梗死大鼠長期應(yīng)用Ang-（1-9）可以顯著減弱血漿和左室ACE的活性以及血漿AngⅡ的水平[6]。

最近，Cha等[20]研究顯示Ang-（1-9）增加了心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide, ANP）的分泌以及其血漿濃度，但與心房收縮無關(guān)。在心房的低彈性狀態(tài)，Ang-（1-9）濃度為3 μM時誘導(dǎo)ANP的分泌增加，使其濃度由5%上升至60%。當(dāng)心房由低彈性狀態(tài)轉(zhuǎn)至高彈性狀態(tài)時，ANP分泌增加；同時在將Ang-（1-9）增加1 μM時，可以出現(xiàn)Ang-（1-9）誘導(dǎo)的ANP的分泌。Ang-（1-9）對ANP的刺激作用可以被AT2R受體拮抗劑所阻斷，而不能被AT1R和Mas阻斷。另外，在應(yīng)用磷脂酰肌醇激酶3（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）、絲氨酸—蘇氨酸蛋白激酶B（Serine/threonine protein kinase B, Akt）、內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）以及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase, sGC）等的抑制劑可以阻斷Ang-（1-9）誘導(dǎo)的ANP的分泌。在大鼠迅速給予Ang-（1-9）注射，可以增加血漿ANP水平，但對動脈血壓沒有影響[20]。這一作用可以被AT2R阻斷劑阻斷，但不能被氯沙坦或Mas受體阻斷劑阻斷[20]。這些結(jié)果顯示Ang-（1-9）可能通過AT2R/ PI3K/Akt/eNOS/sGC通路刺激ANP的分泌。ANP以及NO的增加可能是Ang-（1-9）在心血管系統(tǒng)起作用的主要機(jī)制。

Ang-（1-9）對心血管系統(tǒng)的獲益作用都是來自其直接作用，而不是通過轉(zhuǎn)變成Ang-（1-7）發(fā)揮心臟保護(hù)功能。在離體實(shí)驗(yàn)中，ACE催化Ang-（1-9）生成Ang-（1-7）[6]，并且Ang-（1-7）可以抑制心血管損害[21]。因此，在體內(nèi)Ang-（1-9）是否只在降解成Ang-（1-7）之后才發(fā)揮保護(hù)性作用尚不明確。

Ocaranza等[6]對上述問題進(jìn)行了驗(yàn)證。在大鼠心肌梗死模型中，應(yīng)用Mas受體阻斷劑A779驗(yàn)證Ang-（1-7）是否能夠介導(dǎo)Ang-（1-9）的心臟保護(hù)功能。盡管A779使Ang-（1-7）的含量升高了2.7倍，也不能阻斷Ang-（1-9）改善心肌梗死大鼠心臟肥厚的效果。Flores-Mu?oz等[14]觀察到在大鼠H9c2細(xì)胞系以及成年家兔心肌細(xì)胞中Ang-（1-9）可以阻斷AngⅡ引起的細(xì)胞肥大。并且這一作用不能被ACEI卡托普利或A779所抑制，提示Ang-（1-9）的作用是獨(dú)立于Ang-（1-7）之外的。

Flores-Mu?oz等[22]觀察到在SHRSP，Ang-（1-9）注射可以減少心臟纖維化以及膠原I的表達(dá)。Ang-（1-9）的這種抗纖維化作用被PD123319所阻斷，后者是AT2R的阻斷劑[22]。Ang-（1-9）還可以抑制成纖維細(xì)胞體外增殖，同樣也會被PD123319所阻斷[22]。這些結(jié)果顯示在Ang-（1-9）的抗纖維化作用中，AT2R發(fā)揮著重要的作用。在心肌梗死大鼠中[6]以及在高血壓大鼠[7]中Ang-（1-9）抑制肥大/纖維化的機(jī)制可能由于直接激動AT2R受體，也有可能通過降低血壓減小心臟后負(fù)荷。在原發(fā)性高血壓大鼠中，盡管血壓很高，但在AT2R過表達(dá)后依然可以抑制心臟肥厚[23]。

3　結(jié)論和展望

近來的研究證據(jù)表明Ang-（1-9）是一種天然的抗高血壓分子，可以引起血管舒張并保護(hù)心臟和血管使其減少惡性重構(gòu)的損傷。Ang-（1-9）的這些獲益因素不會被Mas受體阻滯劑A779所抑制，但加入PD123319后可以減弱，提示Ang-（1-9）的獲益作用是通過AT2R激活發(fā)揮的。然而需要更多的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)Ang-（1-9）在心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及腎臟細(xì)胞可以結(jié)合到AT2R引起該受體激活并引起AT2R相關(guān)的細(xì)胞信號通路。并且，需要更多的遺傳相關(guān)的研究來評價AT2R在Ang-（1-9）的高血壓和心力衰竭獲益作用中的相關(guān)性。目前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示循環(huán)中Ang-（1-9）的含量可能有重要的臨床意義，有可能作為一種高血壓以及心血管損害的保護(hù)性因子或治療因子。

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（編輯：漆利萍）

050000 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué) 河北省人民醫(yī)院 心臟一科

郝瀟 住院醫(yī)師 碩士 主要從事心血管疾病的內(nèi)科研究 Email: haoxiaodoc@163.com 通訊作者：李樹仁 Email:lsr64@126.com

R541

A

1000-3614（2015）12-1247-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.028

2015-05-23)