楊承志綜述，喬樹賓審校

綜述

生物可降解冠狀動(dòng)脈支架研究進(jìn)展

楊承志綜述，喬樹賓審校

冠狀動(dòng)脈（冠脈）的介入治療已經(jīng)走過了近40年，經(jīng)歷了單純球囊血管成形術(shù)、金屬裸支架（BMS）時(shí)代，當(dāng)前藥物洗脫支架（DES）已經(jīng)成為冠脈介入的常規(guī)選擇。每一次介入技術(shù)的創(chuàng)新都極大地推動(dòng)了臨床治療的進(jìn)步，同時(shí)也出現(xiàn)新的問題，DES也不例外。晚期支架內(nèi)血栓形成、金屬支架的永久存在帶來血管舒縮功能異常、支架斷裂、阻礙再次血運(yùn)重建等問題是DES與生俱來的缺陷，這就需要一種全新的支架才能滿足臨床需要。生物可降解支架（BDS）在理論上可以彌補(bǔ)目前支架存在的缺陷，并且已經(jīng)經(jīng)歷了十余年的發(fā)展，雅培公司和Elixir公司的BDS在歐洲已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于臨床。本文就BDS的研究進(jìn)展作一綜述。

綜述；支架；冠狀動(dòng)脈疾??；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；可降解

1　冠狀動(dòng)脈（冠脈） 支架的里程碑

1977年Andreas Gruntzig開展的經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)血管成形術(shù)開啟了冠脈粥樣硬化性心臟病的介入治療時(shí)代。經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）技術(shù)的每一次進(jìn)步都極大地推動(dòng)了冠心病的治療，徹底地改變了臨床醫(yī)生面對冠心病，尤其是急性心肌梗死的無力局面。而今，PCI技術(shù)已經(jīng)跨過三大里程碑：1980年代的經(jīng)皮球囊冠脈成形術(shù)（PTCA），1990年代的金屬裸支架（BMS），2000年以來的藥物洗脫支架（DES），并正邁向完全生物可降解支架（BDS）時(shí)代。每一次介入技術(shù)進(jìn)步都起到過重要積極作用，而又由于與生俱來的缺點(diǎn)被新技術(shù)取代。早期的PTCA雖然讓內(nèi)科醫(yī)生有了微創(chuàng)處理冠脈病變的機(jī)會(huì)，但是僅限于簡單病變，內(nèi)科醫(yī)生無法處理手術(shù)的急性并發(fā)癥，術(shù)后的血管容易出現(xiàn)再狹窄[1]，這些缺陷催生了BMS。BMS基本上解決了單純球囊PTCA的上述缺陷，并拓寬了PCI的適應(yīng)證。但隨之出現(xiàn)的支架內(nèi)急性血栓形成和支架內(nèi)再狹窄注定PCI技術(shù)不會(huì)止步于此，抗血小板藥物的發(fā)展解決了BMS的第一個(gè)問題，DES則幾乎解決了第二個(gè)問題[2,3]。然而，始料未及的是，晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成（ST）的報(bào)道在2006年巴塞羅那歐洲心臟病大會(huì)一度把DES推到“血栓風(fēng)暴”的風(fēng)口，一系列注冊研究顯示ST的年發(fā)生率在0.6%左右[4,5]。病理研究發(fā)現(xiàn)DES的多聚物涂層作為過敏原引起的過敏反應(yīng)致使血管內(nèi)膜愈合延遲、晚期支架貼壁不良等病理改變是ST發(fā)生的主要機(jī)制[6,7]。此外，冠脈內(nèi)金屬支架的永久存在帶來血管舒縮功能異常、支架斷裂、阻礙外科旁路移植術(shù)等問題。這些都說明臨床需要新的支架來解決當(dāng)前的問題。

BDS理論上可以彌補(bǔ)DES的這些缺陷。在置入狹窄血管后，BDS可以向DES一樣提供支撐，完成使命之后完全降解被吸收，因此不會(huì)引起過敏反應(yīng)，血管可以恢復(fù)正常的舒縮運(yùn)動(dòng)，甚至可以進(jìn)行外科冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。值得注意的是，在BDS還未廣泛應(yīng)用于臨床之時(shí)，可降解涂層的金屬支架（BPDES）已經(jīng)在臨床得到較多使用并期望可以避免DES的晚期和極晚期ST。目前關(guān)于其臨床效果的研究結(jié)果不盡相同。LEADERS研究[8]對比了可降解涂層Biolimus洗脫支架與持久的西羅莫司洗脫支架的臨床效果，4年的隨訪發(fā)現(xiàn)前者降低了極晚期ST，但未降低臨床硬終點(diǎn)（心肌梗死、再次血運(yùn)重建和全因死亡）。2014年歐洲心臟雜志發(fā)表的一篇Meta分析則表明BPDES不優(yōu)于傳統(tǒng)的DES[9]。此外，BPDES在涂層降解之后留下的金屬支架仍然存在引起炎癥反應(yīng)、支架斷裂、血管舒縮障礙等問題。因此，BDS可能是冠脈支架發(fā)展的必然方向[10]。

2　BDS的發(fā)展歷程

2.1最早的BDS—Igaki-Tamai 支架

BDS并不是全新的設(shè)想，在1990年代即有了BDS的概念，并且開始了臨床試驗(yàn)。日本Igaki公司的Igaki-Tamai支架是最早進(jìn)行臨床試驗(yàn)的BDS[11]。Igaki-Tamai支架的材料為聚左乳酸 （poly-l-lactic acid，PLLA），支架絲厚170 μm，支架兩端各有一個(gè)金質(zhì)的標(biāo)記以便于X線下識(shí)別支架，需要8F導(dǎo)管送入，采用加熱自膨脹設(shè)計(jì)。1998-09至1999-01，25枚Igaki-Tamai支架被置入15位患者的19處冠脈狹窄病變中。冠脈造影 （CAG）和血管內(nèi)超聲（IVUS）顯示支架置入1天后無明顯彈性回縮。6個(gè)月時(shí)無心肌梗死、死亡事件，1例患者接受了靶病變血運(yùn)重建（TLR），直徑狹窄率由PCI術(shù)后的（12±8）%增加至（33±18）%。支架置入后的管腔面積為（7.42±1.51）mm2，3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)顯著減小，分別為（5.67±2.42）mm2、（5.63±2.7）mm2，對應(yīng)的新生內(nèi)膜面積分別為（2.51±0.94）mm2、（2.50±0.65）mm2。說明Igaki-Tamai置入后3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)了中度的內(nèi)膜增生，但3到6個(gè)月期間保持穩(wěn)定。此后，又有部分患者置入了Igaki-Tamai支架，截至2000-04共有50位患者置入了84枚Igaki-Tamai支架。在10年的隨訪中[12]，2例患者失訪，有1例心原性死亡 （發(fā)生在支架置入后57個(gè)月）、6例非心原性死亡、4例非致死性心肌梗死發(fā)生。1年、5年、10年的累積靶病變TLR率分別是16%、18%、28%。IVUS提示12個(gè)月時(shí)支架出現(xiàn)了降解，在3年時(shí)基本降解完全。這些早期臨床研究顯示Igaki-Tamai支架具有很好的長期安全性，但TLR率較高，沒有顯示出較BMS的優(yōu)越性。由于這期間DES相對于BMS在TLR方面的巨大成功，可降解支架發(fā)展緩慢，Igaki公司的可降解支架轉(zhuǎn)向了外周血管。但隨著DES相關(guān)的問題暴露，Igaki-Tamai支架再次得到重視，第二代Igaki-Tamai冠脈支架已經(jīng)進(jìn)入了試驗(yàn)階段[13]。

2.2獲得批準(zhǔn)的冠脈支架——BVS和DESolve

目前只有雅培公司的生物可吸收支架 （BVS）和Elixir公司的DESolve已經(jīng)獲得了歐洲共同體質(zhì)量認(rèn)證安全標(biāo)志（CE）。

BVS是目前臨床研究證據(jù)最多的BDS。ABSORB研究評估了第一代BVS （BVS 1.0）[14,15]。BVS 1.0構(gòu)造比Igaki-Tamai支架復(fù)雜，其骨架為PLLA，表面被覆D、L型聚乳酸混合物 （PDLLA），PDLLA中包含依維莫司以減少支架內(nèi)再狹窄，整個(gè)支架絲厚150 μm，支架的兩端各有2個(gè)金屬標(biāo)記便于X線下識(shí)別。支架需要冷藏在-20℃以防止支架老化。ABSORB研究中共有30例患者接受了30枚BVS置入，其中4例患者同時(shí)置入了其它類型的支架，BVS置入的成功率為94%。在5年隨訪中，主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率為3.4% （1例患者在術(shù)后第46天發(fā)生了非Q波型心肌梗死并接受了再次PCI， 沒有心原性死亡和晚期ST。2位患者死于非心臟性疾病。CAG顯示支架內(nèi)最小管腔直徑在PCI術(shù)后增加（1.24±0.42）mm，6個(gè)月時(shí)丟失（0.44±0.35）mm，2年時(shí)丟失（0.48±0.28）mm。IVUS檢查顯示平均管腔面積由PCI術(shù)后的（6.08±1.13）mm2減至6個(gè)月時(shí)的（5.07±1.22）mm2，同期血管面積并無顯著變化，內(nèi)膜增生不明顯，管腔面積減少主要由于支架面積減少所致。13例患者接受了光學(xué)相干斷層顯像 （OCT）檢查，結(jié)果顯示6個(gè)月時(shí)99%的支架絲被內(nèi)皮覆蓋，18%的支架絲呈現(xiàn)低回聲，只有3%的支架絲保持完整，2年時(shí)34.5%的支架絲降解，并且對應(yīng)血管恢復(fù)了舒縮功能。2年時(shí)最小管腔面積為（5.47±2.11）mm2，較6個(gè)月時(shí)顯著增大，但是仍比PCI術(shù)后降低15%。ABSORB試驗(yàn)顯示出BVS的良好安全性、抗內(nèi)膜增生的能力和支架降解使血管舒縮功能得以恢復(fù)。但是，晚期血管狹窄率與BMS相當(dāng)，主要由于支架支撐力不足、慢性回縮所致。針對這些問題，BVS經(jīng)重新設(shè)計(jì)后形成了BVS 1.1，而且新的BVS可室溫儲(chǔ)存。ABSORB隊(duì)列B研究評估了BVS 1.1的臨床效果[16,17]，一年的隨訪結(jié)果顯示12個(gè)月時(shí)BVS 1.1的臨床效果與DES相當(dāng)。正在進(jìn)行的ABSORB II研究目的在于比較BVS和DES的臨床效果[18]。對照組DES是同為雅培公司的Xience支架。在1年的隨訪顯示BVS的MACE發(fā)生率與Xience類似，目前這些觀察終點(diǎn)的長期結(jié)果還有待3年試驗(yàn)終點(diǎn)的數(shù)據(jù)給出答案。

Elixir公司的DESolve是另一個(gè)獲得CE的BDS。DESolve的骨架也是PLLA，表面被覆myolimus和PLLA的混合物，支架絲厚150um。在結(jié)構(gòu)上與BVS相比，DESolve具有更大的可擴(kuò)張性 （直徑3.0 mm的支架可擴(kuò)張至4.5 mm且無支架絲斷裂），還可自行矯正微小的貼壁不良。在DESolve支架的首次臨床試驗(yàn)中[19]，共納入16例患者，其中15例患者成功置入1枚DESolve支架，1例患者的支架在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)未通過病變血管，支架急性回縮率為6.4%。圍術(shù)期出現(xiàn)了1例非Q波型心肌梗死，由支架遠(yuǎn)端血管夾層所致，1至6個(gè)月期間有1例TLR，6至12個(gè)月出現(xiàn)了1例非靶病變血管相關(guān)的心原性死亡。12個(gè)月內(nèi)無ST發(fā)生。6個(gè)月時(shí)CAG顯示管腔直徑丟失（0.19±0.19）mm，IVUS顯示新生內(nèi)膜阻塞率為（7.18±3.37）%，OCT顯示支架絲內(nèi)膜覆蓋率為98.7%，平均內(nèi)膜厚度為（0.12±0.04）mm，支架貼壁不良比例較PCI術(shù)后顯著降低[ （0.04±0.12）% vs （2.01±2.75）%]。12個(gè)月時(shí)的冠脈CT顯示最小管腔直徑為（2.40±0.40）mm，相比于6個(gè)月時(shí)的CAG結(jié)果無明顯減小，直徑狹窄16%。

新一代的novolimus洗脫的DESolve支架在2012年已經(jīng)開始臨床試驗(yàn)，目前未見正式試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表。

2.3可降解的金屬支架

當(dāng)設(shè)計(jì)BDS時(shí)，最容易想到的材料自然是有機(jī)化合物（如前文中的PLLA）。但是與DES的金屬骨架相比，以PLLA為材料的支架絲較厚、支撐力較弱、X線下不可見。這些缺陷令BDS不易通過嚴(yán)重狹窄、迂曲、鈣化的病變，限制了其應(yīng)用范圍。最理想的BDS是在傳統(tǒng)DES的機(jī)械性能的基礎(chǔ)上可降解。百多力公司的鎂合金支架是目前唯一臨床試驗(yàn)中的金屬BDS。第一代鎂支架 （AMS） 是裸支架，支架絲厚150～200 μm，本身在X線下不可見，支架球囊的兩端含不透X線的標(biāo)記輔助定位。PROGRESS AMS研究評估了AMS[20]。共有63例患者置入71枚AMS，支架置入成功率為100%。支架置入時(shí)血管管腔直徑增加（1.41±0.46）mm，然而4個(gè)月時(shí)管腔丟失（1.08±0.49）mm， TLR率在4個(gè)月時(shí)達(dá)25%，1年時(shí)達(dá)45%。沒有MACE發(fā)生。IVUS顯示4個(gè)月時(shí)支架幾乎完全降解。AMS的安全性得到了初步證實(shí)，但是有效性不能令人接受。再狹窄主要由于支架降解過快、支撐時(shí)間不足和內(nèi)膜增生所致。新一代鎂合金支架設(shè)計(jì)為9～12個(gè)月完成降解，并且通過可降解聚合物載有紫杉醇 （DREAMS），支架絲厚125 μm，支架的兩端含不透X線的標(biāo)記。BIOSOLVE-I trial研究評估了DREAMS的臨床安全性和有效性[21]。46例患者的47處冠脈病變置入了DREAMS支架，支架置入成功率100%，支架的急性回縮率為9.2%。1年時(shí)沒有心原性死亡或ST，3位患者（7%）接受了TLR，其中一人在PCI術(shù)后發(fā)生了非DREAMS支架相關(guān)的非ST段抬高型心肌梗死。支架置入時(shí)支架內(nèi)最小血管管腔直徑為（2.56±0.35）mm，12個(gè)月時(shí)縮減至（2.06±0.47）mm。支架置入時(shí)血管管腔直徑增加（1.35±0.51）mm，6個(gè)月和12個(gè)月管腔丟失分別為（0.65±0.50）mm、（0.52±0.39）mm。

3　BDS在復(fù)雜冠脈病變中的應(yīng)用

一項(xiàng)前瞻性的注冊研究 （BVS-RAI）比較了BVS和DES治療ST段抬高型心肌梗死的效果[22]，共包含了563例患者，122例接受了BVS，441例接受了DES。中位時(shí)間為220天的隨訪顯示，BVS和DES在全因死亡、心原性死亡、TLR、ST方面均無顯著差異。另一項(xiàng)研究觀察了ABSORB系列研究和SPIRIT系列研究中合并糖尿病的患者的1年結(jié)局[23]，結(jié)果顯示接受BVS的糖尿病和非糖尿病患者的復(fù)合終點(diǎn)（全因死亡、心原性死、TLR）無顯著差異 （3.7% vs 5.1%），糖尿病患者接受BVS和DES的復(fù)合終點(diǎn)也無顯著差異 （3.9% vs 6.4%），ST在上述的兩種比較中也類似。此外，尚有少量關(guān)于BVS用于治療左主干病變[24]、支架內(nèi)再狹窄[25]、嚴(yán)重鈣化病變[26]、完全閉塞病變[27]的個(gè)案報(bào)道。這些研究提示了BDS應(yīng)用于復(fù)雜冠脈病變的可能性，但其可行性仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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4　BDS目前有待解決的問題

BDS主要的優(yōu)勢在于完全降解，最好能在置入6個(gè)月后完全降解，目前的DESolve降解時(shí)間為1年，BVS需2～3年，降解太慢則必然削弱BDS相比于DES的晚期優(yōu)勢。已有的BDS支架絲在150 μm以上，明顯比金屬支架厚，限制了其通過病變的能力和用于小血管病變的可行性，并可能促進(jìn)血小板聚集。此外，目前的BDS徑向支撐力還不能與DES相比，加上通過性較差，需要對靶病變更多地預(yù)擴(kuò)張，這可能會(huì)增加血管夾層的發(fā)生率。最后，BDS用于復(fù)雜病變雖有個(gè)案報(bào)道，但是離DES的應(yīng)用范圍還相去很遠(yuǎn)。

5　展望

BDS經(jīng)過十余年的積累階段，目前已經(jīng)進(jìn)入快速發(fā)展階段，除了前文述及的4種支架，正進(jìn)行試驗(yàn)的還有REVA公司的REVA支架、Xenogenics公司的Ideal支架等。我國幾家公司的BDS目前也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。當(dāng)前BDS若要像DES取代BMS一樣取代DES，仍需要進(jìn)一步改進(jìn)技術(shù)，解決降解太慢、支架絲過粗、支撐力不足等問題。

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（編輯：王寶茹）

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楊承志 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣谛牟『头屎裥托募〔?Email:im-happy@163.com 通訊作者:喬樹賓 Email:qsbfw@sina.com

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1000-3614（2015）12-1228-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.022

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