劉明濤 羅 曉

（綿陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽 621000）

miRNA在卵巢癌中的臨床應(yīng)用研究

劉明濤 羅 曉

（綿陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽 621000）

MicroRNA （miRNA） 是一類進化上高度保守的小分子非編碼RNA，主要在轉(zhuǎn)錄后水平負調(diào)控基因的表達。卵巢癌是婦科常見的三大惡性腫瘤之一，病死率居婦科惡性腫瘤首位。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)miRNA在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，且與臨床診斷、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。本文主要針對miRNA在卵巢癌診斷、預(yù)后及治療等方面的相關(guān)臨床研究及未來發(fā)展趨勢作一綜述。

卵巢癌；miRNA；臨床應(yīng)用

1　卵巢癌

卵巢癌是婦科常見的三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居女性腫瘤第8位，病死率居第7位。平均每年全球約22萬例患者被診斷為卵巢癌，每年卵巢癌死亡人數(shù)達14萬［1］。盡管以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方法取得了很大進展，但晚期卵巢癌的五年生存率僅達30%［2］。其高病死率主要與其早期臨床癥狀不明顯和缺乏安全有效的早期診斷方法有關(guān)，因此40%～50%患者就診時已處于臨床Ⅲ、Ⅳ期。卵巢癌通常初始化療作用明顯，然而約有一半的晚期病例在兩年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)并對化療反應(yīng)性變差，從而導(dǎo)致預(yù)后不良［3］，這也是其病死率高的另一大原因。

2　miRNA

miRNA是一類長約22 nt的單鏈非編碼RNA，在進化上高度保守。miRNA主要結(jié)合于靶mRNA的3'UTR區(qū)域，通過直接降解mRNA或阻遏其翻譯，從而達到抑制基因表達的作用［4］。目前已經(jīng)有2500多種人類miRNA被發(fā)現(xiàn)，這些miRNA可能調(diào)控一半以上的基因表達，并參與多種生命活動［5］，如細胞發(fā)育、分化、能量代謝等。此外，miRNA在腫瘤發(fā)生過程當(dāng)中亦發(fā)揮重要作用［6］。不同的腫瘤miRNA表達譜也不相同，在特定腫瘤細胞中，特定的miRNA上調(diào)或下調(diào)，表現(xiàn)為癌基因或抑癌基因的作用［7-8］。腫瘤相關(guān)miRNA的變化可能應(yīng)用于腫瘤分型、診斷、判斷預(yù)后、指導(dǎo)用藥，療效監(jiān)測甚至輔助治療。

與正?；蛄夹月殉步M織相比，卵巢癌組織中miRNA的表達往往存在異常，這提示miRNA可能與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，它們常通過調(diào)控下游靶基因而影響卵巢癌的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和藥物敏感性等生物學(xué)行為，而這些miRNA則可作為卵巢癌診斷、預(yù)后和治療的潛在靶標［9-10］。

3　miRNA與卵巢癌診斷

腫瘤越早發(fā)現(xiàn)越有利于提高患者的生存率，所以早期診斷意義重大。由于miRNA在腫瘤中的表達異常，根據(jù)其表達水平可區(qū)分腫瘤種類、分型、分期、分化程度以及來源組織等［11］。早在幾年前就有報道，在不知道原發(fā)腫瘤的情況下僅憑借48種不同miRNA表達譜即可將二十多種不同腫瘤進行分類［12］；該方法同樣可運用于卵巢癌中，而且能夠為傳統(tǒng)診斷方法提供良好的補充作用。例如針對卵巢癌患者、良性卵巢疾病患者術(shù)前血及正常人群血液標本進行檢測，發(fā)現(xiàn)22種miRNA在卵巢癌組和正常組血清中表達水平有顯著差異，由其中6種miRNA組成的表達譜甚至可以區(qū)分良惡性腫瘤患者，不僅如此，還發(fā)現(xiàn)確診為卵巢癌的患者生存期長短不同，其術(shù)前血中miRNA表達譜也相應(yīng)有很大不同［13］。血清中循環(huán)miRNA有望開發(fā)應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷和評估臨床療效。

研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者的血清中檢測發(fā)現(xiàn)miR-22、miR-93、miR-106b與miR-451等miRNA的水平明顯異于正常對照組血清，有趣的是其中miR-106b和miR-451的表達還與患者的年齡有關(guān)，同時分析還發(fā)現(xiàn)參照患者所測的CA125水平不同，miR-451和miR-93的表達具有一定特異性。此類特異性表達的miRNA可以作為診斷卵巢癌的潛在的基于血清的生物標志物［14］。

另有報道m(xù)iR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429等miR-200家族成員在卵巢癌中異常表達并通過調(diào)控EMT參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，這些miRNA可用于診斷卵巢癌并預(yù)測化療的臨床療效［15］。

4　miRNA與卵巢癌預(yù)后

同樣，miRNA還可以作為評估癌癥患者預(yù)后情況的重要工具。已有研究表明可聯(lián)合運用5種miRNA對非小細胞肺癌切除術(shù)后患者的生存率進行預(yù)測［12］。研究提示，許多參與調(diào)節(jié)卵巢癌細胞生長、運動、耐藥的miRNA，同時也與患者的生存率緊密相關(guān)，影響著患者的預(yù)后情況。結(jié)合癌癥基因組圖譜（TCGA）和TarBase 6.0數(shù)據(jù)庫以及496例卵巢癌患者臨床資料，Joung JG等研究者開發(fā)出了可預(yù)測卵巢癌患者臨床療效的分析方法［16］。

研究者還發(fā)現(xiàn)miR-146a、miR-148a和miR-545可靶向BRCA1/2基因，并提示攜帶野生型BRCA1/2的卵巢癌患者可從鉑類為基礎(chǔ)的化療中獲益，預(yù)后更良好［17］。miR-663和miR-622則在耐紫杉醇的卵巢癌細胞中高表達，它們通過降低細胞對紫杉醇的敏感性使得患者預(yù)后更差、生存率降低［18］。

miR-506可同時抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化網(wǎng)絡(luò)中的多個靶點SNAI2、vimentin和N-cad，在上皮性卵巢癌患者中miR-506表達水平越高通常預(yù)示著處于FIGO早期階段和更長的生存期［19］。miR-200家族成員miR-200a、miR-200b和miR-200c在上皮性卵巢癌中顯著高表達，其高表達往往出現(xiàn)于疾病晚期，且患者總生存期更短［20］。

miR-135a在上皮性卵巢癌中明顯低表達，其下游靶基因HOXA10則明顯高表達，miR-135a表達下調(diào)不僅抑制卵巢癌細胞凋亡，同時也增強了細胞的生長和黏附能力，因此與卵巢癌預(yù)后密切相關(guān)［21］。

此外，在上皮性卵巢癌中表達上調(diào)的miR-25通常預(yù)示著更低的生存率，其有望成為判斷EOC進展和預(yù)后情況的分子靶標［22］。

5　miRNA與卵巢癌治療

更為重要的是，隨著miRNA在腫瘤領(lǐng)域研究的不斷深入、拓展，基于miRNA的抗腫瘤治療方法也在不斷發(fā)展。miRNA的表達水平還能夠幫助選擇最適合的個體化治療方案。由于某些miRNA的表達會影響腫瘤細胞對不同抗癌藥物的敏感性從而影響療效，因此通過檢測體內(nèi)某種或某些miRNA的水平可幫助選擇采用不同的藥物種類或劑量。如miR-152和miR-381在耐藥型卵巢癌組織中表達上調(diào)，與之相反，miR-200a-3p和miR-429則表達下調(diào)，它們可能參與了卵巢癌的耐藥形成過程，從而影響卵巢癌的治療［23］。因此通過改變特定miRNA水平以增加腫瘤的化療敏感性，將是腫瘤治療的一個新的發(fā)展方向。

miR-30a*和miR-30e*在高級別卵巢漿液性乳頭狀癌中的表達水平顯著低于在低級別癌中的表達，其表達水平可作為預(yù)測組織分化級別的標志，這也為卵巢癌患者的早期發(fā)現(xiàn)和個體化治療提供了新視野［24］。

miRNA本身也可成為癌癥治療藥物或聯(lián)合/輔助治療方式之一。應(yīng)用miRNA抑制或補償治療是目前抗腫瘤研究的一個熱點。實驗發(fā)現(xiàn)升高或降低某些miRNA （miR-93、miR-144和miR-382）在細胞內(nèi)的表達水平，可明顯調(diào)節(jié)下游靶基因KIF14的表達，影響細胞的遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移的能力，從而達到治療腫瘤的效果，這為治療卵巢癌提供了又一靶標［25］。

還有研究發(fā)現(xiàn)miR-718在卵巢癌中低表達，它通過直接靶向抑制VEGF的表達進而降低AKT磷酸化水平以抑制卵巢癌細胞增殖。該研究也揭示了miR-718/VEGF/AKT調(diào)控通路或許能為卵巢癌治療提供一條新途徑［26］。

6　展 望

目前關(guān)于miRNA在卵巢癌轉(zhuǎn)移中的功能及機制研究正逐漸成熟，但miRNA與靶基因之間的調(diào)控作用網(wǎng)絡(luò)實際上相當(dāng)復(fù)雜，仍有許多問題有待深入探索、發(fā)現(xiàn)。例如每個miRNA可以調(diào)控多個靶基因，而特定靶mRNA也可以同時受多個miRNA調(diào)節(jié)；相同miRNA發(fā)揮一定的功能可通過不同的信號通路，此外相同miRNA在不同腫瘤、不同種屬甚至不同個體中也可能發(fā)揮相同或相反的作用?；谝陨显?，我們?nèi)绾卧趯嶋H應(yīng)用中使miRNA發(fā)揮特異且精確的調(diào)控作用、降低其他不良反應(yīng)，顯得十分關(guān)鍵。盡管要將miRNA真正運用于臨床實踐中仍有很長的路，但其在卵巢癌診斷、預(yù)后評估和治療中的應(yīng)用前景仍為廣大癌癥患者帶來了新的曙光。

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Clinical Application of miRNA in Ovarian Cancer

LIU Ming-tao， LUO Xiao
（Department of Oncology， Mianyang Cancer Hospital， Mianyang 621000， China）

MicroRNAs （miRNAs） are a class of small， non-coding RNAs that are highly conserved and negatively regulate gene expression posttranscriptionally. Ovarian cancer was one of the three most common malignant tumors whose mortality rate ranks first in gynecology department. Emerging evidence shows that miRNAs play significant roles in the progression of ovarian cancer and correlate with its clinical diagnosis as well as outcome closely. In this review， we mainly summarize the clinical researches and the development trend of miRNAs about diagnosis， prognosis and treatment in ovarian cancer.

Ovarian cancer； miRNA； Clinical application

R737.31

A

1671-8194（2015）24-0038-03