施敬瑤 張海洋 陳公琰▲

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，黑龍江哈爾濱150081；

2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，黑龍江哈爾濱150081

PD-1/PD-L1信號(hào)通路在實(shí)體瘤中的研究進(jìn)展

施敬瑤1張海洋2陳公琰1▲

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，黑龍江哈爾濱150081；

2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，黑龍江哈爾濱150081

近年來，PD-1/PD-L1信號(hào)通路因參與腫瘤免疫逃逸而成為研究熱點(diǎn)，PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活有助于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阻斷該通路可增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。PD-1及其配體PDL1的表達(dá)不僅與患者的臨床分期及預(yù)后相關(guān)，還有可能成為臨床生物標(biāo)志物，而成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。目前，PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并且在治療多種實(shí)體瘤中具有良好的療效和安全性。

PD-1/PD-L1信號(hào)通路；實(shí)體瘤；研究進(jìn)展

程序性死亡因子1及其配體（PD-1/PD-L1）是一對(duì)免疫共刺激因子。正常情況下，PD-1通過其配體PD-L1發(fā)揮免疫調(diào)控作用。近年來，PD-1及其配體PD-L1因其參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制而受到關(guān)注。PD-1/ PD-L1信號(hào)通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)［1］。也有研究認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞是通過上調(diào)PD-L1的表達(dá)來逃避T細(xì)胞的識(shí)別［2］。國內(nèi)外多項(xiàng)研究證明，PD-1及PD-L1的表達(dá)不僅能反映患者的臨床分期和生存率，并有望成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。本文就其在實(shí)體腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1的信號(hào)通路及其生物學(xué)功能

PD-1又稱CD279，是一種相對(duì)分子量為55 000～60 000的Ⅰ型跨膜蛋白，屬免疫球蛋白超家族成員。PD-1主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞上，促進(jìn)T細(xì)胞的成熟［3］。PD-1的配體屬B7家族成員，包括PD-L1（又名B7-H1，CD274）和PD-L2（又名B7-DC），兩者均高表達(dá)于胎盤組織；低表達(dá)于脾臟、淋巴結(jié)、胸腺；腦組織中無表達(dá)。其中，PD-L1同是Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及各種腫瘤細(xì)胞，并參與腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)。PD-1及PD-L1共同組成PD-1/PD-L1信號(hào)通路，抑制生長因子的生成和細(xì)胞增殖，并對(duì)T細(xì)胞的活化及調(diào)控免疫應(yīng)答起到重要作用。PD-L1不僅對(duì)T細(xì)胞的活化起到重要作用，而且還可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，有助于腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷［4］。在健康的機(jī)體中，PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活可減少免疫反應(yīng)對(duì)周圍組織的損傷，避免發(fā)生自身免疫疾病［3-5］。另一方面，該通路的激活又可降低腫瘤局部微環(huán)境T細(xì)胞的免疫效應(yīng)，從而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)癌癥的進(jìn)展［1］。

2 作用機(jī)制

目前公認(rèn)的腫瘤的免疫逃避機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①抗原調(diào)變和抗原缺失；②腫瘤細(xì)胞的漏逸；③腫瘤細(xì)胞表面的MHCI類分子表達(dá)低下；④腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制；⑤腫瘤細(xì)胞表面缺乏共刺激信號(hào)；⑥腫瘤細(xì)胞具有抗凋亡作用；⑦宿主免疫力低下等情況。而PD-1及其配體PD-L1作為一對(duì)共刺激信號(hào)主要通過以下機(jī)制產(chǎn)生作用：①PD-1與PD-L1可抑制TCR介導(dǎo)的停止信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞的耐受［6］。②腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1可增加抗原特異性T細(xì)胞的調(diào)亡，因而阻斷PD-L1后可減少T細(xì)胞凋亡［7］。③最新研究表明，腫瘤微環(huán)境中的TILs的耗竭與腫瘤細(xì)胞，腫瘤來源的髓系細(xì)胞分泌的PD-L1相關(guān)，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可增加效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的功能，抑制Treg細(xì)胞和髓系來源抑制細(xì)胞的功能，增加抗腫瘤免疫效應(yīng)［8］。④PD-1通過下調(diào)mTOR、AKT、S6和ERK2的磷酸化及上調(diào)PTEN等基因，促進(jìn)誘發(fā)性Treg的產(chǎn)生和維持，從而發(fā)揮抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的活性［9］。⑤選擇性抑制RAS/MEK/ERKh和PI3K/AKT信號(hào)通路，進(jìn)而抑制T細(xì)胞調(diào)亡［10］。⑥ICOS與PD-1的失衡導(dǎo)致T細(xì)胞功能異常［11］。

3 PD-1及PD-L1在實(shí)體腫瘤中的表達(dá)

PD-L1高表達(dá)于各種實(shí)體惡性腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、乳腺癌、膠質(zhì)瘤等，其表達(dá)水平因腫瘤類型不同而不同，不僅能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，還可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡［12］。

4 PD-1/PD-L1信號(hào)通路的研究進(jìn)展

4.1 肺癌

近十年，PD-1/PD-L1信號(hào)通路在非小細(xì)胞肺癌中的研究不斷取得突破性進(jìn)展。但在體外實(shí)驗(yàn)中，PD-L1的作用尚無定論，各個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互矛盾。蔣濤等［13］應(yīng)用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染法將pGPU6/PD-L1（PD-L1shRNA重組質(zhì)粒）轉(zhuǎn)入A549細(xì)胞，結(jié)果顯示PD-L1的基因及蛋白表達(dá)水平均降低，不僅抑制A549細(xì)胞增殖，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在非小細(xì)胞肺癌中，腫瘤細(xì)胞過表達(dá)PD-L1提示侵襲性高，預(yù)后差［14-15］。而在PD-L1過表達(dá)的Ⅰ期肺腺癌患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間更長，與患者年齡、分期、組織類型無關(guān)［16-18］。在小細(xì)胞肺癌中，PD-L1陽性的患者總生存率高于PD-L1陰性的患者［19］。因此，PD-L1的表達(dá)如何預(yù)測患者預(yù)后尚需進(jìn)一步研究。

盡管各實(shí)驗(yàn)結(jié)果相互矛盾，但PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑作為肺癌免疫治療的新方法，其抗腫瘤療效已經(jīng)得到證實(shí)。國外臨床研究結(jié)果顯示，PD-1/PDL1信號(hào)通路抑制劑將成為癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)［20］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)提示僅有少數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)于抗PD-1抗體有效，PD-L1陽性、陰性患者的客觀緩解率分別為36%、10%，因此，PD-L1的表達(dá)可能與非小細(xì)胞肺癌免疫治療的效果相關(guān)［21］。目前，抗PD-L1抗體（Nivolumab，pembrolizumab）及抗PD-1抗體（BMS-936559、MPDL3280a、MEDI-4736）在治療非小細(xì)胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越來越多的證實(shí)［22-23］。其中，Nivolumab和pembrolizumab已進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。盡管單一應(yīng)用PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑療效確切，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示聯(lián)合用藥療效更加顯著［20］。近期研究顯示，PD-L1陽性與EGFR基因突變相關(guān)。EGFR基因突變且服用厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，PD-L1陽性與PD-L1陰性對(duì)比，無疾病進(jìn)展時(shí)間明顯延長。并推測EGFR信號(hào)通路的活化可能是產(chǎn)生PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避的原因之一。由于EGFR抑制劑導(dǎo)致PD-L1下調(diào)，EGFR突變且PD-L1高表達(dá)的患者在應(yīng)用EGFR抑制劑后對(duì)吉西他濱和厄洛替尼更加敏感［24］。因此PD-L1陽性被認(rèn)為可能是潛在的抗PD-1抗體治療有效的生物學(xué)靶標(biāo)。

4.2 腎細(xì)胞癌

因腎細(xì)胞癌對(duì)傳統(tǒng)化療和放射治療均不敏感，靶向治療藥物費(fèi)用昂貴，難以在全國普及，免疫治療仍為研究熱點(diǎn)。白介素-2是近年來臨床應(yīng)用較多的細(xì)胞因子制劑。在腎細(xì)胞癌的免疫治療研究中，CTLA-4因其抑制T細(xì)胞增殖及其相應(yīng)功能而較早被研究。近十年，PD-1/PD-L1信號(hào)通路作為腫瘤免疫逃避機(jī)制的又一發(fā)現(xiàn)而成為研究熱點(diǎn)。Jilaveanu等［25］對(duì)34例腎透明細(xì)胞癌患者術(shù)后的組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)的患者預(yù)后差；在原發(fā)病灶中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中也表達(dá)PD-L1；在腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中，PD-L1的高表達(dá)與患者分期晚、生存率低、轉(zhuǎn)移快呈正相關(guān)；由于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的PD-L1表達(dá)不具有明顯的相關(guān)性，因此，在切除的腎癌組織中，PDL1的表達(dá)不能作為轉(zhuǎn)移性腎癌患者選擇PD-L1和PD-1抑制劑的理論依據(jù)，且腫瘤組織內(nèi)外異質(zhì)性的存在，單部位穿刺活檢不能確定PD-L1的表達(dá)。

在治療方面，PD-1抑制劑BMS-936558因其毒性低而應(yīng)用于腎細(xì)胞癌，并取得良好效果。PD-L1抑制劑MPDL-3280A也被證明在腎細(xì)胞癌中有效［25］，且PD-L1抑制劑較PD-1抑制劑療效更加明顯［26］。在非透明細(xì)胞性腎癌中，PD-L1陽性與分期晚、分級(jí)高、生存時(shí)間短相關(guān)，與性別和腫瘤大小無關(guān)［27］，可作為潛在的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床［28］。

4.3 肝癌

目前，PD-L1在肝癌中的研究相對(duì)較少。有學(xué)者回顧性分析顯示，乙肝病毒導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌的機(jī)制可能是通過X蛋白（HBV基因組翻譯蛋白）刺激肝細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，導(dǎo)致T細(xì)胞調(diào)亡，形成免疫抑制微環(huán)境，最終誘發(fā)肝細(xì)胞癌的形成［29］。Shi等［30］應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化等實(shí)驗(yàn)技術(shù)分別檢測58例HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者外周血及肝腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞上PD-1的表達(dá)，證明PD-1在CD8+T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)具有負(fù)性調(diào)節(jié)CD8+T淋巴細(xì)胞活化增殖作用，其表達(dá)水平對(duì)肝細(xì)胞癌患者的病情具有預(yù)測作用，PD-1陽性且CD8+的T細(xì)胞與患者預(yù)后差及術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。Qin等［31］發(fā)現(xiàn)在H22細(xì)胞中，化療藥物順鉑可使H22細(xì)胞的PD-L1表達(dá)上調(diào)，其機(jī)制可能是通過Erk1/2磷酸化途徑來實(shí)現(xiàn)，該學(xué)著提出化學(xué)治療與免疫治療可能共同通過ERK/MARK通路來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。

4.4 乳腺癌

在乳腺腫瘤中，因腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）中存在高表達(dá)的PD-1分子，故推測PD-1/PD-L1信號(hào)通路可能參與負(fù)性調(diào)控抗腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)。國外學(xué)者M(jìn)uenst等［32］證實(shí)，PD-1陽性高表達(dá)的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞不僅與腫瘤的大小、分期、淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與乳腺癌患者預(yù)后差相關(guān)。在luminal B HER2陰性、luminal B HER2陽性、ER陰性或PR陽性且HER2陽性的乳腺癌患者中，PD-L1的高表達(dá)與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，此試驗(yàn)進(jìn)一步證明PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，使得腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖并發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［33］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，PD-1和PD-L1的表達(dá)可作為評(píng)估乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素，并將成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)［32-33］。

4.5 胃癌

在胃癌的研究中，PD-1在胃癌患者外周血CD8+T淋巴細(xì)胞表面呈高表達(dá)狀態(tài)，表達(dá)率與惡性程度呈正比［34］。湯代彬［35］應(yīng)用免疫組化等技術(shù)對(duì)68例胃癌及癌周正常組織中PD-1的表達(dá)進(jìn)行檢測，并結(jié)合臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示PD-1的表達(dá)與腫瘤浸潤深度、TNM分期、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者性別、年齡、腫瘤大小、部位和病理分型無關(guān)。

但與其他部位腫瘤不同的是，PD-L1高表達(dá)的胃癌患者臨床分期較早，而臨床分期較晚的患者低表達(dá)PD-L1分子，腫瘤浸潤更深，這可能是由于長期的慢性炎癥及進(jìn)展期腫瘤的免疫逃避導(dǎo)致的，但這種猜想尚無胃癌相關(guān)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)［36］。Sun等［37］發(fā)現(xiàn)，抗人PD-L1單克隆抗體10E10可抑制與腫瘤相關(guān)的的T淋巴細(xì)胞凋亡，此項(xiàng)研究為胃癌的免疫治療提供新的理論依據(jù)。

5 展望

腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。免疫療法作為一種輔助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用。目前PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制劑在抗惡性腫瘤的重要作用得到廣泛重視。實(shí)驗(yàn)證明，在多種實(shí)體腫瘤中，阻滯PD-1/PD-L1信號(hào)通路均具有抗腫瘤效應(yīng)。PD-1/PD-L1抑制劑作為實(shí)體瘤免疫治療的新藥已顯示出其優(yōu)勢作用，并且也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合化療藥物使得療效更加顯著。因此，如何最大化利用PD-1/ PD-L1抑制劑抑制該信號(hào)通路股將成為未來腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。

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Research progress of PD-1/PD-L1 pathway in solid tumors

SHI Jingyao1ZHANG Haiyang2CHEN Gongyan1▲
1.The First Department of Internal Medicine,Cancer Hospital Affiliated to Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin150081,China;2.Department of Urology Surgery,Cancer Hospital Affiliated to Harbin Medical U-niversity,Heilongjiang Province,Harbin150081,China

In recent years,PD-1/PD-L1 pathway involves the mechanism of immune escape for tumor and become a hot pot.The activation of this pathway contribute to immune escape.Experiments confirm that blocking this pathway may enhance endogenous anti-tumor immune response.The express of PD-1 and its ligand PD-L1 not only reflect the clinical stage and prognosis,but also expect to become a clinical biomarker and then it will become a new target for cancer immunotherapy.Currently,drugs blocking PD-1 and PD-L1 have entered the stage of clinical trials,which have good efficacy and safety in treatment of various solid tumors.

PD-1/PD-L1 pathway;Solid tumors;Research progress

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2014-12-18本文編輯：張瑜杰）

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