周 陽 綜述 王 軍 郭向陽 審校

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

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·文獻綜述·

術后認知功能障礙發(fā)病機制的研究進展*

周 陽 綜述 王 軍 郭向陽**審校

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

術后認知功能障礙(post-operative cognitive dysfunction，POCD)是術后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，目前POCD的發(fā)病機制尚不明確。本文就POCD的幾種可能的發(fā)病機制進行綜述，通過進一步的研究以闡明POCD的發(fā)病機制，在臨床工作中對POCD進行早期預防、診斷和治療，具有重要的醫(yī)學、社會和經(jīng)濟意義。

術后認知功能障礙； 發(fā)病機制

1955年，Bedford對1193例老年全麻手術患者回顧分析時觀察到，患者術后出現(xiàn)了認知困難或不同程度的癡呆，這種認知功能損害是術后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，通常稱為術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)[1]。POCD主要表現(xiàn)為患者人格、社交能力、認知能力和技巧的變化，可應用神經(jīng)心理學評估，包括韋氏成人記憶量表(Wechsler Adult Memory Scale，WMS)、明尼蘇達多項人格調查表(Minnesota Multiphasic Personality Inventory，MMPI)、簡易智能狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)等多項測試[2～4]。由于定義、測試方法的不同，POCD的發(fā)生率報道不一。國際POCD研究小組(the International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction，ISPOCD)的研究[2]表明，65歲以上非心臟手術患者術后1周POCD的發(fā)生率為26%，術后3個月發(fā)生率為10%。心臟手術后POCD的發(fā)生率較高，術后幾周發(fā)生率為30%～80%，術后3～6個月發(fā)生率為10%～60%[5,6]。隨著社會老齡化的發(fā)展，人類平均壽命的延長和人們對生活質量的要求不斷提高，每年接受外科手術的老年患者越來越多。盡管外科手術和麻醉管理的技術在不斷提高，發(fā)生POCD的人數(shù)越來越多卻是不容忽視的問題。POCD可使患者住院時間延長，術后并發(fā)癥增多，并導致遠期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加[3,7]，是影響術后轉歸的重要原因，給社會造成了嚴重的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔[4]。

POCD發(fā)生的危險因素主要有[8]：①患者因素，如老齡，合并心腦血管疾病，術前認知功能損害，教育水平低以及酗酒史；②手術因素，如長時間或大型手術，術中或術后并發(fā)癥，二次手術；③麻醉因素，如長效麻醉劑，顯著的內環(huán)境紊亂，低氧低灌注導致的器官缺血，術中或術后麻醉相關并發(fā)癥。老齡是POCD發(fā)生的獨立危險因素[2,9]。目前的研究認為，麻醉方式與POCD的發(fā)生無相關性[10]。

盡管過去幾十年進行了大量研究，但POCD的發(fā)病機制仍不明確。一旦患者發(fā)生POCD，將影響手術治療效果，不利于麻醉手術后康復，對外科及麻醉科醫(yī)護人員造成額外工作負擔和精神壓力。本文對目前較為公認的易感基因、膽堿能系統(tǒng)、神經(jīng)遞質或受體異常、應激以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應等幾個POCD的可能發(fā)病機制進行綜述，希望在臨床工作中對術前篩查、術中手術操作和麻醉管理、術后康復治療的圍術期多個層面進行干預，降低POCD的發(fā)生率，提高圍術期醫(yī)療安全及質量。

1 易感基因

載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)基因位于19號染色體長臂，有3個常見的等位基因(ε2、ε3、ε4)。apoE不僅在調節(jié)脂質代謝、維持膽固醇平衡方面起重要作用，也參與神經(jīng)系統(tǒng)的正常生長和損傷后修復過程。apoE攜帶與腦皮質及海馬區(qū)β淀粉樣變、神經(jīng)纖維纏結的發(fā)生有關，從而容易出現(xiàn)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的臨床癥狀[11]。ε4等位基因攜帶者的海馬容積趨向縮小，能增加AD發(fā)生的風險[12]。AD以進行性認知功能障礙和記憶力損害為主要表現(xiàn)，與POCD存在很多相似之處，因而推測apoEε4等位基因對POCD的發(fā)生也可能起重要作用。國內Cai等[13]比較了吸入或全靜脈兩種麻醉方式下POCD的發(fā)生與apoEε4等位基因的關系，結果表明，apoEε4等位基因與全靜脈麻醉術后發(fā)生的POCD關系不大，而與異氟烷吸入麻醉術后發(fā)生的POCD有密切關系。2014年Cao等[14]的Meta分析認為，apoEε4等位基因能顯著增加術后1周POCD的發(fā)生風險，而與術后1～3個月及術后1年POCD的關系不大。臨床中能否通過術前基因篩查、術中用全憑靜脈麻醉代替靜吸復合麻醉等措施，減少apoEε4等位基因攜帶患者POCD的發(fā)生率，值得進一步研究。

2 膽堿能系統(tǒng)功能下降

中樞膽堿能系統(tǒng)在學習、記憶和注意力等認知功能的調節(jié)中起重要作用。乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)是腦內廣泛分布的調節(jié)型神經(jīng)遞質。Ach有2種受體，分別為煙堿樣受體(nAChRs)和毒蕈堿樣受體(mAChRs)。nAChRs參與調節(jié)海馬學習與記憶的神經(jīng)生理學過程，同時與注意力有關[15,16]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)傳遞功能下降，nAChRs表達下調，會導致神經(jīng)退行性變，出現(xiàn)認知功能異常。通過特異性蛋白結合nAChRs調節(jié)神經(jīng)可塑性可以改善認知功能[17]。

β淀粉樣蛋白(amyloid β protein，Aβ)的產生和聚集在AD的發(fā)病過程中起著重要作用，對認知功能有很大影響。研究表明術后中樞膽堿能系統(tǒng)功能改變與Aβ蛋白有很大關系，而nAChRs是Aβ神經(jīng)毒性的主要靶點。較低濃度的Aβ就會顯著減少細胞系nAChRs結合位點的數(shù)目，而長時間的Aβ作用會產生細胞毒性作用。老年人海馬Aβ水平增高，Ach釋放受抑制，使膽堿能神經(jīng)元更容易受損[18]。淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)與Aβ的過度表達，導致海馬容積明顯縮小，最終影響學習和記憶功能，因而老年患者更容易發(fā)生POCD。麻醉藥物對中樞膽堿能系統(tǒng)的作用不一。臨床濃度的異氟烷能引起APP加工異常，導致人類神經(jīng)膠質瘤和小鼠腦細胞內Aβ生成增加[19,20]，提示術中麻醉藥物引起的Aβ水平異常升高可能是POCD的發(fā)病機制之一?？鼓憠A藥作為術前用藥可減少氣道黏膜和唾液腺體分泌物，目前認為，臨床使用抗膽堿能藥物可能會增加老年患者發(fā)生POCD的風險，但仍需進一步研究[21,22]，因此，對手術患者，特別是老年患者，盡量避免或減少抗膽堿藥物作為常規(guī)用藥，對減少POCD的發(fā)生可能具有重要作用。另一方面，可應用擬膽堿藥及膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等增加膽堿能物質的合成轉運和釋放，對已存在的認知功能障礙進行治療[23]。

3 神經(jīng)遞質或受體異常

神經(jīng)元之間的信息傳遞大部分是通過神經(jīng)遞質及其相應受體的功能實現(xiàn)的。這些神經(jīng)遞質或受體功能異常，可導致不同程度的認知功能障礙。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質多是氨基酸類，根據(jù)其對神經(jīng)元的作用不同而分為興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)如谷氨酸(glutamic acid，Glu)、天冬氨酸，和抑制性氨基酸(inhibitory amino acids，IAA)如γ-氨基丁酸(gamma amino butyric acid，GABA)、甘氨酸。Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質，作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和非NMDA受體。Glu神經(jīng)元功能低下將導致認知功能下降，而Glu含量異常增高時，可引起“興奮性毒性”，即腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制細胞質膜上的Na+-K+-ATP酶活性，使細胞外K+濃度增高，神經(jīng)元去極化，EAA在突觸間隙大量釋放，使EAA受體過度激活，導致突觸后神經(jīng)元過度興奮并最終死亡[24]。NMDA受體是神經(jīng)元突觸可塑性及大腦皮層和海馬神經(jīng)元長時程增強(long-term potentiation，LTP)的主要調控者，構成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)學習和記憶功能的基礎[25,26]。外源性刺激可通過下調Glu與GABA的比例，減少NMDA受體表達，引起海馬神經(jīng)元退變，突觸間隙模糊、突觸后密度增加，最終導致學習和記憶能力障礙[27]。年齡增長使海馬和腦皮質的氧化還原狀態(tài)改變，導致NMDA受體功能下降，神經(jīng)突觸功能減弱，導致注意力受損[28]。同時，年齡增長引起的NMDA信號通路功能下調，突觸關鍵性蛋白生成減少，可導致認知功能下降，而且apoEε4等位基因的存在會加重這種病生理改變[29]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺水平對認知功能也有很大的影響。多巴胺(dopamine，DA)可直接作用于海馬CA1區(qū)或間接作用于內嗅皮質區(qū)，對調節(jié)行為決策、注意力調控與學習記憶功能發(fā)揮重要作用。前額葉皮質和海馬區(qū)DA調節(jié)障礙導致的記憶受損與年齡呈線性相關[30]。DA有5種受體亞型，即D1、D2、D3、D4和D5，不同受體亞型在認知和執(zhí)行的不同階段發(fā)揮著不同的作用，如通過調節(jié)D2樣受體可改善或者損害認知功能[31]。去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)是另一類重要的神經(jīng)遞質，通過α1、α2和β受體發(fā)揮作用。一般認為，腦中α2受體激動與維持正常的認知功能有關，而α1受體持續(xù)、過度激活可導致認知異常。合適劑量的NE能通過作用于原肌球蛋白受體激酶B(tropomyosin receptor kinase B，TrkB)保護原皮質及藍斑免受β-淀粉樣變的毒性作用，保護認知功能[32]。動物研究[33]表明，老齡化的腦組織NE缺乏，LTP功能受損，更容易出現(xiàn)空間記憶以及認知障礙。然而，應激狀態(tài)下NE大量釋放，也可引起認知功能下降和意識障礙。此外，5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)與情感認知和學習記憶等神經(jīng)功能也有很大關系。臨床上可應用興奮性氨基酸如美金剛拮抗NMDA受體，調節(jié)Glu的異常水平，同時激動DA受體，改善患者的認知行為和臨床癥狀[23]。

4 應激與腎上腺皮質激素過度分泌

應激反應是機體對外來刺激產生的內環(huán)境改變，包括腎上腺皮質激素、兒茶酚胺和其他激素水平的改變以及由此導致的代謝變化。長期應激作用使血漿中腎上腺皮質激素水平升高，激活海馬及其他部位(如前額葉皮層)的激素受體，從而誘導樹突狀重組和谷氨酸能活性改變，出現(xiàn)海馬神經(jīng)元損害，導致認知功能障礙。老年人腎上腺皮質激素水平升高與海馬體積減小有關[34]。庫欣綜合征患者受激素長期作用，較健康人群更容易發(fā)生類似腦萎縮和海馬神經(jīng)元退行性變的注意力、空間記憶等多種認知功能損害。

手術是圍術期造成患者機體發(fā)生應激反應的最強烈的因素。創(chuàng)傷程度不同的手術對術后患者認知功能的影響不同。大型手術后患者更容易出現(xiàn)行為活動障礙。另一方面，手術后腎上腺皮質激素水平晝夜節(jié)律的紊亂也與POCD的發(fā)生有關。術前加強患者心理疏導和護理，減緩其精神壓力，避免患者情緒過度變化，外科手術過程中減少可能增加創(chuàng)傷的不必要操作，同時圍術期合理應用腎上腺皮質激素，可能有助于減少術后認知并發(fā)癥的發(fā)生，值得進一步研究。

5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥

近年來，越來越多的研究指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(neuroinflammation)在POCD的發(fā)生機制中發(fā)揮了重要作用。

衰老、手術創(chuàng)傷和感染等多種因素均可激活免疫系統(tǒng)，使炎癥因子表達水平增加，引起外周炎癥反應。傳統(tǒng)觀點認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是“免疫特赦器官”，一方面是因為存在血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的保護作用，另一方面是神經(jīng)膠質細胞處于生理靜息狀態(tài)，抗原呈遞被抑制，免疫活性較低。然而，研究證實，外周炎癥反應大量生成的炎癥因子可以作用于腦脈管系統(tǒng)處內皮細胞，弱化細胞間的緊密連接，使BBB通透性發(fā)生改變，同時破壞了BBB的完整性，使白細胞更容易向腦部遷移，從而產生中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，最終造成突觸結構破壞，神經(jīng)元死亡，導致一系列腦功能受損的表現(xiàn)[35]。也有觀點認為，外周炎癥因子可通過迷走神經(jīng)直接傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致中樞炎癥反應，出現(xiàn)腦功能損害[36]。

生理狀態(tài)下，腦內適度存在的白介素1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)等炎癥因子可促進LTP形成，對記憶和認知功能有益，而異常升高的炎癥因子水平則可通過c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38絲裂素活化蛋白激酶(p38-mitogen activated protein kinase，p38 MAPK)等途徑抑制LTP的誘導形成，從而造成認知功能損害[37～39]。研究[40,41]表明，IL-1β可激活神經(jīng)膠質細胞，進一步釋放相關炎癥因子，這種炎癥反應的惡性循環(huán)能造成腦組織不可逆的破壞和神經(jīng)退行性變。同時IL-1β作用于突觸前和突觸后的NMDA受體，使其對Glu反應敏感，減少突觸連接，破壞突觸可塑性，最終導致記憶和認知功能障礙[42]，因而IL-1β可能在POCD的發(fā)病機制中起著關鍵作用。而其他炎癥因子在POCD的發(fā)生發(fā)展過程中也起著重要作用。

創(chuàng)傷較大的手術引起的炎癥反應更強，更容易導致認知功能障礙，如心臟手術后患者血漿TNF-α、IL-6、CRP等因子水平增高與認知功能下降有關[43,44]。臨床研究表明，IL-6、S100β蛋白水平增加可作為POCD發(fā)生的預測參數(shù)[45]。動物實驗也證實，海馬組織IL-1β和IL-6的表達水平與認知功能障礙的受損程度呈正相關[46]。即使不行手術，單純吸入麻醉也能導致腦組織炎癥因子表達水平增加，但這種炎癥反應是否導致認知功能障礙尚需進一步研究[47]。

目前已有觀察圍術期抗炎處理對認知功能影響的研究。非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)被認為對認知功能存在潛在的保護作用。環(huán)氧化酶1(cyclooxygenases，COX-1)表達于小膠質細胞，COX-2表達于神經(jīng)元，因而COX-1受體抑制劑可能對減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應更有利。確實，阿司匹林(不可逆的COX-1抑制劑)可通過降低前列腺素，增加抗炎脂氧素水平抑制中樞炎癥和氧化反應[48,49]。雖然NSAIDs能減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，可能對認知功能障礙存在治療作用，但是目前仍缺乏應用NSAIDs可以改善認知功能的循證醫(yī)學證據(jù)[50,51]。羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，如他汀類藥物具有抗炎和免疫調節(jié)功能，同時可通過在炎癥環(huán)境下穩(wěn)定內皮細胞，維持BBB的完整性。此外，他汀類藥物還可抑制神經(jīng)膠質細胞的激活，減少小膠質細胞釋放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子干預中樞炎癥反應。動物研究[52]表明，他汀類藥物可通過減少海馬IL-1β和COX-2生成，使糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)通路失活，對認知功能起保護作用。臨床已有前瞻研究觀察到應用他汀類藥物能顯著降低術后譫妄的發(fā)生，但仍缺乏其對中樞炎癥反應作用機制的文獻支持[53]。

盡管國內外對POCD從流行病學、病理生理學變化到臨床干預進行了大量研究，但POCD臨床表現(xiàn)多樣，涉及因素眾多，發(fā)病機制復雜，可能與易感基因、膽堿能系統(tǒng)、神經(jīng)遞質、應激和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應有關。本綜述顯示，在術前篩查、術中外科手術和麻醉管理、術后治療的圍術期多個層面進行干預，都有可能減少術后認知并發(fā)癥的發(fā)生。今后仍需多學科、多因素進一步聯(lián)合研究，闡明POCD的具體發(fā)病機制，做到早期預防、診斷和治療，增強圍術期安全，改善患者的生存質量。

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(修回日期：2015-05-26)

(責任編輯：王惠群)

Research Progress of Pathogenesis Mechanisms of Postoperative Cognitive Dysfunctions

ZhouYang,WangJun,GuoXiangyang.

DepartmentofAnesthesiology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

Correspondingauthor:GuoXiangyang,E-mail:puthmzk@163.com

【Summary】 Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a common central nervous system complication after anesthesia and surgery. The mechanisms of POCD are not clear yet. The article reviewed several potential mechanisms that have been reported. Further researches are needed to identify the pathophysiologic progress of POCD, which have great clinical and economic values.

Postoperative cognitive dysfunction; Mechanisms

國家自然科學基金(30972835,81371205)

R614.1

A

1009-6604(2015)07-0658-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.07.023

2015-05-11)

** 通訊作者，E-mail：puthmzk@163.com