高 睿 韓 露 管陽太

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200433

吉蘭巴雷綜合征患者急性期病情嚴(yán)重程度相關(guān)因素分析

高 睿 韓 露 管陽太▲

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200433

目的分析吉蘭巴雷綜合征（GBS）急性期臨床、電生理及腦脊液特點(diǎn)，并探討其病情進(jìn)展嚴(yán)重程度的相關(guān)因素。方法回顧性分析2000年10月～2014年10月于長海醫(yī)院就診的GBS患者113例，根據(jù)患者高峰期Hughes評分劃分病情等級，用Logistic回歸模型分析病情嚴(yán)重程度與臨床、電生理及腦脊液指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果急性期GBS患者年齡≥50歲（P=0.034，OR=14.702，95%CI：1.228～175.982）、腦脊液IgG增高（P=0.028，OR= 26.652，95%CI：1.438～493.791）、周圍神經(jīng)軸索損害為主者（P=0.037，OR=48.529，95%CI：1.273～1850.656）更易發(fā)展為重型GBS。結(jié)論存在年齡≥50歲、腦脊液IgG增高、周圍神經(jīng)軸索損害的GBS患者病情相對較重，臨床醫(yī)生應(yīng)針對此類患者提前實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

吉蘭巴雷綜合征曰病情嚴(yán)重程度曰相關(guān)因素

吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）是一種少見的急性炎性周圍神經(jīng)病，是急性遲緩性癱瘓的常見原因，以四肢對稱性無力、反射減退或消失為特征。GBS患者常在4周之內(nèi)達(dá)到高峰，部分患者在發(fā)病后4～6周達(dá)高峰[1]。病情嚴(yán)重程度各異，部分患者病情最高峰時(shí)不能獨(dú)立行走（GBS殘疾評分≥3分），也有一些患者整個(gè)病程中肌力受累較輕，可以獨(dú)立行走（GBS殘疾評分＜2分）。目前，GBS發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，還不確定哪些因素決定了GBS的臨床輕重程度，導(dǎo)致癥狀較輕的GBS患者出現(xiàn)病情加重。早期進(jìn)行GBS病情的評估不僅可以預(yù)知患者的臨床病程，還可以對患者實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。目前，由于部分輕型GBS患者病情較輕，就診率低，對于輕型GBS的了解較少。并且GBS治療方面的一些大型隨機(jī)對照試驗(yàn)大都是針對重型GBS的，輕型GBS的治療還尚存在爭議[2]。目前國內(nèi)外關(guān)于GBS病情嚴(yán)重程度相關(guān)因素的研究較少，且尚不統(tǒng)一，本研究通過回顧性分析113例GBS的臨床、電生理、腦脊液資料，探討GBS病情嚴(yán)重程度的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2000年10月～2014年10月長海醫(yī)院收治的113例GBS患者，診斷均滿足2001年GBS國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜6歲，重金屬、農(nóng)藥中毒引起的多發(fā)性周圍神經(jīng)病，變異型GBS如Fisher綜合征、主要以顱神經(jīng)或感覺損害為主的GBS，慢性炎性髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病，脊髓灰質(zhì)炎，就診時(shí)病情已明顯緩解者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、發(fā)病前4周是否有上呼吸道感染、腹瀉、病程中是否出現(xiàn)面癱、延髓功能障礙（構(gòu)音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳、咽反射遲鈍或消失）、自主神經(jīng)功能障礙（如心律、心率或血壓異常，尿便功能障礙、出汗異常、疼痛等）、感覺癥狀如感覺減退、是否出現(xiàn)胸悶、肺部感染，是否需要機(jī)械通氣等。

1.2.2 病情等級評定根據(jù)患者發(fā)病高峰期的病情，參考GBS殘疾量表進(jìn)行病情等級評估：0分為健康；1分為輕微癥狀，可以跑；2分為無輔助下可步行10 m，但不能跑；3分為可在輔助下步行10 m，穿過空曠區(qū)域；4分為臥床或依賴輪椅；5分為需要機(jī)械通氣；6分為死亡[4]。評分0～2分為輕型患者，3～6分為重型患者。

1.2.3 發(fā)病高峰界定患者四肢肌力評分降至最低或開始?xì)夤懿骞芑驓夤芮虚_。

1.2.4 四肢肌力評分采用英國醫(yī)學(xué)研究理事會MRC標(biāo)準(zhǔn)評分，根據(jù)肩外展、前臂屈曲、手腕伸展、大腿屈曲、膝部伸展、足背曲6組肌群的肌力進(jìn)行評分，評分范圍為0分（完全癱瘓）～60分（正常）[5]。

1.2.5 電生理資料收集所收集患者均在發(fā)病2周左右行電生理檢查，分為兩型，脫髓鞘型：脫髓鞘特征（遠(yuǎn)端復(fù)合肌動作電位幅度＞10%正常值低限LLN），遠(yuǎn)端運(yùn)動潛伏期延長，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，F(xiàn)波潛伏期、傳導(dǎo)阻滯、時(shí)間彌散度增加。軸索型：無脫髓鞘特征（或如果遠(yuǎn)端復(fù)合肌動作電位幅度＜10%LLN，僅1條神經(jīng)出現(xiàn)脫髓鞘表現(xiàn)），至少2條神經(jīng)遠(yuǎn)端復(fù)合肌動作電位幅度＜80%LLN，可能出現(xiàn)一過性運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯[6]。

1.2.6 腦脊液資料收集所有患者均在發(fā)病后1～3周行腰穿檢查，且檢查前未用免疫治療。檢查指標(biāo)包括：腦脊液蛋白、IgG、IgG指數(shù)、24 h鞘內(nèi)合成率、病毒抗體；血清IgG；血清及腦脊液寡克隆帶電泳。排除標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50個(gè)/μL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x依s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)因素選用Logistic回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。。

2 結(jié)果

2.1 臨床及電生理特征比較

113例GBS患者男72例（63.3%），女41例（36.3%），發(fā)病年齡12～79歲，平均（48.41±15.4）歲。61例行肌電圖檢查，脫髓鞘型39例（63.9%），軸索型22例（36.1%）。兩組間年齡≥50歲、腹瀉、胸悶差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），余指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 腦脊液指標(biāo)比較

腦脊液蛋白平均（0.95±0.74）g/L，腦脊液IgG為（144±71）mg/L，QALB為（16.70±8.47），IgG指數(shù)為（0.60±0.19），24 h鞘內(nèi)合成率為（14.00±7.98）mg/dL，共70例患者進(jìn)行了寡克隆帶電泳檢測，僅重型中1例患者為陽性，23例行腦脊液病毒抗體檢查，共4例患者腦脊液中出現(xiàn)陽性病毒抗體，輕型2例分別為風(fēng)疹病毒IgG、單純皰疹病毒-1 IgG、巨細(xì)胞病毒IgG陽性；單純皰疹病毒抗體IgG陽性。重型3例分別為風(fēng)疹病毒IgG弱陽性，單純皰疹病毒抗體-1 IgG陽性，巨細(xì)胞病毒-1 IgG陽性；EB病毒IgG抗體、單純皰疹病毒IgG陽性；單純皰疹病毒-1 IgG陽性。兩組間IgG增高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），余指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 重型GBS的多因素分析

將單因素分析中有意義的年齡≥50歲、腹瀉、腦脊液IgG，外加既往文獻(xiàn)中有提及的蛋白增高及軸索損傷[7]帶入Logistic回歸分析，由于胸悶患者在輕型GBS中例數(shù)為0，故不帶入回歸方程中。最終篩選出3個(gè)相關(guān)因素：年齡≥50歲，腦脊液IgG增高，軸索型。模型預(yù)測的準(zhǔn)確率達(dá)90.4%。見表3。

3 討論

GBS以快速進(jìn)展的、對稱性四肢無力伴反射減退或消失為特征，然而，GBS的起病、顱神經(jīng)功能缺損的分布和程度、感覺癥狀、肌無力、共濟(jì)失調(diào)、疼痛、自主神經(jīng)功能障礙和病程高度特異。輕型GBS在GBS群體中所占比重較少，本研究中輕型GBS占總病例數(shù)21.2%，既往文獻(xiàn)中研究輕型GBS比重為5%～28%不等[8]，鑒于臨床癥狀輕微，考慮部分患者未就診，所以，仍有低估這一群體的可能。

本文中多因素分析的結(jié)果提示：年齡≥50歲，腦脊液IgG增高，肌電圖為軸索型損害更易發(fā)展為重型GBS。年齡≥50歲在重型組占69.7%，在輕型組占12.5%，高齡發(fā)展為重型GBS是輕型的14.702倍，年齡高峰在50～60歲之間，Chio等[9]研究顯示GBS的發(fā)生率隨年齡增加而增加，既往研究也曾得出過年齡段的雙峰模型[10]，高齡與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，考慮為隨著年齡增長，老年人抵抗力下降，易受外界感染的影響。

本文中輕重型GBS患者性別構(gòu)成比相仿，男性在輕型患者中為66.7%，在重型患者中為62.9%，單因素分析中未發(fā)現(xiàn)重型GBS與性別的相關(guān)性。彭茂等[11]在既往研究中得出，男性在輕型中占84.4%，在重型中占59.3%，多因素分析中得出男性患者比起女性患者病情更容易滯留在輕型。Van Koningsveld等[8]在以476例荷蘭人為中心的大型研究中得出：男性在輕型中占57%，在重型中占17.5%，多因素中表明，男性GBS患者更易成為輕型GBS患者。目前尚未有研究表明男性是發(fā)展為重型GBS患者的相關(guān)因素。本文中未得到性別與GBS嚴(yán)重程度的相關(guān)性，可能與本文例數(shù)較少有關(guān)。至于，性別是否與GBS病情嚴(yán)重程度相關(guān)，未來還需從基因?qū)用娴玫津?yàn)證。

GBS是感染后的免疫性疾病，2/3的患者發(fā)病前出現(xiàn)呼吸道或消化道感染癥狀，大約一半的患者前驅(qū)感染可被識別[12]，李元等[7]在63例的GBS研究中得出腹瀉、自主神經(jīng)功能障礙等可作為重型GBS的預(yù)測因子，同樣，Van Koningsveld等[8]在一項(xiàng)476例GBS人群中得出：腹瀉更易發(fā)展為重型GBS，本文沒有得出腹瀉或上呼吸道感染與重型GBS的關(guān)系，可能與病例數(shù)較少有關(guān)，或者與研究人群的特殊感染類型有關(guān)。

既往有研究表明：當(dāng)患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳、咽反射遲鈍或消失時(shí)，發(fā)展成為重型GBS的概率增加。分析其原因可能為患者出現(xiàn)延髓障礙，會引起食物誤吸，容易引起肺部感染，痰液進(jìn)一步不易咳出，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。李元等[7]在相關(guān)研究中得出：如患者有延髓功能障礙，患者發(fā)展為重型GBS的概率增加16.5倍。

自主神經(jīng)障礙主要發(fā)生在GBS的急性期，也會發(fā)生在恢復(fù)期，會出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀，甚至引起死亡。既往研究指出：自主神經(jīng)功能紊亂、高齡、肺部相關(guān)并發(fā)癥與長期機(jī)械通氣相關(guān)。自主神經(jīng)功能的紊亂反映了交感及副交感神經(jīng)支配的功能障礙，但準(zhǔn)確的免疫機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。腦脊液中的蛋白細(xì)胞分離是GBS的特征之一，然而，這對于GBS的診斷不是必須的，只有64%GBS患者出現(xiàn)了這一特征[13]，本文中兩組病例均有較大比例出現(xiàn)蛋白升高，輕型組為62.5%，重型組為79.3%，未得出蛋白升高與病情嚴(yán)重程度有關(guān)聯(lián)的結(jié)論。對于GBS腦脊液蛋白升高的機(jī)制仍未十分明確，GBS早期蛋白升高可能與鈉通道阻滯因子相關(guān)。另外，神經(jīng)根水腫及神經(jīng)周圍間隙阻塞都可能導(dǎo)致腦脊液中蛋白升高。既往有Logistic研究表明：患者如出現(xiàn)腦脊液蛋白升高，則其發(fā)展成為重型的概率會增加3.215倍，考慮為免疫反應(yīng)導(dǎo)致的嚴(yán)重的神經(jīng)根損害，進(jìn)一步引起神經(jīng)根水腫、神經(jīng)周圍間隙狹窄等一系列后續(xù)反應(yīng)。參與的炎性反應(yīng)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-2，可進(jìn)一步引起周圍神經(jīng)髓鞘的損害[7]。

GBS目前認(rèn)為是細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制仍未闡明。腦脊液中的免疫球蛋白的變化反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)體液免疫的情況，本文中得出腦脊液IgG增高的患者更容易發(fā)展為重型GBS，可能與其免疫反應(yīng)的程度有關(guān)。正常腦脊液中免疫球蛋白含量很少，腦脊液中免疫球蛋白升高可見于兩種情況，血腦屏障引起的免疫球蛋白滲透性增加，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性免疫球蛋白合成增加。QALB為腦脊液清蛋白與血清清蛋白的比值，鑒于清蛋白既不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成，QALB是反映血腦屏障通透性最好的指標(biāo)[14]。寡克隆帶電泳是免疫球蛋白鞘內(nèi)合成的重要定性指標(biāo)，指腦脊液電泳時(shí)在γ球蛋白區(qū)形成數(shù)條狹窄的不連續(xù)條帶，對判定免疫球蛋白鞘內(nèi)合成具有重要價(jià)值。IgG指數(shù)及24 h鞘內(nèi)合成率是反映IgG鞘內(nèi)合成的定量指標(biāo)。但由于我們未得到QALB、IgG指數(shù)及寡克隆帶電泳與病情嚴(yán)重度的相關(guān)性，所以，難以推斷兩組腦脊液IgG增高不同程度的原因，是由于血腦屏障破壞程度不同，還是腦內(nèi)異常免疫球蛋白的自身合成程度不同。

電生理檢查中，輕型組占11.1%，重型組占40.4%，多因素分析結(jié)果：出現(xiàn)軸索損害為主的GBS患者易發(fā)展為重型。既往有研究表明出現(xiàn)軸索損傷發(fā)展至重型是無軸索損傷的9.574倍[7]。GBS最常見不良結(jié)局的預(yù)測因子是低的復(fù)合肌動作電位，這同樣意味著突出的軸索損害。然而，也有一些實(shí)驗(yàn)證明，軸索型GBS并不是不良結(jié)局的預(yù)測因子，例如，有電生理研究表明，有脫髓鞘損害的GBS患者比沒有這種損害類型的患者需要機(jī)械通氣的比率更高[15]，AMAN的患者的恢復(fù)既可以很慢且不完全，也可以恢復(fù)的很快。目前的研究是不一致的，未來，還需進(jìn)行大樣本實(shí)驗(yàn)，探究兩者的關(guān)系并闡明其中的機(jī)制。

GBS患者死亡率較低，很難獲得尸體解剖的研究，早期研究表明其外周神經(jīng)出現(xiàn)伴有炎性反應(yīng)的水腫，Asbury的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了血管周圍淋巴細(xì)胞的重要作用，與變態(tài)反應(yīng)性神經(jīng)炎動物模型中的結(jié)果相似，它們提出了與淋巴細(xì)胞相關(guān)的周圍神經(jīng)脫髓鞘的免疫學(xué)假設(shè)。這一學(xué)說引發(fā)了關(guān)于GBS病因的思考。GBS神經(jīng)活檢的電鏡發(fā)現(xiàn)：巨噬細(xì)胞與脫髓鞘相關(guān)，它可以侵入施萬細(xì)胞基膜中[16]。既往有研究表明重型GBS與CD4/CD8的增高有關(guān)，CD4細(xì)胞促進(jìn)B淋巴細(xì)胞克隆增值為漿細(xì)胞，并產(chǎn)生抗髓鞘抗體，CD8能抑制自身殺傷細(xì)胞的浸潤，調(diào)節(jié)CD4細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子來抑制B細(xì)胞，當(dāng)CD8細(xì)胞增加時(shí)，它對B細(xì)胞的抑制增強(qiáng)，抗體產(chǎn)生減少，免疫反應(yīng)減輕，從而使患者更容易滯留在輕型[7]。

本文中實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖與既往部分研究結(jié)果相一致，且預(yù)測準(zhǔn)確率較高，但由于個(gè)別項(xiàng)目缺失，導(dǎo)致多因素分析時(shí)樣本量仍偏小，標(biāo)準(zhǔn)誤偏大，仍存在忽視其他預(yù)測因子的可能。由于回顧性分析的局限，只有23例患者可獲得腦脊液病毒的資料，無法將其帶入多因素分析，探究病因?qū)W方面預(yù)測因子。既往有研究表明，兩組患者臨床嚴(yán)重程度除發(fā)病當(dāng)日就表現(xiàn)出明顯不同外，達(dá)峰時(shí)間及后續(xù)病情緩解時(shí)間沒有明顯差異[17]，這表明前驅(qū)感染及抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體的不同影響了最初的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致了疾病嚴(yán)重程度的不同。而且，不同地區(qū)個(gè)體和人群有著基因多樣性的差異，基因易感性也不同，從而導(dǎo)致了疾病嚴(yán)重程度的不同。未來，仍需進(jìn)行大量人群的遺傳學(xué)研究來探討這些關(guān)系。

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Analysis on relevant factors of severity of Guillain-Barre syndrome dur-ing acute phase

GAO RuiHAN LuGUAN Yangtai▲
Department of Neurology,Changhai Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai200433,China

ObjectiveTo analyze the clinical,electrophysiological and cerebrospinal characteristics of Guillain-Barre syndrome(GBS)during acute phase,and to explore the relevant factors of severity of progressive disease.Methods113 patients with GBS admitted to Changhai Hospital from October 2000 to October 2014 were analyzed retrospectively. Hughes scale of fastigium was used to divide the illness level.Logistic regression model was used to analyze the correlation of severty of illness with clinical,electrophysiological and cerebrospinal indexes.ResultsAmong the patients with GBS during acute phase,those whose age≥50 years old(P=0.034,OR=14.702,95%CI:1.228-175.982),increase of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid(P=0.028,OR=26.652,95%CI:1.438-493.791),peripheral nerve neuraxon impairment(P=0.037,OR=48.529,95%CI:1.273-1850.656)were more likely to develop as severe GBS.ConclusionThe state of patients with age≥50 years old,increase of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid,peripheral nerve neuraxon impairment is more severe.Clinical doctors should realize individualized treatment in advance aiming at such patients.

Guillain-Barre syndrome;Severty of illness;Relevant factors

R744.5

A

1673-7210（2015）04（b）-0093-05

2015-01-06本文編輯：張瑜杰）

▲通訊作者