李 然，焦園園，劉 穎，馬 旭，張艷華

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142）

1例卡培他濱致嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的治療藥物監(jiān)測(cè)

李 然，焦園園，劉 穎，馬 旭，張艷華

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142）

1例患者在應(yīng)用卡培他濱化療后出現(xiàn)了嚴(yán)重黏膜毒性，誘發(fā)多器官功能損傷的嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床藥師結(jié)合臨床診治，對(duì)該患者進(jìn)行了治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），經(jīng)檢測(cè)患者血漿氟尿嘧啶濃度為181 ng·mL-1，考慮可能存在代謝障礙，建議患者進(jìn)行血液濾過(guò)治療，臨床醫(yī)生予以采納，經(jīng)對(duì)癥治療患者癥狀好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)院。

卡培他濱；血藥濃度；治療藥物監(jiān)測(cè)；藥品不良反應(yīng)

卡培他濱為氟尿嘧啶氨基甲酸酯，是一種口服的氟尿嘧啶類藥物，是氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）的前藥?？ㄅ嗨麨I定時(shí)口服與5-FU持續(xù)靜脈輸注作用相似，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，卡培他濱在結(jié)直腸癌的治療中優(yōu)于5-FU[1]。且該藥使用方便，臨床應(yīng)用日益廣泛。臨床應(yīng)用中其總體不良反應(yīng)程度較輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)。由于5-FU存在患者個(gè)體代謝機(jī)制差別可引起顯著系統(tǒng)代謝差異，導(dǎo)致了其在患者體內(nèi)存在藥動(dòng)及藥效學(xué)上的巨大差異。作為藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù)手段，治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）已越來(lái)越多地被應(yīng)用于臨床，特別是對(duì)于治療窗窄、藥物濃度個(gè)體間差異大、易發(fā)生藥物相互作用的藥物TDM可發(fā)揮積極的作用。筆者對(duì)1例應(yīng)用單藥卡培他濱化療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的危重患者提供TDM，為其不良反應(yīng)的處理提供參考。

1 病例概況

患者，男性，70歲，身高168 cm，體質(zhì)量62 kg，體表面積1.7 m2，漢族。因直腸癌術(shù)后5個(gè)月，腹瀉10 d入院?；颊?011年11月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)便血，行腸鏡診斷為直腸癌。2012年1月全麻下行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理為直腸潰瘍型中分化腺癌，大小5.2 cm×5 cm，腫瘤浸潤(rùn)腸壁全層達(dá)周圍脂肪組織，未見(jiàn)脈管癌栓，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6/16。分期pT4aN1bM0 ⅢB期。術(shù)后因傷口愈合差，且既往有高血壓3級(jí)、2型糖尿病、冠心病、脈管炎等基礎(chǔ)疾病，考慮無(wú)法耐受聯(lián)合化療，行單藥卡培他濱輔助治療。2012年3月5日查血常規(guī)、肝腎功能正常。2012年3月8日開(kāi)始口服卡培他濱4周期，具體用藥為卡培他濱片（希羅達(dá)）1.5 g，bid，d1-14，q 21 d。第4周期結(jié)束時(shí)間為2012年5月22日。前3周期不良反應(yīng)為手足綜合癥（HFS）Ⅱ度，骨髓抑制Ⅰ度。2012年5月21日出現(xiàn)腹瀉便秘交替，后腹瀉加重，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)39 ℃，尿量減少，血肌酐升高，血鈉、鉀、氯降低，腹平片提示小腸、結(jié)腸脹氣，后出現(xiàn)陣發(fā)性房顫。急診入院。

2 主要治療經(jīng)過(guò)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后完善相關(guān)檢查，KPS 40分，急性病容，被動(dòng)體位，體溫升高，皮膚干燥，彈性減退，心律不齊，HR 150次·min-1，腹部膨隆，叩診鼓音，腸鳴音弱3次·min-1，雙手浮腫。HFS Ⅲ度，口腔黏膜、唇破潰。2012年6月1日血常規(guī)WBC 7.42×109·L-1，NEUT 5.76×109·L-1，RBC 3.13×1012·L-1，HGB 105 g·L-1，PLT 99×109·L-1。入院第2天凌晨出現(xiàn)呼吸衰竭，意識(shí)障礙，緊急氣管插管入ICU，呼吸機(jī)輔助呼吸。考慮患者存在嚴(yán)重腹瀉、水電解質(zhì)紊亂，進(jìn)而引起腎前性腎功能不全、腸道感染、腸麻痹、房顫、呼吸衰竭。針對(duì)腸源性感染給予亞胺培南西司他丁聯(lián)合替考拉寧抗感染治療，同時(shí)補(bǔ)充益生菌，胃腸減壓，靜脈營(yíng)養(yǎng)，多種途徑對(duì)癥治療；對(duì)于腎前性腎功能不全給予積極擴(kuò)容、補(bǔ)充水電解質(zhì)，利尿治療；對(duì)于心血管系統(tǒng)癥狀給予胺碘酮、地爾硫卓、普羅帕酮、去乙酰毛花苷控制心律，同時(shí)強(qiáng)心利尿治療；對(duì)于呼吸系統(tǒng)癥狀給予呼吸機(jī)輔助呼吸，化痰、平喘，抗感染、抗真菌治療；同時(shí)予丙種球蛋白增強(qiáng)免疫，輸注血漿改善凝血功能等治療。

考慮患者臨床癥狀不除外與應(yīng)用卡培他濱化療相關(guān)，2012年6月12日臨床藥師使用My5-FUTM試劑盒為患者進(jìn)行TDM，測(cè)定5-FU血藥濃度。經(jīng)檢測(cè)，患者血漿5-FU濃度為181 ng·mL-1?；颊咭淹Ｓ每ㄅ嗨麨I3周，根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，血漿中應(yīng)無(wú)法檢測(cè)到5-FU濃度，考慮患者可能存在5-FU代謝障礙，使體內(nèi)5-FU持續(xù)處于高水平，從而導(dǎo)致了一系列不良反應(yīng)。為促進(jìn)5-FU排出，給予患者血液濾過(guò)治療。2012年6月13日復(fù)測(cè)5-FU濃度為101 ng·mL-1，繼續(xù)行血液濾過(guò)。2012年6月14日5-FU濃度已低于檢測(cè)試劑范圍，停止血液濾過(guò)。

后患者皮膚及黏膜潰爛好轉(zhuǎn)，感染基本控制，但由于存在肺部感染等多種并發(fā)癥及基礎(chǔ)疾病轉(zhuǎn)入綜合醫(yī)院繼續(xù)治療。

3 討論

3.1 卡培他濱的不良反應(yīng)

文獻(xiàn)報(bào)道卡培他濱的不良反應(yīng)程度總體較輕，說(shuō)明書提示該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括厭食、腹瀉、惡心嘔吐、口腔炎、腹痛、HFS、皮炎、疲勞及昏睡，其中Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率為HFS 17%、腹瀉13%、口腔炎（包括口腔炎、黏膜炎、黏膜潰瘍、口腔潰瘍）4%。而本例患者應(yīng)用單藥卡培他濱出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，考慮患者腸道黏膜嚴(yán)重?fù)p傷，黏膜屏障受損，導(dǎo)致腸源性感染；嚴(yán)重腹瀉至體液電解質(zhì)等丟失，出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致了心功能、腎功能損害；腹脹使膈肌上抬，肺容積減小，加重了呼吸衰竭；而感染導(dǎo)致的菌群紊亂、毒素入血，又加重了多器官功能的損害；同時(shí)患者還存在HFS及其他黏膜損害，表現(xiàn)為雙手指、足趾干燥、破潰，口唇大皰等。綜合所有臨床表現(xiàn)，本患者在單藥卡培他濱治療中出現(xiàn)了嚴(yán)重黏膜毒性，并誘發(fā)了多器官功能損傷，值得在臨床用藥中引起注意。

3.2 卡培他濱的藥代動(dòng)力學(xué)及TDM

卡培他濱是5-FU的前體藥物，原藥在胃腸道快速吸收，之后通過(guò)3步酶催化作用代謝成5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用。第1步為卡培他濱在肝臟中通過(guò)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化成5'-脫氧-5-氟胞嘧啶（5'-DFCR）；第2步在肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶作用下轉(zhuǎn)化成5'-脫氧-5-氟尿嘧啶（5'-DFUR）；第3步在胸苷磷酸化酶（TP）的作用下轉(zhuǎn)化成5-FU。卡培他濱口服后約1 ～2 h達(dá)峰濃度，其原藥及代謝產(chǎn)物的半衰期約為0.3 ～1.5 h[2]。重復(fù)口服卡培他濱后，卡培他濱及其氟尿嘧啶代謝產(chǎn)物在血液中的累積并不嚴(yán)重[3]。因此，一般情況下，口服卡培他濱后血中5-FU應(yīng)始終維持在較低的水平，而停藥后應(yīng)很快消失。然而，卡培他濱及其代謝物存在較大的個(gè)體間藥代動(dòng)力學(xué)差異，其暴露量受年齡、性別、體重、肝腎功能、藥物相互作用、代謝酶等多種因素影響。按體表面積給藥后，不同患者的藥物濃度存在差異。因此，在某些情況下，應(yīng)考慮對(duì)卡培他濱的活性代謝物5-FU進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，如患者存在吸收的障礙、治療中出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或治療效果不佳等[4]。本例患者在停用卡培他濱3周后血漿5-FU濃度為181 ng·mL-1，考慮可能存在代謝障礙。文獻(xiàn)[5]報(bào)道分子質(zhì)量小于0.5 ku的藥物很容易被血液濾過(guò)清除，5-FU分子質(zhì)量為0.13 ku，考慮可通過(guò)血液濾過(guò)清除。因此患者在TDM的指導(dǎo)下進(jìn)行了血液濾過(guò)治療，血漿5-FU濃度明顯下降，患者毒性癥狀好轉(zhuǎn)。

目前已有多項(xiàng)臨床研究表明，5-FU穩(wěn)態(tài)血藥濃度與療效和不良反應(yīng)有關(guān)[6]，通過(guò)基于藥代動(dòng)力學(xué)的劑量調(diào)整將血藥濃度控制在合適的范圍內(nèi)能顯著提高療效，減少不良反應(yīng)[7]，推薦對(duì)5-FU進(jìn)行TDM。5-FU靜脈給藥時(shí)，腫瘤組織、正常組織和血中濃度基本一致，而口服卡培他濱時(shí)由于胸苷磷酸化酶在腫瘤組織內(nèi)較正常組織中具有更高的活性，使腫瘤組織中的5-氟尿嘧啶濃度高于正常組織[8]。因此，以結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移為例，腫瘤組織內(nèi)的平均5-FU濃度是周圍正常組織的3.2倍；肝臟轉(zhuǎn)移灶與正常肝臟組織中的5-FU濃度無(wú)明顯差異；正常組織與腫瘤組織中的5-FU濃度高于血中濃度，結(jié)直腸癌原發(fā)灶中的5-FU濃度大約是血中的20倍，正常結(jié)直腸組織、肝轉(zhuǎn)移灶和正常肝組織中的5-FU濃度較血中高8 ～ 10倍[9]。因此，目前對(duì)于卡培他濱TDM的意義及方法還存在較多疑問(wèn)，今后有必要探討口服卡培他濱后腫瘤組織和正常組織中的酶活性與5-FU血藥濃度、療效和不良反應(yīng)之間的復(fù)雜關(guān)系，為TDM提供依據(jù)。

3.3 二氫嘧啶脫氫酶及相關(guān)基因檢測(cè)

5-FU約80%在肝臟中經(jīng)過(guò)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝為無(wú)活性產(chǎn)物，其毒性反應(yīng)與DPD活性有關(guān)。DPD活性降低者，5-FU清除緩慢，毒性反應(yīng)增加，且酶活性越低，毒性反應(yīng)越嚴(yán)重，以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主。DPD活性取決于二氫嘧啶脫氫酶基因（DPYD）的遺傳多態(tài)性，可導(dǎo)致DPD酶?jìng)€(gè)體間活性差異相差20倍，使氟尿嘧啶化療敏感性降低，毒性反應(yīng)增加，主要表現(xiàn)為DPYD*2A和DPYD*13等基因突變，占突變總發(fā)生率的50%，攜帶此突變基因者約占5-FU嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生患者的24%[10]。腫瘤患者DPYD部分缺失和完全缺失的比例分別為3%和0.01%[11]。本例患者出院后于外院測(cè)定DPYD*2A（G ＞A）為GG野生純合型，但未檢測(cè)DPYD*13及DPYD（2846），因此無(wú)法對(duì)DPD活性作出綜合判斷。

綜上，卡培他濱單藥治療多數(shù)患者可耐受，但對(duì)于個(gè)別患者可能出現(xiàn)威脅生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，如何識(shí)別高?；颊呤穷A(yù)防的重點(diǎn)。對(duì)于高齡、基礎(chǔ)疾病較多、一般狀況差的患者，建議化療前進(jìn)行化療藥物相關(guān)基因型檢測(cè)，以識(shí)別DPD不足或缺乏等情況，減少初始給藥劑量或更換藥物，并結(jié)合TDM結(jié)果調(diào)整劑量，提供個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)。對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，在積極對(duì)癥處理的同時(shí)，可進(jìn)行TDM，為后續(xù)針對(duì)性的治療提供依據(jù)。

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Therapeutic drug monitoring in a patient with severe adverse reactions induced by capecitabine

LI Ran, JIAO Yuan-yuan, LIU Ying, MA Xu, ZHANG Yan-hua
(Department of Pharmacy, Peking University Cancer Hospital & Institute, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing 100142, China)

We reported a case of severe adverse effect after capecitabine administration. This patient experienced severe mucous toxicity and multiple organ dysfunctions. In order to figure out the causes of this severe toxicity, therapeutic drug monitoring (TDM) analysis of serum 5-FU was conducted to determine capecitabine exposure by clinical pharmacists. The serum 5-FU level was 181 ng·mL-13 weeks after capecitabine discontinuation, which implied the existence of metabolic dysfunction of capecitabine in this case. Thus, clinical pharmacists suggested using of hemofiltration for eliminating the excess of 5-FU. The toxic symptoms gradually improved after hemofiltration. In this case, clinical pharmacists provided pharmaceutical care on TDM analysis, critical information in determining the causation between drug exposure and toxicity as well as specific treatment regimen. After the symptomatic treatment, the patient was discharged with the improved condition.

Capecitabine; Blood drug concentration; Therapeutic drug monitoring; Adverse drug reaction

R979.1

A

1672 – 8157(2015)06 – 0354 – 03

2015-06-18

2015-09-18）

北京藥學(xué)會(huì)2014年臨床藥學(xué)研究項(xiàng)目：腫瘤患者紫杉醇三周方案給藥后關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tc ＞ 0.05與臨床毒性相關(guān)性研究

張艷華，女，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：zyh8812@163.com

李然，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：ranranx@sina.com