王偉蘭，伍建宇

（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 100853）

·臨床藥師園地·

1例非小細(xì)胞肺癌透析患者的抗腫瘤治療方案選擇

王偉蘭1，伍建宇2

（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 100853）

1例52歲男性患者，因“右肺腺癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，腎功能不全”入院，入院后給予透析治療，并擬接受抗腫瘤治療。通過查閱大量文獻(xiàn)，結(jié)合化療藥物在透析患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，最終制定標(biāo)準(zhǔn)劑量多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）的治療方案，化療結(jié)束后立即給予透析。治療后患者血液學(xué)毒性反應(yīng)0級(jí)，胃腸道反應(yīng)2級(jí)，血肌酐波動(dòng)在167.3 ～ 298.7 μmol·L-1，治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本病例提示給予非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）透析患者標(biāo)準(zhǔn)劑量的多西他賽聯(lián)合順鉑方案是相對(duì)安全的，即使為腎功能不全透析患者，臨床上選擇合適的治療方案，患者也可以耐受化療。

非小細(xì)胞肺癌；透析；抗腫瘤治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

目前非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的內(nèi)科治療進(jìn)展很快，尤其是分子靶向治療的發(fā)展已給NSCLC特別是腺癌的治療上帶來了革命性的改變，但是化療仍是晚期非小細(xì)胞肺癌的基石[1]?？鼓[瘤藥物治療作為一種全身治療方案，會(huì)不可避免地作用于除腫瘤組織外的機(jī)體正常組織，從而產(chǎn)生各種各樣的毒副反應(yīng)。而對(duì)于腎功能不全的透析患者，如果治療方案選擇不慎，更易導(dǎo)致藥物的毒性增加，給患者帶來用藥風(fēng)險(xiǎn)。目前透析患者接受抗腫瘤藥物治療的文獻(xiàn)少見報(bào)道，本文即討論1例NSCLC透析患者擬接受抗腫瘤治療時(shí)，如何根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇安全有效的治療藥物，以期為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲。2012年10月初無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT示：右肺下葉占位，考慮周圍型肺癌可能性大；兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。腹部CT示：右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤可能；腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)。骨ECT示：枕骨、腰5椎體右緣、右側(cè)肩胛骨放射性濃聚，不除外骨轉(zhuǎn)移性病變。2012年11月6日在我院行CT引導(dǎo)下穿刺，病理示：（右肺）腺癌。穿刺病理組織（蠟塊）行EGFR及ALK基因檢測(cè)結(jié)果顯示：EGFR未見突變，ALK基因重排陽性。2012年12月14日至2014年5月3日患者開始口服克唑替尼（250 mg，bid），期間療效評(píng)價(jià)均為PR。服藥期間肝損傷1級(jí)，無其他副反應(yīng)。2014年6月11日復(fù)查肺CT提示肺部病灶較前相仿；腹部CT提示右腎上腺結(jié)節(jié)較前增大?？紤]進(jìn)展，給予入組色瑞替尼（750 mg，qd）臨床試驗(yàn)，因心悸，3周后減量至450 mg，qd，之后規(guī)律復(fù)查，療效評(píng)價(jià)SD。服藥期間偶有輕度腹瀉，余未見明顯不適。2015年2月中旬，患者出現(xiàn)進(jìn)食后嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。于2015年2月19日停用色瑞替尼。近一個(gè)月來，患者飲食差，體質(zhì)量減輕近10 kg，大便未解10日余（未通氣），小便未見明顯異常。為求進(jìn)一步檢查及治療于2015年3月18日入院。

入院查體：T 36.2 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：170 cm，體質(zhì)量：60 kg，體表面積：1.65 m2，KPS評(píng)分：70分。腎功能：肌酐248.3 μmol·L-1，尿素12.57 mmol·L-1，血清尿酸579.9 μmol·L-1。肝功能及血常規(guī)未見明顯異常。

入院診斷：右下肺高分化腺癌（Ⅳ期）雙肺轉(zhuǎn)移，右下肺淋巴管轉(zhuǎn)移，縱隔及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右腎上腺轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，腸梗阻，腎功能不全。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后給予靜脈營(yíng)養(yǎng)、利尿、保腎、胃腸減壓等對(duì)癥治療，3 d后復(fù)查腎功能：血肌酐404.9 μmol·L-1、尿素23.54 mmol·L-1、血清尿酸552.9 μmol·L-1。復(fù)查肺部CT提示肺部病灶穩(wěn)定；腹部CT檢查提示：右腎改變，考慮轉(zhuǎn)移瘤伴周圍及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤；肝內(nèi)多發(fā)小密度減低影，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大。血管超聲檢查提示：右側(cè)腎動(dòng)脈血流阻力指數(shù)增高。結(jié)合檢查及臨床表現(xiàn)，考慮患者腫瘤進(jìn)展壓迫十二指腸及右腎動(dòng)脈，導(dǎo)致腸梗阻及腎功能異常。多學(xué)科會(huì)診后建議行每周3次透析治療，暫不考慮局部治療。患者透析后血肌酐維持在188.5 ～ 286.8 μmol·L-1，患者及家屬治療愿望迫切，經(jīng)反復(fù)評(píng)估，擬定治療方案為多西他賽+順鉑。2014年4月7日行第1周期的化療，具體用藥：多西他賽（100 mg，ivgtt， d1），順鉑（100 mg，ivgtt， d1），輸注化療后1 h給予透析，此后每隔2 ～ 3日給予透析。治療后患者血液學(xué)毒性反應(yīng)0級(jí)，胃腸道反應(yīng)2級(jí)，血肌酐波動(dòng)在167.3 ～ 298.7 μmol·L-1?；颊咦杂X癥狀改善不明顯，要求出院，故未觀察到患者的療效。

3 討論

3.1 ALK陽性肺腺癌患者治療方案的選擇

近幾年針對(duì)ALK通路的藥物在肺腺癌的治療中取得了較好的效果，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)克唑替尼、色瑞替尼用于治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者[2-3]。培美曲塞作為新型多靶點(diǎn)抗葉酸的化療藥物，主要是通過對(duì)細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑的干擾而發(fā)揮其抗癌作用，該藥獲批用于非鱗癌NSCLC的治療[4]。但是標(biāo)準(zhǔn)化療在ALK陽性NSCLC患者中的療效是否存在差異尚未確立。

PROFILE 1007Ⅲ期臨床研究亞組分析顯示[5]，在ALK陽性晚期NSCLC患者中，培美曲塞治療的中位PFS期優(yōu)于多西他賽（4.2個(gè)月vs 2.6個(gè)月）；一項(xiàng)回顧性研究[6]顯示，ALK陽性患者接受含培美曲塞方案治療，反應(yīng)率更高，PFS更長(zhǎng)。因此，有學(xué)者建議ALK陽性肺腺癌患者在ALK抑制劑無效后或不能使用ALK抑制劑時(shí)可以優(yōu)先選擇含培美曲塞的化療方案。

3.2 腎功能不全肺腺癌患者治療方案的選擇

肺腺癌的主要治療藥物如吉西他濱、培美曲塞、順鉑/卡鉑等均經(jīng)腎臟代謝，隨著腎功能降低，藥物排泄減少，血藥濃度增加，半衰期延長(zhǎng)，其不良反應(yīng)亦會(huì)明顯增加。例如培美曲塞肌酐清除率為45 mL·min-1時(shí)，全身總暴露量（AUC）較100 mL·min-1的肌酐清除率增加65%。臨床研究中，曾有一例嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率19 mL·min-1）的患者，未接受葉酸和維生素B12補(bǔ)充治療，接受培美曲塞單藥治療后，死于藥物相關(guān)毒性。而多西他賽主要經(jīng)肝臟代謝，糞便排泄，且多西他賽單藥致腎功能異常報(bào)道罕見。因此，對(duì)于腎功能不全NSCLC患者，選擇腎毒性較小，且不經(jīng)腎臟排泄的多西他賽是相對(duì)安全的。

3.3 肺腺癌透析患者治療方案的選擇

腫瘤壓迫腎臟可導(dǎo)致腎損傷，合并有高血壓、糖尿病等其他能影響腎功能的疾病以及某些化療藥物或分子靶向藥物都可能導(dǎo)致腎功能不全或腎功能衰竭，從而不得不進(jìn)行透析。本例患者腎功能不全主要與腫瘤壓迫腎臟導(dǎo)致的急性腎損傷有關(guān)，此外，患者長(zhǎng)期服用ALK抑制劑對(duì)腎功能亦有一定影響[7]。腫瘤引起的腎功能不全透析患者，化療后腫瘤如果得到有效控制，患者的腎功能也可逐漸改善甚至恢復(fù)。而其他并發(fā)癥所致的腎功能不全透析患者，如果選擇合適的藥物和適當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎM(jìn)行化療是安全的[8]。因此，臨床藥師根據(jù)臨床要求，查閱了肺腺癌常用化療藥物在透析患者中使用的相關(guān)文獻(xiàn)，以期選擇安全有效的化療藥物，降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。

Mencoboni等[9]報(bào)道了1例前列腺癌透析并使用多西他賽單藥化療的72歲老年患者。多西他賽的使用劑量為35 mg·m-2，第1、8、15天，化療結(jié)束后30 min透析或透析后30 min化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)透析前后多西他賽的AUC沒有明顯差別，提示多西他賽不能被透析所清除，患者也沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

培美曲塞說明書提到通過透析清除藥物的作用尚未確定。Brandes等[10]發(fā)現(xiàn)培美曲塞不能通過透析所清除，而培美曲塞主要通過腎臟代謝，因此作者建議對(duì)于腎功能不全透析患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用培美曲塞。

Masumori等[11]報(bào)道了2例晚期尿路上皮癌并給予吉西他濱化療的患者，化療中使用吉西他濱的劑量為1 mg·m-2，輸注吉西他濱結(jié)束后24 h給予透析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)透析患者中吉西他濱的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（t1/2，AUC和Cmax）與腎功能正常者相似。提示透析患者使用吉西他濱時(shí)，其劑量不用調(diào)整。

以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于順鉑的半衰期約為100 h，因此對(duì)于腎功能不全的患者應(yīng)用順鉑容易發(fā)生蓄積。但對(duì)于透析患者，有多篇文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用順鉑治療，患者的耐受性良好。Murakami等[12]報(bào)道了1例54歲食管小細(xì)胞癌的透析患者接受順鉑標(biāo)準(zhǔn)劑量80 mg·m-2，第1天，依托泊苷100 mg·m-2，第1、3、5天，化療結(jié)束后立即給予透析，此后每周3次透析。沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在4周期化療后，患者取得PR的療效。通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，作者發(fā)現(xiàn)透析患者的藥代動(dòng)力學(xué)與正常腎功能患者相似，這可能與游離的順鉑很容易通過透析被清除，使得結(jié)合型順鉑不斷地從血漿蛋白部位游離出來，并通過透析被清除有關(guān)。Tomita[13]和Watanabe[14]等研究者獲得了類似的研究結(jié)果。

4 小結(jié)

綜上所述，我們通過查閱大量文獻(xiàn)，結(jié)合化療藥物在透析患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，認(rèn)為GP和DP在透析患者中是相對(duì)安全的治療方案，兩方案的有效率也相似。因此，盡管該患者為ALK陽性，培美曲塞治療可能存在一定優(yōu)勢(shì)，但考慮到培美曲塞可能無法通過透析清除，應(yīng)用該藥存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)，我們最終選擇了不經(jīng)腎臟排泄，且不會(huì)被透析清除的多西他賽以及經(jīng)腎臟排泄，但可以通過透析清除的順鉑作為該患者的治療方案。并基于藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，兩藥均給予了標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行治療。盡管未觀察到藥物的療效，但治療方案的不良反應(yīng)可控。

總之，透析患者應(yīng)用化療藥物是臨床需要面對(duì)的問題，只有了解掌握藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇合適的治療方案，才能保證患者的治療順利進(jìn)行，部分患者仍可以從化療中獲益。但目前我們對(duì)治療方案的選擇也僅基于有限的文獻(xiàn)研究結(jié)果，因此如有條件可開展透析患者應(yīng)用化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，為臨床提供精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)。

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Choice of anti-tumor treatment for a hemodialysis patient with NSCLC

WANG Wei-lan1, WU Jian-yu2
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Medical Oncology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 52-year-old male patient was hospitalized for right lung adenocarcinoma with multiple metastases and renal insufficiency. Hemodialysis was administered routinely and anti-tumor therapy was considered to this patient after admission. By reviewing the extensive literature and combining with chemotherapy drug pharmacokinetics in hemodialysis patients, docetaxel and cisplatin (DP) treatment regimen was administered and hemodialysis was given immediately after completion of chemotherapy. Chemotherapy-associated toxicities were grade 0 hematologic toxicities and grade 2 gastrointestinal reactions. The levels of serum creatinine were within 167.3 – 298.7 μmol·L-1. No serious adverse reaction was observed during the treatment. The case suggested that standard dose DP regimen for the hemodialysis patients with NSCLC was feasible, and the hemodialysis patients with renal insufficiency can tolerate chemotherapy when proper preventive measures were taken.

Non-small cell lung cancer (NSCLC); Dialysis; Anti-tumor treatment; Pharmaceutical care

R979.1

A

1672 – 8157(2015)06 – 0351 – 03

2015-07-01

2015-09-02）

解放軍總醫(yī)院臨床扶持基金（2015FC-TSYS-1039）

伍建宇，女，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科學(xué)。E-mail：jianyuwu@hotmail.com

王偉蘭，女，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：wangweilan50@sohu.com