朱春梅，謝小云，宋洪濤，賴國(guó)祥，鄭溢聲

（31.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)科，福建 莆田 351100；2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；3.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 福州 350025）

·案例分析·

1例瑞舒伐他汀鈣致肌酸激酶升高的病例分析

朱春梅1，謝小云2，宋洪濤2，賴國(guó)祥3，鄭溢聲

（31.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)科，福建 莆田 351100；2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；3.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 福州 350025）

1例69歲男性患者，因反復(fù)咳嗽、咳痰3周入院，既往有頸動(dòng)脈硬化癥病史，入院前及入院后第2天查肌酸激酶均正常，7 d后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肌酸激酶異常升高。臨床藥師從患者的身體狀況、藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用等方面分析肌酸激酶升高的可能原因，考慮因瑞舒伐他汀鈣合并用藥引起的可能性較大，建議醫(yī)生立即停用瑞舒伐他汀鈣，并囑患者多飲水以促進(jìn)藥物的排出。3 d后復(fù)查提示肌酸激酶恢復(fù)到正常值。

瑞舒伐他汀鈣；肌酸激酶；合并用藥；臨床藥師；藥品不良反應(yīng)

1 臨床資料

患者，男性，69歲，以“反復(fù)咳嗽、咳痰3周”為主訴于2013年6月25日入院。既往有高血壓3年，口服纈沙坦氨氯地平治療；前列腺增生2年，口服非那雄胺治療；頸動(dòng)脈硬化癥病史2年，口服瑞舒伐他汀鈣治療，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。查體：T 36.8 ℃，P 78次·min-1，R 18次·min-1，BP 155/81 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），呼吸運(yùn)動(dòng)正常，肋間隙變寬，語(yǔ)顫兩側(cè)減弱。叩診過(guò)清音，呼吸規(guī)整，右下肺可聞及少量啰音，心臟查體無(wú)異常。2013年6月25日，胸部CT示：1）右肺多發(fā)斑片影，考慮炎癥；2）兩肺氣腫伴肺大泡形成。此次以社區(qū)獲得性肺炎收住入院。入院后根據(jù)社區(qū)獲得性肺炎的病原體流行病學(xué)分布給予左氧氟沙星注射液400 mg·d-1經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，余根據(jù)患者病情給予纈沙坦氨氯地平片（1片，qd）、非那雄胺片（5 mg·d-1）、泮托拉唑鈉腸溶膠囊（40 mg·d-1）、鹽酸氨溴索注射液（90 mg·d-1）、瑞舒伐他汀鈣片（可定，AstraZeneca UK Limited，10 mg，批號(hào)不詳，10 mg·d-1）。入院后第2天查生化示：肌酸激酶129 U·L-1、CK-MB 6 U·L-1、低密度脂蛋白膽固醇3.18 mmol·L-1、脂蛋白a 534 mg·L-1、K+3.3 mmol·L-1。患者入院后咳嗽、咳痰癥狀有所好轉(zhuǎn)，訴乏力，食欲減退，余無(wú)不適主訴。期間加用氯化鉀緩釋片。治療7 d后復(fù)查生化示：肌酸激酶2053 U·L-1、CK-MB 12 U·L-1、低密度脂蛋白膽固醇2.35 mmol·L-1、脂蛋白a 367 mg·L-1、K+4.1 mmol·L-1。臨床藥師分析患者肌酸激酶異常升高可能是瑞舒伐他汀鈣片所致，考慮患者肺炎治療療程未滿，遂建議醫(yī)生立即停用瑞舒伐他汀鈣并復(fù)查肝功能，醫(yī)生采納，予停用瑞舒伐他汀鈣片，并囑患者多喝水。3 d后復(fù)查生化示：肌酸激酶187 U·L-1、CK-MB 8 U·L-1、低密度脂蛋白膽固醇2.66 mmol·L-1、脂蛋白a 501 mg·L-1、K+3.5 mmol·L-1。住院期間未再使用瑞舒伐他汀鈣。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者在入院治療后，除增加左氧氟沙星、泮托拉唑、氨溴索和氯化鉀治療外，余藥物與入院前無(wú)變化。治療7 d后肌酸激酶異常升高，停用瑞舒伐他汀鈣，其它藥物繼續(xù)使用，3 d后復(fù)查肌酸激酶降至正常。該患者服用的瑞舒伐他汀鈣與肌酸激酶異常升高有合理的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，肌酸激酶升高為該藥已知的不良反應(yīng)，停藥后不良反應(yīng)有所緩解。患者既往一直使用該藥未見(jiàn)該不良反應(yīng)發(fā)生，考慮此次ADR的發(fā)生與合并用藥有關(guān)。根據(jù)國(guó)家ADR中心指定的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，采用標(biāo)準(zhǔn)化算法Naranjo評(píng)定法[1]，評(píng)分為4分，判定為可能。

2.2 肌酸激酶升高的常見(jiàn)原因分析

肌酸激酶（CK）又稱肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌和心肌中，其主要功能是為肌肉收縮和運(yùn)輸系統(tǒng)提供能量來(lái)源。CK水平可受年齡、性別、種族、地域、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)等因素影響，最常見(jiàn)的生理因素是運(yùn)動(dòng)所致的血清CK的波動(dòng)。病理性血清CK升高可見(jiàn)心肌損傷或壞死、各種肌病或肌肉損傷、腦部疾病及腦損傷等。特發(fā)性高CK血癥，多見(jiàn)于兒童[2]。

該患者治療期間未訴有胸悶、心悸等心臟不適癥狀，詢問(wèn)患者也未發(fā)現(xiàn)有肌肉損傷和肌病等相關(guān)病史，在排除這些因素后高度懷疑肌酸激酶的升高與藥物的使用相關(guān)。

2.3 藥物相關(guān)的肌酸激酶升高分析

2.3.1瑞舒伐他汀鈣 瑞舒伐他汀鈣的安全性和耐受性較好，ADR發(fā)生率較低，但在接受各種劑量治療的患者中也有對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道，如肌痛、肌病，以及罕見(jiàn)的橫紋肌溶解。徐虹[3]報(bào)道了1例75歲老年患者使用瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解；蔡小軍等[4]報(bào)道了1例瑞舒伐他汀鈣合用阿奇霉素引起橫紋肌溶解和肝損害的病例；邵兵等[5]報(bào)道了1例懷疑瑞舒伐他汀致肌酸激酶升高的病例。從ADR發(fā)生的時(shí)間相關(guān)性上分析，本例患者肌酸激酶的升高由瑞舒伐他汀鈣引起的可能性較大。

2.3.2其他藥物 左氧氟沙星、纈沙坦氨氯地平、泮托拉唑雖可出現(xiàn)肝功能異常，但都未有肌酸激酶升高的報(bào)道。非那雄胺、氨溴索、氯化鉀也未見(jiàn)有肝功能異常的報(bào)道。

2.4 藥物相互作用

該患者院外一直服用瑞舒伐他汀鈣，多次查肌酸激酶未見(jiàn)異常，入院后發(fā)現(xiàn)肌酸激酶異常升高應(yīng)高度懷疑是藥物相互作用引起。

他汀類藥物的耐受性良好，在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)較少出現(xiàn)橫紋肌溶解、肝腎損害，僅在合并用藥產(chǎn)生相互作用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率增加[6]。在他汀類藥品不良反應(yīng)中，一半以上是由他汀類藥物相互作用所致[7]。理論上來(lái)說(shuō)，所有CYP3A4以及CYP2C9的抑制藥以及誘導(dǎo)藥都對(duì)除普伐他汀外的他汀類藥物代謝有影響[8]。瑞舒伐他汀鈣是CYP450酶的弱底物。參與代謝的主要同工酶是CYP2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。因此，當(dāng)這些參與代謝的酶被抑制或被飽和利用時(shí)，瑞舒伐他汀鈣的原型藥物濃度將有所增加。有文獻(xiàn)報(bào)道瑞舒伐他汀引起橫紋肌溶解癥的原因可能與CYP2C9酶被飽和利用有關(guān)[9]。

經(jīng)查閱資料發(fā)現(xiàn)該患者此次入院增加使用的藥物中有兩種藥物對(duì)CYP450酶有影響：1）泮托拉唑鈉既是P450酶的底物又是抑制劑，主要作用于同工酶CYP2C19和CYP3A4。它既可以與瑞舒伐他汀鈣競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19和CYP3A4酶，也可以通過(guò)減少酶的產(chǎn)生而抑制瑞舒伐他汀鈣的代謝，使其原型藥物濃度增加。2）左氧氟沙星對(duì)CYP2D6亞族具有抑制作用，對(duì)CYP1A亞族也具有可能的抑制作用。因此，其對(duì)CYP2D6和CYP1A亞族的底物的代謝有抑制作用[10]。與瑞舒伐他汀鈣合用可引起后者代謝減少，原型藥物濃度增加。綜上，臨床藥師高度懷疑本例患者肌酸激酶的升高是因瑞舒伐他汀鈣合并對(duì)CYP450酶影響的藥物引起其血藥濃度增加，不良反應(yīng)也相應(yīng)增加，遂建議醫(yī)生立即停用瑞舒伐他汀鈣，并囑患者多飲水促進(jìn)藥物排出。3 d后復(fù)查提示肌酸激酶恢復(fù)到正常值。

本病例提示臨床，在使用瑞舒伐他汀鈣期間合并用藥可導(dǎo)致肌酸激酶升高發(fā)生率增加，應(yīng)引起重視。目前，沒(méi)有證據(jù)顯示短期停用他汀類藥物會(huì)影響長(zhǎng)期降脂療效[6]。所以，當(dāng)必須使用某種經(jīng)CYP450酶代謝的藥物時(shí)，可暫停他汀類或換用不經(jīng)CYP450酶代謝的他汀類藥物或減少他汀類藥物的使用劑量。作為臨床藥師我們應(yīng)密切注意患者使用他汀類藥物過(guò)程中ALT、AST、CK值的變化及患者有無(wú)出現(xiàn)肌痛、無(wú)力等癥狀，特別是在與多種藥物合并使用時(shí)，應(yīng)及時(shí)判斷不良反應(yīng)的發(fā)生是否與其相關(guān)，并為臨床醫(yī)生提供可靠的意見(jiàn)，以降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉敏，李忠東.實(shí)例探討藥物引起SJS或TEN的評(píng)分方法—Naranjo評(píng)分與ALDEN評(píng)分比較[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（4）：247-249.

[2] 汪翼.肌酸激酶升高的臨床意義與特發(fā)性高肌酸激酶血癥[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2009，24（6）：494-496.

[3] 徐虹.瑞舒伐他汀致橫紋肌溶解癥1例[J].臨床合理用藥，2013，6（1）：71.

[4] 蔡小軍，趙敏，宋惠珠.瑞舒伐他汀鈣合用阿奇霉素引起橫紋肌溶解和肝損害1例[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（20）：1736-1737.

[5] 邵兵，劉高峰.臨床藥師對(duì)1例疑似瑞舒伐他汀致肌酸激酶升高患者的病例分析[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，10（10）：40-42.

[6] 鐘雪，張亞同，紀(jì)立偉，等.辛伐他汀和阿托伐他汀與CYP3A4酶抑制劑/誘導(dǎo)劑在心內(nèi)科患者中聯(lián)用情況調(diào)查[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（4）：189-192.

[7] Akoglu H, Yilmaz R, Kirkpantur A, et al. Combined organ failure with combination antihyperlipidemic treatment: a case of hepatic injury and acute renal failure[J]. Ann Pharmacother, 2007, 41(1): 143-147.

[8] 李小絲，杜淑賢，陳林.CYP450介導(dǎo)的他汀類藥物相互作用及其藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].藥物流行病學(xué)雜志，2014，23（12）：755-758，762.

[9] Gallelli L, Ferraro M, Spagnuolo V, et al. Rosuvastatin-induced rhabdomyolysis probably via CYP2C9 saturation[J]. Drug Metabol Drug Interact, 2009, 24(1): 83-87.

[10] 張沂，王洪武，費(fèi)宇行，等.美托洛爾在經(jīng)左氧氟沙星誘導(dǎo)的大鼠肝微粒體P450系統(tǒng)中的代謝特征[J].中國(guó)抗生素雜志，2003，28（7）：418-421.

One case of elevated creatine kinase induced by rosuvastatin calcium

ZHU Chun-mei1, XIE Xiao-yun2, SONG Hong-tao2, LAI Guo-xiang3, ZHENG Yi-sheng3
(1. Department of Pharmacy, First Affiliated Hospital of Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Putian 351100, China; 2. Department of Pharmacy, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350025, China; 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350025, China)

One 69-year-old male patient was admitted to the hospital with repeatedly cough and expectoration for 3 weeks. The patient had a history of carotid sclerosis. The levels of creatine kinase were normal before and at the second day after admission, but on the seventh day of admission, the abnormally increased creatine kinase was found. Clinical pharmacists analyzed the possible reasons of elevated creatine kinase from the patient's physical condition, drug combination, drug interaction, and adverse drug reaction. Clinical pharmacists considered that the reason was more likely due to the combination use of rosuvastatin calcium with other drugs, suggested stopping rosuvastatin calcium immediately, and told the patient to drink more water. The level of creatine kinase returned to normal 3 days later.

Rosuvastatin calcium; Creatine kinase; Drug combination; Clinical pharmacist; Adverse drug reaction

R972+.6

B

1672 – 8157(2015)06 – 0390 – 03

2015-06-04

2015-09-14）

賴國(guó)祥，男，主任醫(yī)師，研究方向：肺部感染及慢性阻塞性肺疾病。E-mail：laiguoxiang2007@163.com

朱春梅，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：402578227@qq.com