梁 峰 ，沈珠軍，方 全，胡大一(1.首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院心內(nèi)科，北京 10600;.中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100730;3.北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心，北京 100044)

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是臨床糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因，占糖尿病直接或間接負(fù)擔(dān)的最大份額。與2 型糖尿病共存的疾病(如高血壓病和高脂血癥)則為明確的CVD 危險因素，且糖尿病本身則為獨(dú)立風(fēng)險因素。大量研究結(jié)果表明，糖尿病人群在預(yù)防或延緩CVD 進(jìn)展方面，控制患者心血管危險因素獲得明顯效果。當(dāng)多重危險因素整體控制后觀察到巨大的益處［1］。證據(jù)顯示，過去十年美國糖尿病成人患者冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)的患病風(fēng)險明顯改善［2］。美國糖尿病協(xié)會(american diabetes association，ADA)臨床推薦的證據(jù)級別分類:

A. 明確的證據(jù)來源于良好實(shí)施并可推廣的隨機(jī)對照試驗(yàn)，證據(jù)具有足夠強(qiáng)的效力，包括:良好實(shí)施的多中心試驗(yàn)獲得的證據(jù)，薈萃分析結(jié)合試驗(yàn)質(zhì)量評級分析獲得的證據(jù)。令人信服的非實(shí)驗(yàn)性證據(jù)，即，由牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心制定的“全或無”規(guī)則。支持性證據(jù)來源于良好實(shí)施的隨機(jī)對照試驗(yàn)，證據(jù)具有足夠強(qiáng)的效力，包括:一個或一個以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)良好實(shí)施試驗(yàn)獲得的證據(jù)，薈萃分析結(jié)合試驗(yàn)質(zhì)量評級分析獲得的證據(jù)。

B.支持性證據(jù)來源于良好實(shí)施的隊(duì)列研究:前瞻性隊(duì)列研究或注冊研究獲得的證據(jù)，隊(duì)列研究的薈萃分析獲得的證據(jù)，均實(shí)施良好。支持性證據(jù)來源于良好實(shí)施的病例對照研究。

C.支持性證據(jù)來源于對照不良或非對照研究:證據(jù)來源于隨機(jī)臨床研究，有一個或一個以上主要方法缺陷，或三個或三個以上次要方法缺陷，以致于結(jié)果無效;證據(jù)來源于觀察性研究，具有高度偏差的可能性(如病例系列研究，與歷史對照比較);證據(jù)來源于病例系列研究或病例報告。矛盾性證據(jù)中支持推薦的證據(jù)偏重。

E.專家共識或臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 高血壓病/血壓控制

篩選和診斷:每次常規(guī)就診時應(yīng)測量血壓，發(fā)現(xiàn)血壓升高的患者應(yīng)進(jìn)行非同日測量進(jìn)一步證實(shí)(B)。

降壓目標(biāo):糖尿病合并高血壓病患者應(yīng)降壓治療，使收縮壓(SBP)達(dá)到＜140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)目標(biāo)值(A)。對某些患者，如較年輕患者，如果不增加治療負(fù)擔(dān)就能達(dá)到更低目標(biāo)值，則更低的SBP 目標(biāo)值可能是合適的，如＜130 mmHg(C)。糖尿病患者應(yīng)該降壓治療使舒張壓(DBP)達(dá)到＜90 mmHg(A)。對某些患者如較年輕患者，如果不增加治療負(fù)擔(dān)就能達(dá)到更低目標(biāo)值，則更低的DBP 目標(biāo)值可能是合適的，如＜80 mmHg(B)。

降壓治療:血壓(SBP/DBP)＞120/80 mmHg 的患者，建議改變生活方式以降低血壓(B)。經(jīng)進(jìn)一步證實(shí)診室血壓＞140/90 mmHg 的患者，除改變不良生活方式外，還應(yīng)立即啟動并逐漸增強(qiáng)藥物治療以獲得血壓目標(biāo)值(A)。高血壓病患者生活方式的治療包括超體質(zhì)量或肥胖者減輕體質(zhì)量，應(yīng)用終止高血壓膳食療法(dietary approaches to stop hypertension，DASH)降低鈉鹽并增加鉀鹽的攝入，適度飲酒，增加體力活動(B)。糖尿病合并高血壓病患者的藥物治療應(yīng)包括一種治療方案，該方案中使用一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或一種血管緊張素受體拮抗劑(ARB)(B)的降壓方法;其中如果一種類型藥物不能耐受則用另一種替代(C)。通常需要多種藥物治療以獲得血壓目標(biāo)值(包括一種噻嗪類利尿劑和ACEI/ARB，達(dá)到最大劑量)(B)。如果使用ACEI、ARB 或利尿劑，應(yīng)該監(jiān)查患者的血清肌酐/腎小球?yàn)V過率估測值以及血清鉀水平(E)。糖尿病合并高血壓病的妊娠期女性患者，血壓的目標(biāo)值建議為110 ～129/65 ～79 mmHg，以最大限度地減少胎兒生長受損，優(yōu)化母親長期健康，懷孕期間禁忌應(yīng)用ACEI 和ARB(E)。

糖尿病患者常伴發(fā)高血壓病，發(fā)病率取決于糖尿病的類型、年齡、肥胖和種族。高血壓是CVD 和微血管并發(fā)癥的主要危險因素。1 型糖尿病患者中，高血壓病常常是潛在性腎病的結(jié)果，而2 型糖尿病患者中，高血壓病常與其他心臟代謝危險因素并存。

1.1 篩選和診斷

血壓應(yīng)該由經(jīng)過培訓(xùn)的人員測量，并遵循普通人群確立的準(zhǔn)則:坐位測量，雙腳踏地而前臂置于心臟水平，休息5 min。袖帶尺寸應(yīng)該適合于上臂的周長。測量值升高者應(yīng)該非同日再測量證實(shí)。家庭自測血壓監(jiān)查和24 h 動態(tài)血壓監(jiān)查，可對白大衣高血壓病、隱匿性高血壓病、診室和真實(shí)高血壓病差異提供證據(jù)。無糖尿病個體的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與診室血壓相比，家庭自測血壓與CVD 的風(fēng)險具有更好的相關(guān)性。但糖尿病患者高血壓病治療獲益的大多證據(jù)是基于診室血壓。

1.2 治療目標(biāo)

流行病學(xué)分析結(jié)果顯示，血壓＞115/75 mmHg，糖尿病患者心血管事件發(fā)生率和死亡率可增高，SBP ＞120 mmHg 時可預(yù)測長期終末期腎病。隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，糖尿病患者SBP 降至＜140 mmHg 和DBP ＜90 mmHg 的益處包括減少CHD 事件、腦卒中和糖尿病腎病。較低SBP 或DBP 目標(biāo)值獲益的預(yù)設(shè)臨床試驗(yàn)證據(jù)有限［3］。一項(xiàng)2 型糖尿病成人患者隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)血壓目標(biāo)(SBP 為140 ～160 mmHg，DBP 為85 ～100 mmHg 的上限值)相比，強(qiáng)化血壓目標(biāo)(SBP 為130 mmHg，DBP 為80 mmHg 的上限值)并未顯著降低死亡和非致命性心肌梗死的發(fā)生率。強(qiáng)化目標(biāo)治療出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的腦卒中風(fēng)險相對降低35%，但絕對風(fēng)險僅降低1%，強(qiáng)化目標(biāo)治療導(dǎo)致不良事件(如低血壓和暈厥)的風(fēng)險增加。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，較低血壓可導(dǎo)致較好的、長期的臨床預(yù)后。對過去十年間檢驗(yàn)2 型糖尿病患者更嚴(yán)格血壓控制的益處的研究中，ACCORD 和ADVANCE-BP 的2 項(xiàng)試驗(yàn)具有里程碑式的意義。

ACCORD 試驗(yàn)檢驗(yàn)CVD 高危的2 型糖尿病患者，當(dāng)SBP＜120 mmHg 時，是否比SBP 水平130 ～140 mmHg 提供更好地心血管保護(hù)［4］。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療(2.1 種藥物獲得平均血壓值143/70 mmHg)相比，強(qiáng)化血壓控制治療(目標(biāo)血壓＜120 mmHg，3.4 種藥物獲得平均血壓值119/64 mmHg)并無主要終點(diǎn)益處(非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和心血管性死亡)。ACCORD 研究結(jié)果表明，既使投入額外的成本和精力，積極的降壓治療也無益。

ADVANCE 研究結(jié)果表明，應(yīng)用培哚普利和吲達(dá)帕胺的單片固定劑量復(fù)合劑的積極降壓干預(yù)組可明顯降低主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(主要大血管或微血管事件)，并顯著降低全因死亡和心血管死亡的風(fēng)險［5］。入組個體的基線血壓為145/81 mmHg。與安慰劑組相比，用培哚普利和吲達(dá)帕胺的單片固定劑量復(fù)合劑治療的患者SBP 平均降低5.6 mmHg，DBP 降低2.2 mmHg。治療組并非完全像ACCORD 強(qiáng)化或嚴(yán)格血壓控制，其最終的血壓為136/73 mmHg。ADVANCE-BP 試驗(yàn)隨訪6年，結(jié)果顯示干預(yù)組全因死亡和心血管死亡風(fēng)險降低的程度減弱，但差異仍然顯著［6］。

以上研究突顯了輕松獲得更低血壓水平患者(如觀察性流行病學(xué)研究中的患者)和需要強(qiáng)化藥物治療才能獲得更低目標(biāo)患者(如，臨床試驗(yàn)中的患者)的重要臨床差異。

1.3 治療策略

1.3.1 生活方式改變:糖尿病患者血壓升高或高血壓病的治療，雖然沒有飲食和運(yùn)動的良好對照研究，但DASH 研究評價了無糖尿病患者健康飲食方式的作用，顯示其與單一降壓藥物治療具有相似的降壓效果。

生活方式改變包括:限制鈉鹽攝入(＜2 300 mg/d)，降低超質(zhì)量，增加水果、蔬菜(1 日8 ～10 份)和低脂乳制品(1 日2 ～3 份)的消費(fèi)，避免飲酒過量(男性1 日不超過2 杯，女性不超過1 杯)及增加活動量。對糖尿病合并高血壓病患者，以個體患者為基礎(chǔ)，考慮設(shè)定鈉鹽攝入目標(biāo)每日＜1 500 mg。以上生活方式策略可能對血糖和血脂控制產(chǎn)生積極的影響，因此應(yīng)鼓勵輕微血壓升高的患者也積極改變生活方式。但生活方式治療對心血管事件的效果未得到確切證實(shí)。

1.3.2 藥物干預(yù):基于多種降壓藥物的策略，如ACEI、ARB、β-受體阻滯、利尿劑、鈣通道阻滯劑可有效降低心血管事件。多種研究結(jié)果表明，ACEI 降低心血管事件的效果可能優(yōu)于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑;但多數(shù)研究結(jié)果表明，ACEI 對一般高血壓病人群的最初降壓治療并無特殊優(yōu)勢，但初始用低劑量噻嗪類利尿藥對心血管預(yù)后具有優(yōu)勢。

對糖尿病患者而言，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑用于初始或早期降壓治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢。在CVD 高?；颊叩呐R床試驗(yàn)中，ACEI 可降低心血管疾病預(yù)后事件，其中包括糖尿病患者巨大亞組。ARB 可降低充血性心力衰竭(CHF)患者的主要CVD 預(yù)后事件，其中包括糖尿病亞組患者。ARB 對2 型糖尿病合并糖尿病腎病患者減少心力衰竭發(fā)生方面優(yōu)于鈣通道阻滯劑。雖然RAS 抑制劑對糖尿病CVD 預(yù)后明顯優(yōu)勢的證據(jù)存在爭議，但由于糖尿病相關(guān)的CVD 風(fēng)險高以及高發(fā)的未經(jīng)診斷的CVD，可能仍然支持其用于糖尿病患者的一線降壓治療［7］。

ADVANCE 試驗(yàn)的血壓亞組研究結(jié)果顯示，常規(guī)固定復(fù)合劑的ACEI 培哚普利和利尿劑吲達(dá)帕胺可顯著降低微血管和大血管復(fù)合預(yù)后事件，并降低心血管性死亡和總死亡率。預(yù)后的改善可能與培哚普利吲達(dá)帕胺組降低血壓密切相關(guān)。另外的試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受貝那普利和氨氯地平治療患者較貝那普利和氫氯噻嗪者可降低心血管發(fā)病率和死亡率。RAS 抑制劑用于糖尿病合并白蛋白尿或腎功能不全患者時出現(xiàn)的明顯療效，為這些藥物的臨床應(yīng)用提供了額外的理論依據(jù)。如果需要獲得血壓目標(biāo)，可加用氨氯地平、氫氯噻嗪、或氯噻酮。如果腎小球?yàn)V過率估測值(eGFR)＜30 ml/min/m2，應(yīng)使用袢利尿劑，而非氫氯噻嗪或氯噻酮;應(yīng)及時逐步增加降壓藥用量和/或逐步增加種類，克服臨床惰性以達(dá)到血壓目標(biāo)值。

越來越多的證據(jù)提示，夜間睡眠時血壓的增高和CVD 事件的發(fā)生率存在關(guān)聯(lián)。448 例糖尿病合并高血壓病患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，如果睡眠時給予至少一種降壓藥物，平均隨訪5.4 年，心血管事件和死亡率均降低［8］。因此，可考慮在患者睡眠時給予一種或多種降壓藥物。多數(shù)高血壓病患者需要多種藥物治療才可達(dá)到治療目標(biāo)，與此同時，應(yīng)該常規(guī)識別和解決藥物依從性的問題(如藥物的價格和不良反應(yīng))。如患者應(yīng)用最佳劑量的至少三種不同類型降壓藥物，其中包括一種利尿劑，患者用藥的依從性良好，但血壓仍不能控制，則臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮檢查評價繼發(fā)性高血壓病的可能。

1.3.3 妊娠與降壓藥物:妊娠期間應(yīng)用甲基多巴、拉貝洛爾、地爾硫卓、可樂定、哌唑嗪等藥物多認(rèn)為是安全、有效的。妊娠期間長期應(yīng)用利尿劑，可導(dǎo)致母親血漿容量受限，可能降低子宮胎盤的血流灌注［9］。

2 血脂異常/調(diào)脂治療

篩選:成人患者，首診時、最初評估、和(或)40 歲和隨后定期(每1 ～2 年)進(jìn)行血脂譜篩選是合理的(E)。

治療推薦和目標(biāo):改變生活方式應(yīng)該重點(diǎn)推薦降低攝入飽和脂肪、反式脂肪酸和膽固醇;增加ω-3 脂肪酸、粘性纖維和植物甾烷醇/甾醇的攝入;適當(dāng)減輕體質(zhì)量;增加體力運(yùn)動，以改善糖尿病患者的血脂狀況(A)。對甘油三酯升高(≥150 mg/dl［1.7 mmol/L］)和(或)高密度脂蛋白膽固醇低(男性＜40 mg/dl［1.0 mmol/L］，女性＜50 mg/dl［1.3 mmol/L］)的患者，應(yīng)優(yōu)化血糖控制，強(qiáng)化生活方式治療(C)。空腹甘油三酯≥500 mg/dl(5.7 mmol/L)的患者，應(yīng)檢查、評價其繼發(fā)原因并考慮進(jìn)行藥物治療，以降低胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(C)。所有年齡段的糖尿病合并明顯CVD 患者，應(yīng)以生活方式治療聯(lián)合高強(qiáng)度他汀進(jìn)行治療(A)。＜40 歲合并其他CVD 危險因素的糖尿病患者，應(yīng)考慮生活方式治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用中度或高強(qiáng)度的他汀治療(C)。40 ～75 歲不合并其他CVD 危險因素糖尿病患者，應(yīng)考慮生活方式治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中等強(qiáng)度的他汀治療(A)。40 ～75 歲糖尿病患者，合并其他CVD 危險因素，考慮生活方式治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合高等強(qiáng)度的他汀治療(B)。＞75 歲不合并其他CVD 危險因素的糖尿病患者，應(yīng)考慮生活方式治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中等強(qiáng)度的他汀治療(B)。 ＞75 歲，合并其他CVD 危險因素的糖尿病患者，應(yīng)考慮生活方式治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中度或高強(qiáng)度的他汀治療(B)。臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師可能依據(jù)患者對藥物的反應(yīng)(如不良反應(yīng)，耐受性、LDL 膽固醇水平)調(diào)整他汀治療的強(qiáng)度(E)。膽固醇的實(shí)驗(yàn)室檢查可能有助于監(jiān)查藥物的依從性，但患者治療穩(wěn)定時可無需再檢查(E)。他汀/貝特類和他汀/煙酸聯(lián)合調(diào)脂治療，與單純他汀治療比較，不會產(chǎn)生額外的心血管益處，一般不推薦(A)。妊娠期禁忌應(yīng)用他汀類藥物(B)。

2.1 生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)，包括醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療(MNT)、增加體力活動、減輕體質(zhì)量、戒煙，可能使某些患者的心血管風(fēng)險降低，如降低患者的LDL 膽固醇。建議根據(jù)患者的年齡、糖尿病類型、藥物治療、血脂水平和身體狀況對患者進(jìn)行個體化的營養(yǎng)干預(yù)，主要包括降低飽和脂肪、膽固醇和反式不飽和脂肪酸的攝入;增加ω-3 脂肪酸和粘性纖維(如存在于燕麥，豆類，柑橘內(nèi))攝入。血糖控制，尤其是甘油三酯極高和血糖控制不佳的患者進(jìn)行血糖控制可能有利于調(diào)節(jié)血脂水平。

2.2 他汀治療

2.2.1 基于風(fēng)險的最初他汀治療:2 型糖尿病患者血脂異常的發(fā)生率增加，導(dǎo)致其CVD 風(fēng)險增高。多種臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)個體患者和CVD 的一級預(yù)防，藥物治療(主要是他汀類藥物)對CVD 預(yù)后有顯著效果［10］。較大規(guī)模試驗(yàn)的糖尿病亞組分析和糖尿病患者的試驗(yàn)結(jié)果顯示，對糖尿病患者CVD 事件(包括或不包括CHD 死亡)的一級和二級預(yù)防有顯著效果。14 個他汀治療隨機(jī)試驗(yàn)的18 000 例糖尿病患者的資料(平均隨訪4.3 年)的薈萃分析結(jié)果顯示，LDL 膽固醇每降低1 mmol/L，則全因死亡降低9%、血管死亡降低13%［11］。如非糖尿病患者那樣，基線CVD 風(fēng)險高?；颊?CVD 明確和/或LDL 膽固醇水平非常高)CVD 預(yù)后事件(CHD 死亡和非致命性心肌梗死)絕對降低最大，但CVD中或高危的糖尿病患者他汀治療的總體益處證據(jù)確鑿，他汀是降低LDL 膽固醇和心臟保護(hù)的藥物選擇。

他汀和CVD 預(yù)后的多數(shù)臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)他汀具體劑量以及與安慰劑或其他他汀藥物的比較，而非LDL 膽固醇具體目標(biāo)。鑒于這一事實(shí)，2015 年ADA 標(biāo)準(zhǔn)治療修定推薦依據(jù)風(fēng)險評估確定何時啟動和強(qiáng)化他汀(高強(qiáng)度與中度)治療。美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會新的匯總?cè)巳悍匠?，即“風(fēng)險計(jì)算器”可能為估測10 年動脈粥樣硬化性CVD 的有用工具(http://my.americanheart.org)。由于糖尿病本身可增加CVD 的風(fēng)險，故該風(fēng)險計(jì)算器對評估糖尿病的風(fēng)險使用有限，專門糖尿病患者臨床試驗(yàn)的證據(jù)支持本文前述推薦。

2.2.2 ＜40 歲和/或1 型糖尿病患者:有關(guān)40 歲以內(nèi)2 型糖尿病或1 型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)證據(jù)極少。在心臟保護(hù)研究(較低的年齡下線40 歲)中，約600 例1 型糖尿病亞組患者，盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著，但他汀獲得與2 型糖尿病患者相似比例的風(fēng)險降低。雖然證據(jù)資料不明確，但對1 型和2 型糖尿病患者，尤其合并心血管風(fēng)險因素者均應(yīng)考慮相似的他汀治療方法，該方面更多的討論參照“1 型糖尿病和心血管疾病:美國心臟病協(xié)會和美國糖尿病協(xié)會的科學(xué)聲明”［12］。

2.2.3 血脂水平的持續(xù)治療和監(jiān)查:糖尿病成人患者，首診、最初評時、和(或)40 歲、隨后定期(如每1 ～2 年)血脂譜［總膽固醇、LDL 膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇和甘油三酯］的篩選是合理的。一旦患者使用他汀治療，應(yīng)該考慮以個體為基礎(chǔ)檢查LDL 膽固醇，以便監(jiān)查藥物依從性和效果。如果患者依從良好，但LDL 膽固醇水平不降，則推薦進(jìn)行臨床判斷，以確定血脂檢查的必要性和時機(jī)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，他汀對個體患者降低LDL 膽固醇的反應(yīng)差異巨大，但目前對其了解甚少。他汀降低CVD 事件與LDL 膽固醇的降低的相關(guān)非常密切。如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師應(yīng)該設(shè)法減量，確定該種他汀可耐受的劑量或用另外一種可耐受的他汀替代。有證據(jù)顯示，甚至極低劑量非每日給予的他汀，亦可顯著降低LDL 膽固醇［13］。當(dāng)最大耐受劑量的他汀不能明顯降低LDL 膽固醇(較基線降低＜30%)，無強(qiáng)支持的證據(jù)顯示應(yīng)該聯(lián)合治療獲得額外的LDL 膽固醇降低。雖然聯(lián)合煙酸、非諾貝特、依折麥布、膽汁酸螯合劑與單純應(yīng)用他汀相比，LDL膽固醇進(jìn)一步降低，但無充分的證據(jù)提示，該聯(lián)合治療可比單純他汀治療更顯著降低CVD 風(fēng)險。該指南制定時可能IMPROVE-IT 結(jié)果尚未發(fā)表，現(xiàn)在認(rèn)為他汀加用其他降膽固醇藥物可更好預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病。

2.3 其他脂蛋白成分的治療和靶目標(biāo)

高甘油三酯血癥應(yīng)該通過飲食和生活方式改變進(jìn)行解決。嚴(yán)重的高甘油三酯血癥(＞1 000 mg/dl)可能有必要立即藥物治療(纖維酸衍生物或魚油)，以降低急性胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險。如無嚴(yán)重高甘油三酯血癥，他汀藥物針對HDL 膽固醇或甘油三酯的治療缺乏證據(jù)基礎(chǔ)。如果HDL 膽固醇＜40 mg/dl 和LDL 膽固醇100 ～129 mg/dl 之間，尤其當(dāng)患者不能耐受他汀時，可使用貝特類藥物或煙酸。低水平的HDL 膽固醇常與甘油三酯升高伴隨，是2 型糖尿病患者最常見的血脂異常表現(xiàn)模式。但是針對這些脂質(zhì)成分的藥物治療證據(jù)確實(shí)較他汀治療不太可靠。在糖尿病患者專門的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，非諾貝特不能降低總體心血管預(yù)后事件。

2.4 聯(lián)合治療

2.4.1 他汀和貝特酸類:聯(lián)合治療可能對治療LDL 膽固醇、HDL 膽固醇和甘油三酯有效，但聯(lián)合治療可增加轉(zhuǎn)氨酶異常升高、肌炎或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險。較高劑量他汀和腎功能不全患者橫紋肌溶解癥更常見，他汀與非諾貝特合用較其與吉非羅齊合用似乎發(fā)生風(fēng)險較低。ACCORD 研究中，CVD 高危的2 型糖尿病患者應(yīng)用非諾貝特與辛伐他汀聯(lián)合治療較單純辛伐他汀治療，并不降低致命性心血管事件、非致命性心肌梗死或非致命性卒中的發(fā)生率。預(yù)設(shè)的亞組分析結(jié)果顯示，由于性別不同，其治療效果存在差異，男性聯(lián)合治療可獲益，而女性可能有害，甘油三酯≥204 mg/dl(2.3 mmol/L)和HDL 膽固醇≤34 mg/dl(0.9 mmol/L)的患者可能均獲益。

2.4.2 他汀和煙酸類:低HDL/高甘油三酯代謝綜合征的動脈粥樣硬化血栓干預(yù):AIM-HIGH 試驗(yàn)，3 000 例患者(1/3 合并糖尿病)為明確的CVD，合并低LDL 膽固醇水平(＜180 mg/dl［4.7 mmol/L］)、低HDL 膽 固 醇 水 平(男 性 ＜40 mg/dl［1.0 mmol/L］和女性＜50 mg/dl［1.3 mmol/L］)以及甘油三酯水平150 ～400 mg/dl(1.7 ～4.5 mmol/L)，隨機(jī)分配于他汀聯(lián)合煙酸緩釋片或安慰劑治療。試驗(yàn)提早中止是由于對主要CVD 預(yù)后(CHD 死亡、非致命性心肌梗死、缺血性腦卒中、因急性冠脈綜合征而住院、癥狀驅(qū)動的冠脈或腦動脈血管重建聯(lián)合首次終點(diǎn)事件)無效，以及聯(lián)合治療可能增加缺血性腦卒中發(fā)病率［14］。因此，不推薦其與煙酸聯(lián)合治療，由于聯(lián)合治療對主要CVD 預(yù)后缺乏效果，還可能增加缺血性腦卒中的風(fēng)險，增加不良反應(yīng)。

2.5 糖尿病患病風(fēng)險和他汀

他汀治療糖尿病發(fā)生的風(fēng)險增加，其可能限制具有糖尿病患病風(fēng)險患者的應(yīng)用。這些患者使用他汀時可能獲益于糖尿病的篩選。最初一項(xiàng)研究的分析結(jié)果顯示，他汀類藥物可導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險，但應(yīng)用他汀心血管事件發(fā)生率降低的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出糖尿病發(fā)生的風(fēng)險，縱然是患糖尿病最高風(fēng)險的患者，絕對風(fēng)險增加小。相關(guān)研究結(jié)果表明，此類患者進(jìn)行5 年的隨訪，服用安慰劑者1.2%進(jìn)展為糖尿病而服用瑞舒伐他汀者1.5%進(jìn)展為糖尿?。?5］。涉及91 140 患者的13 項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險比(OR)為1.09，255 例患者平均用他汀治療4 年者會額外增加1 例糖尿病患者，而同時255 例患者可預(yù)防5.4 次血管事件。支持他汀獲益風(fēng)險相對比良好的證據(jù)，進(jìn)一步得到27 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)170 000 患者各自資料薈萃分析結(jié)果的證實(shí)。該結(jié)果顯示，血管疾病低風(fēng)險患者，包括進(jìn)行一級預(yù)防的患者，他汀的獲益包括主要血管事件和血管性死亡降低，而無惡性腫瘤發(fā)病率和其他原因死亡率的增加［10］。

3 抗血小板藥物

1 型或2 型糖尿病患者，當(dāng)其處于心血管病高風(fēng)險狀態(tài)(10 年風(fēng)險＞10%)，應(yīng)考慮阿司匹林治療(1 日75 ～162 mg)作為主要一級預(yù)防策略;其包括大多數(shù)男性＞50 歲或女性＞60 歲，合并至少一項(xiàng)其他主要危險因素(CVD 家族史、高血壓、吸煙、血脂異常、白蛋白尿)(C)。成人糖尿病患者，如CVD 風(fēng)險低(10 年CVD 風(fēng)險＜5%，如男性＜50 歲或女性＜60 歲，不合并主要其他CVD 風(fēng)險因素)，由于出血的潛在不良反應(yīng)可能抵消益處，故不應(yīng)該推薦阿司匹林作為CVD 的預(yù)防治療［C］。這些年齡組的糖尿病患者，當(dāng)合并其他多種風(fēng)險因素(如10 年CVD 風(fēng)險5% ～10%)，則需要進(jìn)行臨床判斷(E)。糖尿病合并既往CVD 史的患者，應(yīng)該使用阿司匹林(1 日75 ～162 mg)作為二級預(yù)防策略(A)。CVD 患者應(yīng)用阿司匹林過敏時，可應(yīng)用氯吡格雷(1 日75 mg)(B)。急性冠脈綜合征發(fā)作后雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)至一年是合理的(B)。

3.1 降低風(fēng)險

對既往心肌梗死或腦卒中的高?；颊撸⑺酒チ挚捎行Ы档托难懿“l(fā)病率和死亡率(二級預(yù)防)。在既往無心血管事件的患者，一級預(yù)防的凈效益頗具爭議，無論患者有無糖尿病史。2 項(xiàng)針對糖尿病患者的阿司匹林隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果未能顯示顯著降低CVD 終點(diǎn)事件，引發(fā)了質(zhì)疑，阿司匹林對糖尿病患者的一級預(yù)防效果如何。

抗栓試驗(yàn)協(xié)作組發(fā)表了普通人群阿司匹林一級預(yù)防6 項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)的個體患者水平的薈萃分析結(jié)果，這些試驗(yàn)共入組95 000 個體，包括近4 000 糖尿病患者。總體結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可降低12%的血管事件風(fēng)險(RR 0.88 ［95% CI 0.82 -0.94］);降低最大的風(fēng)險是非致命性心肌梗死，對CHD 死亡和總體卒中幾乎無效果。有證據(jù)顯示，性別不同，阿司匹林效果也具有差異，阿司匹林顯著降低男性CVD 事件，但不降低對女性CVD 事件。相反，阿司匹林對男性腦卒中無影響，但會顯著降低女性腦卒中風(fēng)險。阿司匹林作用的性別差異在二級預(yù)防研究中未觀察到［16］?？顾▍f(xié)作組分析的6 項(xiàng)試驗(yàn)中，阿司匹林對主要血管事件的效果在糖尿病和非糖尿病患者相似，相對風(fēng)險(RR)分別為0.88 (95% CI 0.67 - 1.15)與0.87 (95%CI 0.79-0.96)。糖尿病患者可信區(qū)間較寬，是由于較少數(shù)量患者入組的緣故。阿司匹林似乎對缺血性血管事件具有中等效果，事件的絕對減少取決于潛在的CVD 風(fēng)險，其主要不良反應(yīng)可能為增加胃腸出血。真實(shí)世界中出血額外風(fēng)險可能高至1 ～5/1 000 人/年。對CVD 風(fēng)險每年高于1%的成人患者，阿司匹林預(yù)防的CVD 事件相似于或高于其引起的出血事件數(shù)量，雖然CVD 事件和出血事件對長期健康的影響并不相同。

3.2 治療考慮

糖尿病成人患者阿司匹林推薦如前所述，但21 歲以下患者由于相關(guān)雷爾氏綜合癥的風(fēng)險，禁忌應(yīng)用阿司匹林。

糖尿病患者多數(shù)臨床試驗(yàn)應(yīng)用的每日平均劑量為50 ～650 mg，但是通常服用劑量為1 日100 ～325 mg。很少有證據(jù)支持任何具體的劑量，但應(yīng)用最低可能劑量有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。美國最常用的低劑量為81 mg。雖然糖尿病患者的血小板功能發(fā)生改變，但對糖尿病患者，并不清楚心臟保護(hù)作用需要的阿司匹林劑量有何變化。血小板活化有許多替代途徑，其獨(dú)立于血栓素A2，故對阿司匹林作用存在不敏感。雖然通過體外和體內(nèi)方法檢測(血小板聚集率，血栓素B2的檢測)發(fā)現(xiàn)，“阿司匹林抵抗”似乎在糖尿病患者中更高，但單純這些發(fā)現(xiàn)尚不足以經(jīng)驗(yàn)性地推薦當(dāng)時該類患者應(yīng)用更高劑量的阿司匹林。急性冠脈綜合征發(fā)作后的患者應(yīng)該聯(lián)合使用一種P2Y12受體拮抗劑和阿司匹林至少1 年。證據(jù)支持，如果不進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)則需應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷，如果進(jìn)行PCI 則應(yīng)用氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷［17］。

4 冠心病

篩選:無癥狀患者，不推薦常規(guī)篩選冠心病(CAD);由于只要治療CVD 風(fēng)險因素，常規(guī)篩選并不改善預(yù)后(A)。

治療:CVD 明確的患者，如無禁忌則應(yīng)用阿司匹林和他汀藥物治療(A)以及考慮ACEI 治療(C)，以降低心血管事件的風(fēng)險。既往心肌梗死的患者，β-受體阻滯劑應(yīng)持續(xù)應(yīng)用至少2 年(B)。癥狀性心力衰竭的患者，不應(yīng)應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物治療(A)。穩(wěn)定性慢性心力衰竭(CHF)患者，如果腎功能正常，則可應(yīng)用二甲雙胍進(jìn)行治療，如為不穩(wěn)定或住院的CHF 患者，應(yīng)避免應(yīng)用(B)。所有糖尿病患者，應(yīng)至少每年評價心血管風(fēng)險因素，包括血脂異常、高血壓病、吸煙、冠心病早患家族史和白蛋白尿的出現(xiàn)。異常風(fēng)險因素應(yīng)按照該指南描述進(jìn)行治療［18］。

4.1 篩選

進(jìn)行高精或侵入性心臟檢查的合適人群包括典型或不典型心臟癥狀和靜息心電圖異常的糖尿病患者。CVD 高危的無癥狀患者不推薦篩選，部分由于該高危患者人群已經(jīng)接受了強(qiáng)化的藥物治療，其某種治療策略與侵入性血管重建產(chǎn)生相似的獲益。也有證據(jù)顯示，無癥狀心肌梗死可能隨著時間的推移而病情好轉(zhuǎn)，故引起了關(guān)于積極篩選策略的爭議。一項(xiàng)隨機(jī)觀察試驗(yàn)結(jié)果顯示，2 型糖尿病和心電圖正常的無癥狀患者，常規(guī)篩選無臨床益處。雖然5 例患者中就有1 例以上患者出現(xiàn)心肌灌注顯像異常，但篩選和非篩選患者心臟預(yù)后基本上相同，并且事件發(fā)生率極低。因此，不加區(qū)別的篩選是不考慮成本效益的。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于風(fēng)險因素的方法進(jìn)行初始診斷評價和隨后CAD 的隨訪，不能確定哪些2型糖尿病患者篩選檢查出現(xiàn)無癥狀心肌缺血。如CT 和CT血管造影等更新的無創(chuàng)性CAD 篩選方法，可區(qū)分不同治療策略的患者亞組，但其獲益仍然未證實(shí)。雖然冠心病負(fù)擔(dān)較高的無癥狀糖尿病患者，將來會發(fā)生更多的心臟事件，但超越危險分層，這些檢查的價值不清。其常規(guī)臨床應(yīng)用可導(dǎo)致輻射暴露以及可能導(dǎo)致不必要的侵入性診治，如冠脈造影和血管重建術(shù)。無癥狀糖尿病患者，尤其在CVD 風(fēng)險因素積極控制的當(dāng)代臨床背景下，這種檢查方法的獲益、成本和風(fēng)險的最終權(quán)衡仍然存在爭議。

4.2 生活方式和藥物干預(yù)

應(yīng)該考慮按照AHEAD 試驗(yàn)進(jìn)行的降低能量攝入和增加體力活動，從而減輕體質(zhì)量的強(qiáng)化生活方式干預(yù)，以便于改善血糖控制、健康以及某些CVD 風(fēng)險因素。CVD 風(fēng)險高的患者，應(yīng)該接受阿司匹林和他汀治療，血壓高者應(yīng)接受ACEI 或ARB治療，除非對特定類的藥物存在禁忌。雖然腎病和高血壓病患者應(yīng)用ACEI 和ARB 治療產(chǎn)生明確的益處，但當(dāng)不合并這些疾病的CVD 患者尤其當(dāng)LDL 膽固醇同時控制的患者，其益處尚不太清楚。既往心肌梗死的患者，β-受體阻滯劑應(yīng)持續(xù)至少2 年［19］。34 000 例患者的系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示，對糖尿病合并CHF 的患者，二甲雙胍與其他降糖藥物治療同樣安全，即使是左室射血分?jǐn)?shù)降低或合并慢性腎臟病的患者也同樣，但是二甲雙胍應(yīng)避免用于住院的患者［20］。

［1］ Buse JB，Ginsberg HN，Bakris GL，et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus:a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association［J］. Diabetes Care，2007，30(1):162-172.

［2］ Ali MK，Bullard KM，Saaddine JB，et al. Achievement of goals in U.S. diabetes care，1999-2010［J］. N Engl J Med，2013，368(17):1613-1624.

［3］ James PA，Oparil S，Carter BL，et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee(JNC 8)［J］.JAMA，2014，311(5):507-520.

［4］ ACCORD Study Group，Cushman WC，Evans GW，et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus［J］. N Engl J Med，2010，362(17):1575-1585.

［5］ Patel A，ADVANCE Collaborative Group，MacMahon S，et al.Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial):a randomised controlled trial［J］.Lancet，2007，370(9590):829-840.

［6］ Zoungas S，Chalmers J，Neal B，et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes［J］. N Engl J Med，2014，371(15):1392-1406.

［7］ Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report［J］.JAMA，2003，289(19):2560-2572.

［8］ Hermida RC，Ayala DE，Mojon A，et al. Influence of time of day of blood pressure lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2011，34(6):1270-1276.

［9］ Sibai BM.Treatment of hypertension in pregnant women［J］.N Engl J Med，1996，335(4):257-265.

［10］ Cholesterol Treatment Trialists' (CTT)Collaborators，Mihaylova B，Emberson J，et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease:metaanalysis of individual data from 27 randomised trials［J］. Lancet，2012，380(9841):581-590.

［11］ Cholesterol Treatment Trialists' (CTT)Collaborators，Kearney PM，Blackwell L，et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18，686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a metaanalysis［J］.Lancet，2008，371(9607):117-125.

［12］ de Ferranti SD，de Boer IH，F(xiàn)onseca V，et al. Type 1 diabetes mellitus and cardiovascular disease:a scientific statement from the American Heart Association and American Diabetes Association［J］.Circulation，2014，130(13):1110-1130.

［13］ Meek C，Wierzbicki AS，Jewkes C，et al. Daily and intermittent rosuvastatin 5 mg therapy in statin intolerant patients: an observational study［J］.Curr Med Res Opin，2012，28(3):371-378.

［14］ AIM-HIGH Investigators，Boden WE，Probstfield JL，et al. AIMHIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy［J］. N Engl J Med，2011，365(24):2255-2267.

［15］ Ridker PM，Pradhan A，MacFadyen JG，et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention:an analysis from the JUPITER trial［J］.Lancet，2012，380(9841):565-571.

［16］ Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration1， Baigent C，Blackwell L，et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials［J］. Lancet，2009，373(9678):1849-1860.

［17］ Vandvik PO，Lincoff AM，Gore JM，et al. American College of Chest Physicians. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based ClinicalPractice Guidelines［J］. Chest，2012，141(2 Suppl):e637S-e668S.

［18］ American Diabetes Association. (8)Cardiovascular disease and risk management［J］. Diabetes Care，2015，38(Suppl):S49-S57.

［19］ Kezerashvili A，Marzo K，De Leon J. Beta blocker use after acute myocardial infarction in the patient with normal systolic function:when is it“ok”to discontinue?［J］. Curr Cardiol Rev，2012，8(1):77-84.

［20］ Eurich DT，Weir DL，Majumdar SR，et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure:systematic review of observational studies involving 34，000 patients［J］.Circ Heart Fail，2013，6(3):395-402.