徐愛蓮 季乃軍 葉飄 藍(lán)翔 陳東海

●藥物與臨床

美托洛爾對(duì)慢性心力衰竭患者血清醛固酮的影響

徐愛蓮 季乃軍 葉飄 藍(lán)翔 陳東海

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中起著極為重要的作用，“金三角”治療的理念被寫入指南，醛固酮拮抗劑在CHF患者中的應(yīng)用得到了相應(yīng)的關(guān)注[1-3]。筆者曾研究螺內(nèi)脂對(duì)CHF患者血清醛固酮（ALD）的影響，短期干預(yù)未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。本文通過對(duì)兩家醫(yī)院近年來收治的CHF患者予美托洛爾治療，探討美托洛爾對(duì)CHF患者血清ALD水平的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2013年12月CHF患者178例為觀察組（麗水市人民醫(yī)院130例，遂昌縣中醫(yī)院48例），其中男112例，女66例，年齡31～88（61.51±16.72）歲；初次入院117例，復(fù)診入院61例。疾病構(gòu)成：冠心病67例，擴(kuò)張型心肌病35例，退行性心瓣膜病32例，高血壓心臟病26例，風(fēng)濕性心臟病18例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)87例，Ⅳ級(jí)59例。入選條件：心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)，自愿入組，并簽署知情同意書接受治療方案，入院2周內(nèi)未服用過螺內(nèi)脂、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑或激動(dòng)劑。排除條件：合并慢性阻塞性肺部疾病者，合并高度房室傳導(dǎo)阻滯且未植入心臟起搏器者，頑固性終末期心力衰竭者，合并已知對(duì)血清ALD有明確影響的其它疾?。ㄔl(fā)性醛固酮增多癥、垂體功能障礙、糖尿病、肝腎功能不全）。對(duì)照組40例為麗水市人民醫(yī)院體檢中心健康檢查中確認(rèn)的非心血管疾病患者，其中男22例，女18例，年齡28～83（59.23±16.71）歲。兩組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，予口服美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，商品名：酒石酸美托洛爾片，規(guī)格25mg/片），起始劑量為6.25～25mg/d，逐漸增加至25～100mg/d。預(yù)設(shè)患者能接受的劑量判斷標(biāo)準(zhǔn)：清醒休息時(shí)心率＞50次/min，血壓正常范圍，治療初期心力衰竭相關(guān)癥狀體征未明顯加重。本組患者平均用藥能接受的劑量為（63.7±18.8）mg/d，平均干預(yù)治療時(shí)間為（123.2±32.1）d。150例患者完成本研究，28例退出，其中12例為要求退出（7例接受了ARB治療），10例因其它疾病在2個(gè)月內(nèi)住院治療，5例自行終止用藥，1例在2個(gè)月內(nèi)死亡。

1.2.2 ALD測(cè)定 患者在清晨安靜平臥時(shí)抽靜脈血2ml，采用放射免疫法測(cè)定血清ALD水平（放射免疫藥盒由上海生物制品所提供，以南昌高騰科技有限公司GC-1200型γ放射免疫計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)）。ALD的批內(nèi)變異系數(shù)＜8%，批間變異系數(shù)＜10%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，干預(yù)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清ALD水平比較 觀察組ALD水平（167.6±37.5）ng/L，心功能Ⅱ級(jí)者（135.1±29.8）ng/L、Ⅲ級(jí)者（166.7±33.1）ng/L、Ⅳ級(jí)者（186.6±35.3）ng/L；對(duì)照組ALD水平（79.7±27.3）ng/L。觀察組、心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)者ALD水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 14.00、8.21、14.50、16.15，均P＜0.01），心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)者ALD水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=24.88，P＜0.01）。

2.2 治療前后觀察組ALD水平比較 治療前觀察組ALD水平（167.8±37.4）ng/L，治療后為（137.1±29.8）ng/ L，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.121，P＜0.01）。

3 討論

ALD主要為腎上腺皮質(zhì)球狀帶所分泌，受腎素-血管緊張素水平調(diào)節(jié)，也受鉀鈉等物質(zhì)攝入量所影響。ALD增多狀態(tài)有原發(fā)性和繼發(fā)性增多兩種，原發(fā)性增多（癥）是由于腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤所致，繼發(fā)性增多常為機(jī)體的多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子作用結(jié)果。ALD是RAAS的重要組成部分，在高血壓病和CHF等疾病中有非常重要的病理作用，也是CHF死亡的一個(gè)重要相關(guān)原因。在CHF患者中，RAAS的激活是一種重要的代償機(jī)制，但過度的激活，血管緊張素Ⅱ、ALD等升高，加重了心血管系統(tǒng)的不良重構(gòu)，致使心功能惡化。本組資料結(jié)果顯示，CHF患者血清ALD水平顯著高于對(duì)照組，而且在心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ級(jí)者間依次遞增，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CHF患者血清ALD水平升高是一種繼發(fā)性變化，原因可能與CHF時(shí)存在多種神經(jīng)體液內(nèi)分泌因子改變相關(guān)，其中腎素-血管緊張素的激活起著重要作用。

盡管CHF的相關(guān)問題，“神秘的面紗”被不斷地揭開，其機(jī)制也被定格在“心室重構(gòu)”，治療的“基石”仍然濃縮在利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI或ARB的合理選擇與使用。對(duì)RAAS與CHF的相關(guān)性研究，也走過了相當(dāng)長(zhǎng)的路程，筆者也對(duì)相關(guān)問題作了探討，CHF患者ALD水平顯著升高，與心力衰竭嚴(yán)重程度和病情預(yù)后相關(guān)，短期螺內(nèi)酯治療并未顯著改變ALD水平[4]。而對(duì)高血壓患者，經(jīng)纈沙坦干預(yù)治療后，ALD顯著下降[5]。ACEI和β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用被稱之為“黃金搭檔”，可產(chǎn)生相加或協(xié)同的有益效應(yīng)，能使CHF死亡危險(xiǎn)性進(jìn)一步下降，CIBISⅢ研究證實(shí)上述觀點(diǎn)[6]。ACEI與醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用能進(jìn)一步降低慢性心力衰竭患者的病死率，較為安全，但要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀水平，通常與排鉀利尿劑合用以避免發(fā)生高鉀血癥。在上述ACEI和β受體阻滯劑“黃金搭檔”基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，三藥合用可稱之為“金三角”，應(yīng)成為CHF的基本治療方案[1]。相關(guān)研究國(guó)內(nèi)也有學(xué)者進(jìn)行過探討[7]。

研究認(rèn)為ACEI抑制血管合成ALD，在心血管疾病患者治療中能改善心血管系統(tǒng)重構(gòu)，但進(jìn)一步研究也發(fā)現(xiàn)在ACEI治療過程中，出現(xiàn)“醛固酮逃逸”等現(xiàn)象。CHF患者血清ALD水平升高，為ALD拮抗劑如螺內(nèi)酯在CHF中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)，讓人們意識(shí)到在CHF的治療過程中，選用噻嗪類作為基礎(chǔ)利尿藥的同時(shí)，醛固酮拮抗劑的地位應(yīng)受到重視[5，8-9]。“EMPHASISHF”研究對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)的輕度心力衰竭患者，使用醛固酮拮抗劑伊普利酮治療，可使復(fù)合終點(diǎn)心血管死亡或因心力衰竭的住院率降低27%、全因病死率和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)分別降低24%和42%[10]。

本組150例CHF患者，其基礎(chǔ)治療主要以利尿劑為主，基于相關(guān)研究結(jié)論短期螺內(nèi)酯治療并未顯著改變ALD水平[4]，故控制螺內(nèi)酯劑量為＜60mg/d，為了達(dá)成本研究，所有患者未使用ACEI和ARB。美托洛爾干預(yù)治療，平均劑量為（63.7±18.8）mg/d，平均治療時(shí)間為（123.2±32.1）d，治療后血清ALD水平顯著下降。本研究的結(jié)果符合美托洛爾作用機(jī)制，與其對(duì)RAAS整體受到抑制有關(guān)，但由于無法避免同時(shí)使用螺內(nèi)酯，其相互影響無法定論。

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2014-06-13）

（本文編輯：馬雯娜）

323300 遂昌縣中醫(yī)院心內(nèi)科（徐愛蓮），麗水市人民醫(yī)院心臟中心（季乃軍、藍(lán)翔、陳東海），麗水市婦幼保健院（葉飄）

季乃軍，E-mail：jinaijun@medmail.com.cn