袁波 梁婭莎 李治鵬

●綜 述

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)與糖尿病伴高血壓的相關(guān)性研究進展

袁波 梁婭莎 李治鵬

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是人體內(nèi)最廣的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)。高血壓是糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病患者并發(fā)高血壓后會迅速加重病情。據(jù)研究，RAAS的激活是糖尿病患者發(fā)生高血壓的主要病因[1]。調(diào)節(jié)RAAS活性能延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的進程[1]。早期研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織里采用抑制RAAS活性的藥物對延緩糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生了明顯的作用。近來資料顯示，預(yù)防脂肪組織的過度活躍，不僅能預(yù)防高血壓，還能預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥[2]。

據(jù)調(diào)查，全球人群中40%的高血壓病患者BMI值處于肥胖范圍，50%的高血壓病患者存在胰島素抵抗。同樣，胰島素抵抗及高胰島素血癥也會增加高血壓風(fēng)險[3]。在高血壓患者中，血壓控制不理想則患糖尿病的風(fēng)險會增加一倍[4]。隨著對肥胖的深入研究，脂肪組織對糖尿病及高血壓的影響已引起人們的關(guān)注。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，能分泌RAAS的所有成分，并以此來調(diào)節(jié)血壓變化。有學(xué)者提出，RAAS激活是糖尿病伴高血壓主要的發(fā)病原因。本文現(xiàn)就RAAS與糖尿病伴高血壓的相關(guān)性研究進展作一綜述。

1 RAAS-內(nèi)分泌系統(tǒng)

1．1 RAAS與血壓調(diào)控 腎臟分泌的腎素可將血管緊張素原分解為非活性的血管緊張素Ⅰ，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等作用下轉(zhuǎn)換成具有活性的血管緊張素Ⅱ。從腎素到血管緊張素到醛固酮及相關(guān)負反饋系統(tǒng)稱為RAAS。血管緊張素Ⅱ是強效的血管收縮劑，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，它主要通過以下兩種方式調(diào)控血壓:（1）引起腎上腺髓質(zhì)及接頭前神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，促進醛固酮分泌及鈉重吸收，從而升高血壓；（2）血管緊張素Ⅱ能通過血管緊張素受體Ⅰ抑制血管及骨骼肌組織的胰島素作用，通過磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）及下游區(qū)蛋白激酶β信號途徑阻斷胰島素信號途徑。這種抑制作用能減少內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）產(chǎn)物，增強血管收縮作用，減少骨骼肌的葡萄糖轉(zhuǎn)換[5]。

1.2 RAAS與胰島功能調(diào)控 RAAS過度激活能增加血管收縮作用，刺激醛固酮分泌，增強腎臟鈉重吸收，不僅影響血壓，還引起胰島素抵抗。醛固酮通過下調(diào)血管平滑肌細胞內(nèi)的胰島素受體底物[1]，消弱胰島素信號傳導(dǎo)，從而引起胰島素調(diào)節(jié)通路相關(guān)性代謝疾病[6]。另外，有證據(jù)表明，在代謝綜合征及糖尿病前期患者中，醛固酮能影響血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)[7]。并且，新證據(jù)表明，血管緊張素Ⅱ能通過其介導(dǎo)氧化應(yīng)激作用而損害胰島細胞結(jié)構(gòu)及功能[8]。

1.3 RAAS與憤怒的脂肪

1.3.1 憤怒的脂肪 脂肪組織是活躍的內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生和分泌許多炎癥因子（脂肪因子），不僅在動脈硬化進展，也在胰島素抵抗和糖尿病發(fā)展中扮演重要角色。在肥胖患者體內(nèi)，多種炎癥因子，如TNF、IL-1、IL-6、血管緊張素原等水平的升高，以及脂聯(lián)素水平的降低，共同建立了一個促炎癥反應(yīng)環(huán)境，并使得脂肪組織成為升壓器官。

脂聯(lián)素（APM）是一種脂肪組織分泌的有益激素[9-10]，脂肪組織中巨噬細胞能促進脂肪分泌炎性因子，降低脂聯(lián)素分泌[11]。脂聯(lián)素通過激活A(yù)PM激酶途徑，提高骨骼肌對葡萄糖攝入，降低肝糖原輸出，從而提高胰島素敏感性。脂聯(lián)素還能抑制TNF，維持內(nèi)皮功能。

憤怒的脂肪是形容脂肪細胞不僅可以分泌很多脂肪因子，還能憑借過度的脂解作用增加循環(huán)游離脂肪酸。當胰島素無法阻止這些脂肪的分解，循環(huán)脂肪酸水平就會繼續(xù)升高。這會導(dǎo)致脂肪異位沉積在肝臟、骨骼肌及心臟，引起胰島素抵抗、線粒體功能異常、胰腺β細胞受損，導(dǎo)致細胞凋亡[12]。

憤怒的脂肪的主要靶器官包括肝臟、骨骼肌、心肌以及胰腺。當肝臟內(nèi)充滿脂肪，它會對胰島素失去應(yīng)答，引起肝葡萄糖生成增多。有資料顯示，肝酶升高及非酒精性脂肪肝已成為2型糖尿病、高血壓及動脈硬化的危險因素[13]。儲存脂肪的另一個器官是骨骼肌，堆滿脂肪的骨骼肌由于對胰島素失去應(yīng)答而無法刺激葡萄糖攝取，而產(chǎn)生胰島素抵抗。但經(jīng)過鍛煉，骨骼肌內(nèi)脂肪減少，骨骼肌又能代謝葡萄糖。當骨骼肌出現(xiàn)胰島素抵抗，心肌也會出現(xiàn)胰島素抵抗，心臟也是通過胰島素來利用葡萄糖[14]，結(jié)果會導(dǎo)致肥胖性心肌病。胰腺也是憤怒的脂肪的重要靶器官，由于過多游離脂肪酸及葡萄糖導(dǎo)致β細胞凋亡，引起胰島素缺乏及高血糖癥。由于胰島素抵抗，如果胰島素分泌增加也無法克服胰島素抵抗，最終就會引起2型糖尿病[15]。

1.3.2 RAAS與憤怒的脂肪的關(guān)系 RAAS所有組分都在脂肪細胞上有表達。高血壓患者體內(nèi)的脂肪細胞通過內(nèi)分泌功能，過度分泌血管緊張素原，增加血管緊張素水平，從而升高血壓。在血管緊張素原敲除的小鼠體內(nèi)，將血管緊張素原加入脂肪細胞內(nèi)可以使脂肪細胞體積增大。敲除小鼠體內(nèi)血管緊張素Ⅱ受體（AT2R）就能降低體內(nèi)的脂肪細胞直徑[16]。然而，血管緊張素Ⅱ在脂肪細胞代謝中的角色卻不清楚，血管緊張素Ⅱ抑制脂肪細胞分化，但刺激甘油三酯沉積[17]。

2 RAAS對胰島素抵抗及糖尿病預(yù)防的影響

當在高血壓研究中使用RAAS阻滯劑降低了糖尿病的發(fā)病率這一信息被報道后，引起了大家的關(guān)注。最初有薈萃分析得出非糖尿病患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）可以降低2型糖尿病發(fā)生率[18]，隨后被雷米普利及羅格列酮減少糖尿病試驗（DREAM）所證實，該研究使用雷米普利治療3年雖沒有明顯降低糖尿病發(fā)病率，但是明顯提高血糖異常的逆轉(zhuǎn)率。這個結(jié)論也在使用那格列奈及纈沙坦治療糖耐量受損研究（NAVIGATOR）中被證實，該研究在40個國家806個中心納入9 306例糖耐量受損的患者，隨機分入纈沙坦組或安慰劑組，以及分入那格列奈組或安慰劑組[19]，經(jīng)過觀察得出使用纈沙坦可以明顯降低14%的糖尿病發(fā)病率。與DREAM研究相比，NAVIGATOR研究納入人群代謝綜合征及心血管危險因素偏低，這導(dǎo)致了兩項研究結(jié)論的差異性。根據(jù)以上觀點，使用ACEI或者ARB加腎上腺皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑降低醛固酮，可能也會產(chǎn)生相似效果。隨機化安體舒通評估研究（RALES）及依普利酮治療急性心肌梗死后心力衰竭療效及生存研究（EPHESUS）的試驗數(shù)據(jù)都證明了MR拮抗劑可以改善心血管事件[20-21]。然而，2型糖尿病患者使用安體舒通后血糖控制未能得到改善。這些數(shù)據(jù)提示我們在血糖水平出現(xiàn)明顯升高之前就應(yīng)該開始預(yù)防使用藥物。

3 RAAS對糖尿病并發(fā)癥的影響

研究發(fā)現(xiàn)，對于新發(fā)糖尿病合并高血壓前期患者進行血壓控制能明顯降低微血管及大血管并發(fā)癥。血壓控制已被證明可以防止糖尿病及非糖尿病人群的大血管病變，例如，RAAS阻斷治療能明顯減緩或阻止糖尿病腎病，并且也能對糖尿病視網(wǎng)膜病變產(chǎn)生影響。

3.1 RAAS阻滯劑與糖尿病腎病 糖尿病合并高血壓，則高血糖和高血壓共同作用于腎臟，引發(fā)腎血流動力學(xué)異常，加速糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。1993年Lewis等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對于伴或不伴高血壓、蛋白尿的2型糖尿病患者，使用ACEI及ARB這類藥物可以減輕糖尿病腎病。

在雷米普利治療1 808例糖尿病患者的HOPE研究以及在替米沙坦治療1 059例ACEI不耐受的冠心病患者的TRANSCEND研究中，都證實了該類藥物的益處[23-24]。但各種RAAS阻滯劑之間的療效區(qū)別還沒有被證實。厄貝沙坦用于2型糖尿病合并微蛋白尿研究（IRMA-2）、氯沙坦降低非胰島素依賴性糖尿病終點事件（RENAAL）、厄貝沙坦用于2型糖尿病腎病研究（IDNT）3項研究都證明ARB能延緩2型糖尿病腎病從微蛋白尿到腎病再到終末期腎病各個階段的病程進展[25－27]。在替米沙坦對比氯沙坦降低高血壓合并2型糖尿病腎病患者蛋白尿的研究（AMADEO）中，發(fā)現(xiàn)替米沙坦較氯沙坦更有效，但未闡明具體機制[28]。

有研究想證實ACEI聯(lián)合ARB會擴大益處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在限定降壓閾值情況下未收到更大的療效。單用替米沙坦及聯(lián)用雷米普利全球終點研究（ONTARGET）正在檢測ACEI及ARB聯(lián)合治療的效果，替米沙坦聯(lián)合雷米普利治療對蛋白尿控制較普通治療組更好一些。然而，最終的實驗數(shù)據(jù)仍未公布[29]。

3.2 RAAS阻滯劑與視網(wǎng)膜病變 最近公布的幾項研究，如DIRECT研究、ACCORD研究和ADREM研究證明了RAAS阻滯劑也對糖尿病視網(wǎng)膜病變有效。

ADREM研究是ADVANCE研究的分研究，納入1 602例糖尿病患者從2001至2008年評估視網(wǎng)膜成像功能。在治療前，通過辨字員劃分了7個視網(wǎng)膜成像等級。研究后發(fā)現(xiàn)，降壓治療組視網(wǎng)膜成像結(jié)果較安慰劑組提高2級[30]。降壓治療組在黃斑水腫及動靜脈狹窄的發(fā)生率上較安慰劑組有明顯減少。在2 856例受試者參加的ACCORD眼科研究亞組中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過4年強化血糖治療或聯(lián)合降脂治療能延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展[31]?？驳厣程怪委熖悄虿∫暰W(wǎng)膜病變研究（DIRECT）評價了坎地沙坦是否降低1型糖尿病視網(wǎng)膜病變進展和發(fā)病率[32]。通過研究得出，坎地沙坦能降低視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率，但不能阻止視網(wǎng)膜病變的進展[33]。在坎地沙坦組有127例受試者（13%）發(fā)生了視網(wǎng)膜病變進展，在安慰劑組有124例患者（13%）病情進展。坎地沙坦與安慰劑的危害比在視網(wǎng)膜病變發(fā)生率上是0.82，進展率上是1.02。

脂肪總是通過調(diào)節(jié)炎癥因子及脂聯(lián)素水平影響視網(wǎng)膜病變。脂聯(lián)素敲除小鼠不僅用以研究腎病還能研究視網(wǎng)膜病變，當新生小鼠發(fā)生缺血誘導(dǎo)性視網(wǎng)膜病變，脂聯(lián)素敲除小鼠缺血時病理性視網(wǎng)膜新生血管形成較對照組更常見。吡格列酮可以增加脂聯(lián)素水平且不會對脂聯(lián)素敲除小鼠內(nèi)缺血誘導(dǎo)性病理性視網(wǎng)膜血管形成產(chǎn)生影響。吡格列酮可以降低野生型小鼠缺血性視網(wǎng)膜的TNF表達，但不能降低脂聯(lián)素敲除小鼠的缺血性視網(wǎng)膜的TNF表達[34-35]。以上數(shù)據(jù)均證明了RAAS阻滯劑早期介入會延緩視網(wǎng)膜病變的進展。

3.3 RAAS阻滯劑與心血管疾病 盡管糖尿病、高血壓和心血管事件之間內(nèi)在聯(lián)系的潛在機制仍有待明確,但是許多研究已經(jīng)表明胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙是主要致病機制。近期研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ)激動劑能夠通過激活PPARγ改善內(nèi)皮祖細胞（EPC）的生物學(xué)功能。替米沙坦具有促進內(nèi)皮祖細胞增殖、遷移、黏附等功能的作用，其主要機制可能與PPARγ介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信號通路激活有關(guān)[36]。相對于纈沙坦，替米沙坦能更好地抑制人主動脈平滑肌細胞增殖，而且呈劑量依賴性反應(yīng)[37]。

ADVANCE研究納入11 140例糖尿病受試者，隨機給予培多普利及吲達帕胺聯(lián)合治療，或常規(guī)治療以及安慰劑治療[38]。其主要終點包括心血管死亡事件、非致命性中風(fēng)或心肌梗死、新發(fā)或惡化腎臟及眼底病變。平均4.3年隨訪期后，主要大血管或微血管事件相關(guān)風(fēng)險下降了95%。大血管事件和微血管事件各自下降率沒有明顯區(qū)別。心血管事件病死率風(fēng)險下降18%，其他原因病死率下降14%。ADVANCE研究對大血管事件和病死率的益處卻沒有在ACCORD研究中證實[31]。糖尿病亞組研究數(shù)據(jù)無法證實聯(lián)用ACEI和ARB能帶來更大的心血管益處，同樣ONTARGET研究也沒證實聯(lián)合治療的優(yōu)越性。

RAAS阻滯劑對糖尿病患者心血管的益處在于及早啟動，阻止憤怒的脂肪起效，長期預(yù)防心臟等終末器官的損害。在動物研究中證實早期使用RAAS阻滯劑能預(yù)防心力衰竭發(fā)展。衰老化小鼠模型已證明持續(xù)使用RAAS阻滯劑能降低心肌纖維化，防止舒張功能障礙進展到心力衰竭[39]。心臟中RAAS過度激活能引起左心室肥厚及心肌纖維化，促進心肌重塑，導(dǎo)致與心肌纖維化嚴重化相關(guān)的周圍血管炎癥反應(yīng)[40]。由于憤怒的脂肪的作用，循環(huán)中RAAS活性增加，加重容量負荷及血管收縮，繼而增加左心室舒張充盈壓及心肌應(yīng)力ENREF[41]。目前還沒有一種藥物能完全阻斷RAAS，因此有研究已經(jīng)在著手驗證直接腎素抑制劑（DRI）的有效性。近期研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動劑能夠通過激活PPARγ改善內(nèi)皮祖細胞EPC的生物學(xué)功能[36]。替米沙坦具有促進內(nèi)皮祖細胞增殖、遷移、黏附等功能的作用，其主要機制可能與過氧化體增殖物激活型受體γ介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路激活有關(guān)。改善機體血管受損后的內(nèi)皮修復(fù)能力，從而有助于抑制動脈粥樣硬化性疾病及血栓性疾病進展。保持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，從而有效保護血管[42]。

4 結(jié)論

RAAS活性增加早于高血糖癥發(fā)生，RAAS激活在肥胖性高血壓、血脂異常及血糖調(diào)節(jié)受損等病理生理機制中都扮演非常重要的角色，因此，抑制RAAS活性是治療上述癥狀的首選[43]。使用RAAS阻滯劑不僅可以改善糖代謝參數(shù)，延緩或阻止胰島素抵抗及繼發(fā)性糖尿病發(fā)生，而且對于初發(fā)糖尿病伴高血壓或不伴高血壓的患者，均可以降低其發(fā)病率。因此，及早使用RAAS阻滯劑治療可能預(yù)防或延緩肥胖、高血壓和糖尿病的發(fā)展。

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2014-11-18）

（本文編輯：楊麗）

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科

李治鵬，E-mail：lizhipeng1998@163.com