王俊龍 綜述 李 錚 審校上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科 （上海 200127）

早泄基因多態(tài)性研究進(jìn)展

王俊龍 綜述 李 錚 審校
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科 （上海 200127）

早泄（Premature ejaculation , PE）是最常見(jiàn)的男性性功能障礙疾病，對(duì)患者及其伴侶的生活質(zhì)量有著嚴(yán)重影響。近年流行病學(xué)研究顯示，PE的患病率約為20%～30%[1]。Revicki等[2]就PE對(duì)患者及其伴侶的生活影響進(jìn)行了一項(xiàng)多國(guó)參與的、大樣本定量分析研究，顯示PE對(duì)各國(guó)患者及其伴侶的心理、性滿意度及其他多方面的生活都有著嚴(yán)重的負(fù)面影響。目前研究認(rèn)為早泄的發(fā)生發(fā)展與患者的心理性、行為性和生物性等多方面因素有關(guān)，并提出了PE的心理學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制，但這些機(jī)制并不能揭示所有PE患者的病因，因此進(jìn)一步闡明PE病因進(jìn)而為更好治療PE提供思路具有重要意義。鑒于部分研究發(fā)現(xiàn)PE還受到遺傳因素的影響，最近一些研究開(kāi)始關(guān)注PE發(fā)病與基因多態(tài)性之間的相關(guān)性。本文旨在綜述PE基因多態(tài)性方面的發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。

1943年Schapiro首次提出PE發(fā)病具有一定的遺傳性，他發(fā)現(xiàn)PE患者家庭的其他男性成員更易出現(xiàn)PE。Waldinger等[3]研究支持了上述觀點(diǎn)，他發(fā)現(xiàn)PE患者的一級(jí)男性親屬中PE發(fā)病率可高達(dá)91%。最近研究表明在早泄發(fā)病的多種因素中，遺傳因素占其中30%左右[4]。在PE的最新分類中，PE被分為4大類：原發(fā)性PE、繼發(fā)性PE、自然變異性PE和早泄樣射精功能障礙。4種類型PE的病因不盡相同，其中與遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)最大的是原發(fā)性PE。當(dāng)前，對(duì)PE發(fā)病的基因多態(tài)性研究主要集中在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）相關(guān)基因和多巴胺相關(guān)基因上，在其他基因如催產(chǎn)素和后葉加壓素相關(guān)基因方面也有一定報(bào)道。

一、PEPE與5-HT5-HT相關(guān)基因多態(tài)性

大量動(dòng)物研究和人類研究表明5-HT是射精活動(dòng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在射精過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其調(diào)控異常會(huì)導(dǎo)致射精加快或延遲。5-HT相關(guān)基因也是PE基因?qū)W發(fā)病機(jī)制研究中被研究得最多的基因。迄今發(fā)現(xiàn)至少有3個(gè)亞型的5-HT受體即5-HT1A受體、5-HT1B受體和5-HT2C受體參與射精活動(dòng)的調(diào)控。5-HT1A受體的激活可以加速射精，而5-HT2C受體的激活則會(huì)延遲射精[3]。研究表明PE與5 -HT神經(jīng)傳遞降低有關(guān)，即5-HT1A受體功能亢進(jìn)和（或）5-HT2C受體功能低下可導(dǎo)致PE的發(fā)生[5]。

5-HTT（5-HT transporter）是位于突觸間隙的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，為了防止突觸后膜5-HT受體的過(guò)度刺激，其能迅速地將5-HT從突觸間隙再攝取到突觸前神經(jīng)元，5-HT在此進(jìn)行代謝、失活，從而調(diào)控5-HT作用的時(shí)間與強(qiáng)度。人類5-HTT基因是由位于染色體17q12上的單基因SLC6A4所編碼，其轉(zhuǎn)錄區(qū)域的多態(tài)性是由一44bp長(zhǎng)度的插入（‘ long allele ’ [L]）和缺失（‘ short allele ’ [S]）所致，表現(xiàn)出基因型為S/S、L/S、L/L的多態(tài)性。5-HTT不同的基因型轉(zhuǎn)錄活性亦不同，L等位基因的轉(zhuǎn)錄活性明顯高于S等位基因，兩者通過(guò)影響5-HTT蛋白的合成與作用進(jìn)一步調(diào)控5-HT作用的時(shí)間及強(qiáng)度，相對(duì)于S等位基因，L等位基因可增加5-HTT的表達(dá)和5-HT的再攝取。

羅順文等[6]對(duì)119例原發(fā)性PE、60例繼發(fā)性PE和90例健康成年男性的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HT transporter gene-linked polymorphism, 5-HTTLPR）基因進(jìn)行分析、比較發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性PE組中S/S基因型的頻率明顯高于健康對(duì)照組，L/S基因型的頻率明顯低于健康對(duì)照組，S等位基因出現(xiàn)的頻率比健康對(duì)照組顯著提高。進(jìn)一步研究將PE組按陰道內(nèi)射精潛伏期（intravaginal ejaculation latency times，IELT）長(zhǎng)短分成3組，發(fā)現(xiàn)各組間基因型和等位基因頻率的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示5-HTTLPR基因多態(tài)性可能并不影響PE的嚴(yán)重程度。Ozbek 等[7]對(duì)70例PE患者和70例正常成年男性的5-HTTLPR基因型進(jìn)行分析，得出了同樣的結(jié)論。5-HTT基因的L、S等位基因可以改變5-HTT蛋白的表達(dá)從而導(dǎo)致其功能上的差異，L等位基因的表達(dá)水平比S等位基因高3倍，即5-HTT基因啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性可以影響5-HTT的表達(dá)。由于S純合子與S雜合子在功能上表現(xiàn)出的差異并不明顯，從而推測(cè)出S等位基因可能在轉(zhuǎn)錄中占主導(dǎo)作用[8]。Janssen等[9]研究了89例原發(fā)性PE患者和92例正常男性的5-HTTLPR基因型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的L、S等位基因和基因型均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在PE患者組中L/L基因型者的IELT明顯短于S/S、L/S基因型者，因此認(rèn)為5-HTTLPR多態(tài)性與原發(fā)性PE患者的ELT相關(guān)。

由于L等位基因存在單核苷酸多態(tài)性（single ucleotide polymorphism , SNP），L等位基因可以進(jìn)一步分為L(zhǎng)A（常見(jiàn)類型）和LG兩種變體，前者表達(dá)產(chǎn)生的5-HTT蛋白多，而后者的作用基本等同于S等位基因，其表達(dá)產(chǎn)生的5-HTT蛋白少[10]。由于LG和S等位基因的基因表達(dá)水平幾乎相同（兩者的表達(dá)水平均低于LA等位基因），因此表現(xiàn)出功能性的三等位基因變異，先前相關(guān)研究中基因型為L(zhǎng)/L或L/S的樣本就可能包含有LG等位基因的表達(dá)，從而掩蓋了5-HTTLPR的真實(shí)作用。鑒于此，Safarinejad[11]將PE患者和正常成年男性的5-HTTLPR基因的基因型更細(xì)化地分為/S、S/ LA、S/LG、LA/LG、LA/LA、LG/LG6類，并對(duì)它們進(jìn)行分析和比較，發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR基因型為S/S、G/LG或S/LG者PE的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，而包含有LA等位基因者的患病風(fēng)險(xiǎn)并未增加。Safarinejad 等[12]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，5-HTT基因型不同的患者對(duì)選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin -reuptake inhibitors，SRIs）治療的反應(yīng)性也不同，LA/LA基因型者對(duì)其反應(yīng)性要明顯優(yōu)于S等位基因攜帶者的反應(yīng)性，這提示E患者的基因型或許可為未來(lái)臨床選擇用藥起到一定的指導(dǎo)作用。

然而，也有一些研究結(jié)果認(rèn)為5-HTTLPR的多態(tài)性與PE發(fā)病并不存在明顯相關(guān)性。Zuccarello等[13]對(duì)21例PE患者和100例健康成年男性的SLC6A4基因型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組5-HTTLPR、rs25531和STin2基因型頻率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Jern 等[14]研究了1673例孿生兄弟及其非孿生兄弟的5-HTTLPR的多態(tài)性與PE之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR多態(tài)性與男性的IELT及PE其他癥狀之間并無(wú)明顯相關(guān)性。鑒于5-HTTLPR多態(tài)性對(duì)PE影響的研究結(jié)論不盡相同，Zhu等[15]對(duì)部分相關(guān)研究作了薈萃分析，認(rèn)為5-HTTLPR多態(tài)性與PE之間具有一定的相關(guān)性，并且L等位基因可以降低PE的患病風(fēng)險(xiǎn)。研究所涉及的樣本量相對(duì)較小、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析各異以及PE診斷標(biāo)準(zhǔn)不甚統(tǒng)一等或許是導(dǎo)致部分研究結(jié)論相悖的原因。

5-HT1A受體功能亢進(jìn)可加速射精，其基因存在多種多態(tài)性，其中研究最多的是5-HT1A受體基因的C （1019）G多態(tài)性，即1019位置上的胞嘧啶（C）被鳥(niǎo)嘌呤（G）所替換，G等位基因與5-HT1A受體高表達(dá)及5-HT 釋放減少相關(guān)[16-18]。Janssen等[19]對(duì)54例原發(fā)性PE患者的IELT與5-HT1A受體基因的C（1019）

多態(tài)性之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PE患者-HT1A受體基因基因型為GG和CG者的IELT分別為基因型為CC者IELT的2.5倍和1.9倍，表明5-HT1A受體基因多態(tài)性與原發(fā)性PE患者的IELT相關(guān)，CC基因型可以明顯縮短其IELT。

鑒于對(duì)動(dòng)物和人類的研究均已表明5-HT2C受體的激活可以升高射精閾值和抑制射精，Luo等[20]通過(guò)對(duì)PE患者和正常男性的5-HT2C受體基因進(jìn)行分析，推測(cè)5-HT2C受體基因兩種不同的多態(tài)性C-759T、G-697C與原發(fā)性PE之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)病例組-759T/-697C基因型頻率高于對(duì)照組，而-759C/-697G頻率則低于對(duì)照組，攜帶有-759T和（或）-697C等位基因的男性PE的患病風(fēng)險(xiǎn)增大，表明-759T和-697C突變可能使5-HT2C受體基因啟動(dòng)子的活性降低，進(jìn)而使5-HT2C受體升高射精閾值的能力降低，導(dǎo)致攜帶者的PE患病風(fēng)險(xiǎn)增加。

二、PEPE與DATDAT基因多態(tài)性

5-HT系統(tǒng)對(duì)射精活動(dòng)呈抑制作用，而多巴胺系統(tǒng)對(duì)其則呈興奮作用，并可對(duì)抗5-HT系統(tǒng)的作用[21]。多巴胺受體（dopamine transporter , DAT）通過(guò)快速地將DA重?cái)z取到突觸前神經(jīng)末梢來(lái)清除已釋放到突觸間隙的DA，從而及時(shí)終止DA對(duì)射精活動(dòng)的興奮作用。多巴胺受體興奮劑可以促發(fā)射精，而其拮抗劑則會(huì)延遲射精。DAT基因（DAT1）編碼多巴胺受體蛋白，其位于染色體5p15.3，在其3’非翻譯區(qū)有一個(gè)長(zhǎng)度為40bp并表現(xiàn)有多態(tài)性的數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeats , VNTR），其重復(fù)數(shù)目在3～12之間變化不等。DAT1最常見(jiàn)的兩個(gè)等位基因是9個(gè)重復(fù)（9-repeat, 9R）和10個(gè)重復(fù)（10-repeat , 10R），前者與DAT的低表達(dá)相關(guān)[22]，而后者則與DAT的高表達(dá)相關(guān)[23, 24]，這表明SLC6A3基因變化可以改變DAT的表達(dá)水平。

Santtila 等[25]對(duì)867例孿生兄弟及其非孿生兄弟（423例）的射精情況與DAT1多態(tài)性之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)基因型為10R/10R的男性比基因型為9R/10R 和9R/9R的男性更易罹患早泄。Safarinejad 等[26]對(duì)PE患者和正常男性的DAT1-VNTR的多態(tài)性進(jìn)行了基因分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)9R等位基因和9R/10R基因型都會(huì)增加男性PE的患病風(fēng)險(xiǎn)，而7R等位基因則會(huì)降低其患PE的風(fēng)險(xiǎn)。能導(dǎo)致高濃度DA的DAT1-VNTR多態(tài)性增加了男性PE的易感性，9R等位基因的存在導(dǎo)致DAT低表達(dá)，其對(duì) DA的再攝取減少，使得突觸間隙內(nèi)DA的濃度增加，從而加快射精活動(dòng)。

三、PEPE與OXTOXT、AVPAVP受體基因多態(tài)性

對(duì)動(dòng)物和人類的研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素（oxytocin，OXT）和精氨酸后葉加壓素（arginine vasopressin，AVP）也參與射精活動(dòng)的調(diào)控。在射精過(guò)程中，血漿OXT水平升高，OXT可以增加附睪、輸精管等參與射精活動(dòng)的組織器官的收縮性，AVP在這一過(guò)程中的作用和OXT類似[27, 28]。AVP 受體基因共有6個(gè)AVP 1A 受體（AVPR1A）基因SNPs和1個(gè)AVP 1B受體（AVPR1B）基因SNPs，OXT受體基因共有12個(gè)SNPs。

Jern等[29]對(duì)1 517例孿生兄弟及其非孿生兄弟的射精功能、OXT和AVP受體基因的SNPs等進(jìn)行分析研究，以了解OXT受體基因和AVP受體基因的多態(tài)性與射精活動(dòng)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)OXT受體基因rs75775的SNP與PE相關(guān)，G/T基因型者相對(duì)于G/G基因型者或T/T基因型者的PE患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，即這一SNP的雜合個(gè)體比其兩個(gè)純合個(gè)體有明顯增大的PE患病風(fēng)險(xiǎn)，而并未發(fā)現(xiàn)AVP受體基因的SNPs與PE之間有明顯的相關(guān)性。表明當(dāng)射精反射開(kāi)始后OXT和AVP的作用才開(kāi)始顯得突出，而它們對(duì)觸發(fā)啟動(dòng)射精這一生理過(guò)程的作用也許是比較有限的。

四、結(jié)語(yǔ)

PE作為最常見(jiàn)的男性性功能障礙疾病，近年出現(xiàn)的研究不斷揭示著其基因?qū)W，特別是基因多態(tài)性方面的發(fā)病機(jī)制。目前研究認(rèn)為PE發(fā)病與5-HTTLPR、DAT基因和5-HT1A受體、5-HT2C受體、OXT受體、AVP受體基因的多態(tài)性均有關(guān)。其中部分研究還發(fā)現(xiàn)基因型不同的PE患者對(duì)PE藥物的反應(yīng)性亦有差異，這初步顯示了PE基因多態(tài)性研究可為未來(lái)臨床選擇用藥起到一定的指導(dǎo)作用。

由于參與射精過(guò)程的神經(jīng)遞質(zhì)（如5-HT）的表達(dá)通常是由多個(gè)基因共同調(diào)控的，單一基因及其多態(tài)性或許并不能直接決定其表達(dá)[30]。這在一定程度上也印證了Janssen等[9]的假說(shuō)，即多個(gè)基因的多態(tài)性和（或）多個(gè)能加快射精活動(dòng)的遺傳因素的綜合作用導(dǎo)致了PE患者持續(xù)性的IELT過(guò)短，單一基因的多態(tài)性或許并不能揭示PE所有的潛在發(fā)病機(jī)制。同時(shí)由于射精活動(dòng)是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，其中涉及多方面因素的共同作用，包括基因-環(huán)境和基因-基因間的相互作用等，而基因多態(tài)性或許只能揭示PE發(fā)病機(jī)制的部分內(nèi)容。因此，進(jìn)一步研究PE的基因?qū)W發(fā)病機(jī)制及其與環(huán)境因素之間的相互作用，對(duì)闡明PE病因并指導(dǎo)其治療具有重要意義。

致謝：本課題由上海市科委重大科研基金（09DJ1400400）項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞早泄; 基因多態(tài)性

參 考 文 獻(xiàn)

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（2014-07-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.01.019

中圖分類號(hào)R 698.1