廖敏輝，李 平，劉永剛，李劍芳（.武警廣東省總隊醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 50507; .孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 500）

·案例分析·

環(huán)孢素A聯(lián)合地爾硫卓引起嘴唇水腫、嘔吐1例

廖敏輝1，李 平1，劉永剛1，李劍芳2（1.武警廣東省總隊醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510507; 2.孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510120）

1例15歲男性患者因反復(fù)浮腫伴皮疹住院，既往有狼瘡腎炎2年余。入院前使用激素和嗎替麥考酚酯治療，狼瘡腎炎控制效果不佳，不良反應(yīng)明顯。入院后停用激素，改用環(huán)孢素聯(lián)合地爾硫卓治療，患者出現(xiàn)嘴唇水腫、嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)。停用兩藥后對癥治療，明顯好轉(zhuǎn)，5 d后恢復(fù)正常，1周后給予他克莫司膠囊未出現(xiàn)類似癥狀。

環(huán)孢素A；地爾硫卓；狼瘡腎炎；嘴唇水腫；嘔吐

1　臨床資料

患者，男性，15歲，因“反復(fù)浮腫伴皮疹2年”于2013年11月14日住院。入院診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；狼瘡腎炎；腎性高血壓；癲癇？該患者于2011年診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎，予激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯規(guī)律治療后病情反復(fù)、效果不佳。本次入院查體：T 37.1 ℃，P 102次·min-1，R 20次·min-1，BP 142/103 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。滿月臉，全身皮膚散在陳舊性皮疹，以四肢尤多，間有少量新鮮皮疹，伴有破潰、焦痂形成，無異常分泌物。腹部檢查未及明顯異常。雙下肢無浮腫。輔助檢查：尿檢：PRO +，RBC 217個·μL-1，WBC 93個·μL-1；生化示：ALT 59 IU·L-1，胱抑素C 1.33 mg·L-1，ALB 28.7 g·L-1；尿蛋白（24小時定量）：0.976 g。

入院后完善相關(guān)檢查，考慮長期使用激素不良反應(yīng)明顯且效果不佳，11月15日停用強的松和嗎替麥考酚酯，11月19日晚8點口服環(huán)孢素軟膠囊（100 mg）和鹽酸地爾硫卓片（30 mg），11月20日早上7點晨起時發(fā)現(xiàn)雙唇浮腫，無疼痛、破潰、異常分泌物，嘔吐胃內(nèi)容物4次，T 37.5 ℃，血常規(guī)示：WBC 4.92×109·L-1，N 0.783，臨床藥師考慮為環(huán)孢素A（CsA）或地爾硫卓不良反應(yīng)所致，建議予停用兩藥，醫(yī)生接納意見，并予氨茶堿（0.1 g，tid）、酮替芬（1 mg，bid）抗過敏對癥處理，預(yù)防喉頭水腫。后查藥物過敏原檢測未見異常。11月21日患者仍有雙唇浮腫，上唇及周圍皮膚瘀斑，無伴疼痛、破潰、異常分泌物，無惡心、嘔吐，睡眠、精神、胃納可，T 37.4 ℃。11月22日患者雙唇浮腫減輕，至11月24日基本緩解。1周后給予他克莫司膠囊未出現(xiàn)上述類似癥狀。

2　討論

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》采用的標(biāo)準(zhǔn)[1]，判斷該例ADR可疑藥物的相關(guān)性：（1）發(fā)生嘴唇浮腫、嘔吐前有確切應(yīng)用某種可引起嘴唇浮腫、嘔吐藥物史，且停用該藥后嘴唇浮腫、嘔吐癥狀減輕或恢復(fù)正常；（2）起病前僅用了某一種藥物，或同時使用了其他藥物，但在停用該藥后繼續(xù)使用其他藥物不會引起嘴唇浮腫、嘔吐；（3）排除其他可導(dǎo)致嘴唇水腫、嘔吐的原因；（4）重新使用該藥后嘴唇水腫、嘔吐又復(fù)發(fā)。4項都符合可確診，符合前3項為很可能相關(guān)，符合第1項為有可能，不符合第1項為不可能。兩藥與該不良反應(yīng)事件相關(guān)性符合前3項，為很可能相關(guān)。

環(huán)孢素軟膠囊為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，作用機制為通過抑制T淋巴細(xì)胞來控制紅斑狼瘡，降尿蛋白逆轉(zhuǎn)腎損害[2]；該藥不良反應(yīng)較多，累及消化、心血管、神經(jīng)、免疫、皮膚、血液等多個系統(tǒng)[3-4]，胃腸功能紊亂（如食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、胃炎、胃腸炎）不良反應(yīng)較常見，惡心嘔吐占不良反應(yīng)發(fā)生率的16.7%，不明原因發(fā)熱占不良反應(yīng)發(fā)生率的4.17%，引起水腫不良反應(yīng)少見[5]。既往報道中有CsA引起的神經(jīng)血管性水腫1例[6]，主要表現(xiàn)為齒齦增生引起的舌和面部水腫。

鹽酸地爾硫卓片屬于非二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑降壓藥物，可降低CsA的腎毒性和增加其血藥濃度[7-8]，臨床上常聯(lián)合使用，安全性較好，但有致CsA血藥濃度過高的病例出現(xiàn)，應(yīng)用時需定期監(jiān)測其血藥濃度。地爾硫卓常見的不良反應(yīng)為浮腫、頭痛、惡心、眩暈、皮疹、乏力；罕見消化系統(tǒng)不良反應(yīng)：腹瀉、消化不良、嘔吐，鮮有嘴唇水腫的不良反應(yīng)報道。

藥物致嘴唇水腫的相關(guān)報道罕見[9-10]。該例為紅斑狼瘡性腎炎患者，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及全身多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，狼瘡腎炎（LN）是最常見和最嚴(yán)重的內(nèi)臟損害性疾病[11-12]。因免疫系統(tǒng)參與而導(dǎo)致的藥物過敏反應(yīng)大約占藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的六分之一[13]，SLE患者免疫功能異常，其過敏反應(yīng)發(fā)生率高于普通人群[14]。

從時間相關(guān)性、排除自身疾病及其他藥物等因素判斷，兩藥或其中之一在患者高敏狀態(tài)時引起的變態(tài)反應(yīng)可能性大。從既往兩藥不良反應(yīng)發(fā)生率上判斷，CsA引起嘔吐、嘴唇水腫的可能性大，但不能排除地爾硫卓或兩藥相互作用所致的可能。

該患者處于狼瘡重度活動期，免疫系統(tǒng)異常，處于高敏狀態(tài)，易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。臨床藥師在參與查房時應(yīng)加強對該類患者的用藥監(jiān)護，及時評估藥物的療效，密切監(jiān)測藥品不良反應(yīng)并給予臨床相應(yīng)的意見。臨床上常用地爾硫卓以增加CsA的效能和減少其不良反應(yīng)，但兩藥聯(lián)用也增加了血藥濃度監(jiān)控和不良反應(yīng)判斷的難度。CsA的不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有相關(guān)不良反應(yīng)時，應(yīng)立刻減量或停藥，同時給予相應(yīng)的治療。建議在臨床應(yīng)用時應(yīng)個體化用藥，確保CsA等免疫抑制劑的合理應(yīng)用。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國家藥品不良反應(yīng)中心.藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊[S]. 2005：46.

[2] 陸猛桂.狼瘡性腎炎免疫抑制治療新進展[J].內(nèi)科，2014，9（3）：343-345.

[3] 盧靜，張瑞雯，力弘.環(huán)孢素不良反應(yīng)發(fā)生機制和對策[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2005，14（4）：260-262.

[4] 江灝，陳英，何菊英.1例純紅細(xì)胞再生障礙性貧血患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的藥源性因素分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2013，10（3）：181-182.

[5] 程凱，賈萍，徐珽，等.72例環(huán)孢素A所致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥業(yè)，2010，19（1）：36-37.

[6] 周穎，魯云蘭.環(huán)孢素A膠囊引起嚴(yán)重血管神經(jīng)性水腫1例[J].中國新藥雜志，1998，7（3）：222-223.

[7] 保澤慶，石磊，趙樹進.鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑腎毒性預(yù)防和治療的研究進展[C].廣東省藥師周大會，2011：210-216.

[8] 黃赤兵，張銀甫，馮嘉瑜，等.用地爾硫卓提高他克莫司在腎移植中的應(yīng)用效能[J].重慶醫(yī)學(xué)，2008，37（14）：1522-1524.

[9] Van der Kooi K, Davis MD, McCloskey G. Chronic edema of the lips—a rare but real problem: a report of 3 cases and their response to therapy[J]. J Am Acad Dermatol, 2005, 53(5): 875-877.

[10] 羅琳，楊學(xué)新.布洛芬緩釋膠囊致嘴唇水腫[J].藥物流行病學(xué)雜志，2000，9（2）：101-102.

[11] Avihingsanon Y, Hirankarn N. Major organ lupus involvement: severe lupus nephritis[J]. Lupus, 2010, 19(12): 1391-1398.

[12] 黎磊石，劉志紅.中國腎臟病學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：511-522.

[13] 劉樺，張佳麗.藥物過敏反應(yīng)的免疫學(xué)機制研究進展[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2006，23（4）：284-286，297.

[14] 程娟，馬華林，郭娟，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物過敏分析[J].實用藥物與臨床，2014，17（2）：211-213.

One case of lip edema and vomiting caused by cyclosporine A combination with diltiazem

LIAO Min-hui1, LI Ping1, LIU Yong-gang1, LI Jian-fang2(1. Department of Pharmacy, Guangdong Armed Police Corps Hospital, Guangzhou 510507, China; 2. Department of Pharmacy, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Guangzhou 510120, China)

One 15-year-old male patient with recurrent rash and swelling was admitted in hospital, with a history of lupus nephritis for more than 2 years. Glucocorticoids and mycophenolate mofetil were given before admission, lupus nephritis was not controlled well and adverse reactions happened. Steroid was replaced by cyclosporine and diltiazem after admission. Lip edema, vomiting and fever appeared and these two drugs were discontinued. The symptom significantly improved after symptomatic treatment. Five days later, situation

to normal. A week later, tacrolimus capsules were administrated and no similar symptoms occurred.

Cyclosporine A; Diltiazem; Lupus nephritis; Lip edema; Vomiting

R969.3

B

1672 – 8157(2015)02 – 0127 – 02

李劍芳，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：ljf0579@126.com

廖敏輝，男，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：liaomh1984@163.com

（2014-09-30

2015-02-09）