梁 濤，徐祖才綜述，張 駿審校

腦血管疾病(cerebral vascular disease，CVD)由于其發(fā)病率、患病率、死亡率及復發(fā)率高，已經(jīng)成為威脅人類健康和影響社會經(jīng)濟發(fā)展的重大疾病。據(jù)美國的一項調(diào)查，有2.9%大于18 歲的美國人有卒中史，大于20 歲的美國人中有6 800 000有過卒中史(2007～2010 數(shù)據(jù))。據(jù)統(tǒng)計，2010 年，美國CVD 患者住院期間平均花費5455.208 美元，共計花費206 億美。缺血性腦血管病(ischemic cerebralvascular disease，ICVD)是CVD 的主體，約占87%，而每個ICVD 患者一生需花費140048 美元［1］。隨著社會人口壽命的延遲和人口老齡化的加快，我國ICVD 的比例越來越高，所造成的危害日趨嚴重，所消耗的衛(wèi)生資源也越來越多。神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)是神經(jīng)末梢分泌的化學組分，是在化學突觸傳遞中擔當信使的特定化學物質(zhì)，能作用于所支配的神經(jīng)元或效應細胞膜上的受體，從而完成信息傳遞功能。神經(jīng)遞質(zhì)按照其化學結(jié)構(gòu)的不同可分為氨基酸類、胺類、膽堿類、肽類等。發(fā)生ICVD 時可導致多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂與ICVD 的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關(guān)。本文就神經(jīng)遞質(zhì)在ICVD 的作用的研究進展進行論述。

1 氨基酸類

氨基酸遞質(zhì)可分為興奮性氨基酸類遞質(zhì)和抑制性氨基酸類遞質(zhì)，前者主要包括谷氨酸、門冬氨酸等，后者主要包括γ-氨基丁酸、甘氨酸等。

1.1 興奮性氨基酸類 谷氨酸(glutamate，Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最普遍存在的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它作為神經(jīng)遞質(zhì)有重要的生理功能，但當其細胞外濃度超過生理水平時，它會對腦組織產(chǎn)生毒性。腦缺血時氧和葡萄糖的快速消耗，使ATP 耗竭，無法維持離子穩(wěn)態(tài)可引起細胞外谷氨酸增多，谷氨酸可導致細胞內(nèi)鈉、鈣離子增多。細胞內(nèi)高鈣可導致線粒體功能障礙，進而導致蛋白酶的活化、氧自由基的積累及一氧化氮的釋放，最終導致神經(jīng)細胞的凋亡［2］，我們稱之為興奮性毒性。谷氨酸受體可分為促離子型受體和促代謝型受體，促離子型受體可再分為KA 受體(kainate receptor)、AMPA 受 體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor)和NMDA 受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)3 種類型。目前研究較多的是NMDA 受體，Lai 等總結(jié)發(fā)現(xiàn)谷氨酸的興奮性毒性可能是過多的谷氨酸激活了離子型NMDA 受體，而該受體的大量激活導致鈣內(nèi)流。細胞外谷氨酸濃度突然上升通過直接結(jié)合與間接耦合兩種兩種方式。最終激活人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)、細胞周期素依賴蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5，CDK5)、死亡相關(guān)蛋白激酶1(death-associated protein kinase 1，DAPK1)產(chǎn)生興奮性毒性導致細胞死亡［3］。另外小膠質(zhì)細胞表達功能性的NMDA 受體，通過產(chǎn)生炎癥反應，導致了大腦中的神經(jīng)細胞死亡［4］。Kohara 等［5］在腦缺血大鼠模型中的實驗表明代謝型谷氨酸受體拮抗劑對大鼠神經(jīng)功能具有顯著的保護作用。Mdzinarishvili 使用銀杏提取物顯著降低了腦缺血小鼠模型中神經(jīng)細胞水腫及變性，其機制可能是抑制了谷氨酸的釋放，從而減少了興奮性毒性［6］。近來Cho SI 發(fā)現(xiàn)谷氨酸N2B 受體拮抗劑通過產(chǎn)生抗氧化作用，具有顯著神經(jīng)保護作用［7］。盡管在動物模型試驗上取得令人欣慰的效果，但谷氨酸受體拮抗劑的臨床應用仍然缺乏確切的療效。Liu 指出NMDA 受體有NR2A 和NR2B 兩種亞基，激活突觸或突觸外NR2B 產(chǎn)生興奮性毒性，增加神經(jīng)細胞凋亡。激活突觸或突觸外NR2A 可拮抗NMDA 受體介導的和非NMDA 受體介導的神經(jīng)元損傷，促進神經(jīng)元存活，具有神經(jīng)元保護作用［8］。

1.2 抑制性氨基酸類 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyfic acid，GABA)是哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的抑制性氨基酸遞質(zhì)。主要功能是專一性地與受體蛋白結(jié)合，引起突觸后膜的氯離子流，從而產(chǎn)生神經(jīng)元的抑制效應。它作為主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以拮抗缺血引起的谷氨酸興奮毒性，保護神經(jīng)元的損傷。大量研究表明，腦缺血后為了對抗谷氨酸的大量釋放，GABA 的含量明顯增多。研究發(fā)現(xiàn)通過下調(diào)PTEN 的表達，發(fā)現(xiàn)PTEN 在腦缺血時對海馬區(qū)域的GABA受體具有保護作用，保存了GABA 的功能，提供了新的神經(jīng)保護策略［9］。但Liu 總結(jié)發(fā)現(xiàn)在缺血性腦血管病急性期使用GABA 受體激動劑并沒有帶來顯著收益［8］。Yao 發(fā)現(xiàn)低水平的甘氨酸(glycine，Gly)通過長程增強NMDA 受體，對神經(jīng)細胞有毒害作用，而高水平甘氨酸時通過作用于甘氨酸受體及NMDA 受體亞群卻可以產(chǎn)生神經(jīng)保護作用［10］。

總的說來，雖然興奮性氨基酸毒性是造成缺血性腦血管病中神經(jīng)細胞死亡的主要原因之一，而抑制性氨基酸可對興奮性氨基酸起對抗作用，但目前興奮性氨基酸的受體阻滯劑或釋放抑制劑對缺血性腦損傷的臨床治療效果并不理想，其原因，一是對治療的時間窗要求短，二是潛在的神經(jīng)精神方面的不良反應大［11］。所以仍需要進一步更為深入的研究。

2 胺 類

多巴胺(dopamine，DA)是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后細胞外液多巴胺含量顯著升高［12］。近來多巴胺與興奮性氨基酸的相互作用受到人們的關(guān)注。多巴胺本身就是一個調(diào)節(jié)鈣離子的神經(jīng)遞質(zhì)，腦缺血時谷氨酸濃度升高，多巴胺通過調(diào)節(jié)DCD(delayed calcium deregulation)可防止過量谷氨酸所誘導的神經(jīng)元凋亡。這種效應是通過D2 受體介導的，且這種保護作用可被D2 受體拮抗劑消除［13］。Martín 發(fā)現(xiàn)在大鼠腦缺血模型中多巴胺D2 受體的變化可能與神經(jīng)功能恢復密切相關(guān)［14］。Zou 等的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺調(diào)節(jié)AMDA 受體介導的興奮性毒性的途徑主要有兩條。即磷脂酰肌醇-3 激酶的活化(PI-3K)和下調(diào)AMPA 受體在細胞膜上的表達。其共同作用使細胞膜上的AMPA 受體表達減少，從而使缺血細胞免受死亡［15］。有研究表明，激活多巴胺D1受體可通過PKA(protein kinase A)和腺苷A1 受體降低缺血后紋狀體神經(jīng)元興奮性突觸傳遞，使用D1 受體激動劑后可顯著減少紋狀體細胞的死亡［16］。Okada 研究發(fā)現(xiàn)使用多巴胺D4 受體拮抗劑可上調(diào)神經(jīng)元凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)的表達，NAIP 可保護神經(jīng)細胞免受氧化應激誘導的細胞凋亡［17］。而另一項研究發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴可加強缺血性卒中的功能恢復，其可能的機制是左旋多巴增加了神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)的表達，GDNF 在組織的重組及可塑性方面具有重要功能，從而使缺損的神經(jīng)功能得以恢復［18］。Ruscher 在大鼠腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴顯著改善了大鼠的運動功能的恢復，可能是因為增加細胞DA-1 和DA-2 受體的的時間表達和增強了星形膠質(zhì)細胞多巴胺和cAMP(cyclic adenosine monophosphate)調(diào)節(jié)的磷蛋白的反應［18］。在一項隨機、雙盲臨床試驗，伴有體象障礙的患者中使用多巴胺受體激動劑羅替戈汀，結(jié)果表明使用羅替戈汀組患者的選擇性注意力得以改善［19］。也有報道［20］使用多巴胺D2/3 受體激動劑羅匹尼羅成功治療一個前額葉皮質(zhì)梗死后抑郁，可能是改善與增加了前額葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)的血流量。另外據(jù)一項雙盲，安慰劑對照，隨機交叉設計的研究發(fā)現(xiàn)使用左旋多巴改善了慢性缺血性腦血管病患者的學習能力［21］。但根據(jù)一個系統(tǒng)評價表明沒有足夠的證據(jù)表明多巴胺影響了腦卒中后運動功能恢復［22］。

3 肽 類

3.1 P 物質(zhì) P 物質(zhì)(substance P，SP)廣泛存在于神經(jīng)纖維內(nèi)，是人們最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽之一，其通過與其受體結(jié)合實現(xiàn)生理作用。腦缺血時血清P 物質(zhì)濃度顯著升高［23］。Turner 發(fā)現(xiàn)P 物質(zhì)與腦水腫及炎癥反應有關(guān)［24］。炎癥反應是缺血性腦血管發(fā)生發(fā)展中的重要一環(huán)，P 物質(zhì)是神經(jīng)源性炎癥的介質(zhì)之一［25］。實驗表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后P 物質(zhì)增加，參與炎癥反應導致血腦屏障損傷，腦水腫的發(fā)生。使用P 物質(zhì)拮抗劑可有效降低腦水腫及神經(jīng)功能缺損［26］。Gabrielian 進一步試驗證明卒中后P 物質(zhì)在血管周圍聚集，P物質(zhì)作用于神經(jīng)激肽1(neurokinin，NK1)受體增加了血腦屏障的滲透性產(chǎn)生血管性水腫。使用NK1 受體拮抗劑明顯降低顱內(nèi)壓［27］。同時Turner 也發(fā)現(xiàn)使用NK1 受體拮抗劑對腦水腫、血腦屏障的通透性及功能有效［28］。

3.2 其他肽類 δ 阿片肽可介導神經(jīng)細胞離子平衡，激活內(nèi)源性神經(jīng)元保護途徑。此外，δ 阿片受體激動劑已被證明可減少細胞凋亡，促進神經(jīng)元的存活［29］。也有研究發(fā)現(xiàn)血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating peptide，PACAP)在神經(jīng)元細胞和免疫細胞的損傷后表達上調(diào)，通過抑制巨噬細胞及小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生如TNF-α 和IFN-γ 等炎癥因子，且PACAP 可延長缺血相關(guān)疾病的治療時間治療窗，提示一個神經(jīng)保護作用［30，31］。Kim 也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y 的C-339T 基因的多態(tài)性可能為腦卒中的遺傳危險性因素［32］。Lee 通過基因分析證實 神經(jīng)肽Y 的基因的2 個常見多態(tài)性序列之間的相互作用可能與缺血卒中臨床表現(xiàn)的差異相關(guān)［33］。

4 其他神經(jīng)遞質(zhì)

前列腺素(prostaglandin，PG)是廣泛存在于人體內(nèi)一類不飽和脂肪酸組成的、具有多種生理功能的活性物質(zhì)。按其結(jié)構(gòu)，前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I 等多種類型。不同前列腺素的類型具有不同的功能。作為神經(jīng)遞質(zhì)，它廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)。前列腺素E 在體內(nèi)發(fā)揮著重要的功能，目前已知有前列腺素E2 有EP1、EP2、EP3、EP4 四種受體。Zhen 通過實驗發(fā)現(xiàn)PGE2 受體EP1 的缺失加重了神經(jīng)細胞的損傷，說明EP1 受體具有神經(jīng)保護作用［34］。EP2 基因敲除的小鼠較野生型小鼠在腦缺血后神經(jīng)功能缺損癥狀更嚴重［35］。Ikeda-Matsuo 進一步實驗發(fā)現(xiàn)前列腺素E2 可加重谷氨酸毒性作用，其機制可能為前列腺素E2 誘導合成微粒體前列腺素E 合成酶1(microsomal prostaglandin E synthase-1，mPGES-1)和環(huán)氧合酶2(cyclo-oxygen-ase 2，COX-2)，mPGES-1 與COX-2 共同作用使谷氨酸過量釋放，進一步使用EP3受體拮抗劑顯示出EP3 拮抗劑可消除這種作用，推測PGE2通過激活EP3 對缺血性卒中產(chǎn)生有害的作用［36］。同時PGE2 的受體EP3 通過增強炎癥反應及凋亡可加重皮質(zhì)的缺血［37］。而給予EP4 受體激動劑后可顯著減少腦缺血小鼠的梗死面積和改善長期預后，提示EP4 受體具有神經(jīng)保護作用［38］。

ICVD 可導致神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，而神經(jīng)遞質(zhì)的功能的紊亂既可以對神經(jīng)元進行保護，也可以加重神經(jīng)功能缺損癥狀，綜上所述，缺血性腦血管病與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系是錯綜復雜的，既相互作用也相互制約，所以對其更深入的研究，可能是治療缺血性腦血管病的一個新方向。

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