裴 培，劉 璐，崔瑩雪，石廣霞綜述，王麟鵬審校

偏頭痛(migraine)是一種慢性致殘性疾病，以反復發(fā)作性一側搏動樣頭痛為特點，隨活動加重，常伴有畏光畏聲等癥狀，每年大約有15%的人群罹患此病［1］。雖然HT1B/1D受體激動劑曲坦類藥物為目前公認的治療偏頭痛的特定藥，但其療效有限，僅僅能緩解40%患者的疾苦［2］，一旦三叉神經血管系統(tǒng)二級神經元發(fā)生敏化，曲坦類藥物將很難逆轉［3］。偏頭痛的發(fā)病機制目前尚不明確，早在19 世紀學者們已經認同其是一種大腦疾病，但20 世紀中葉的主流觀點則強調腦血管變化為其病理生理基礎;在過去的十多年里，包括腦干下行易化/抑制系統(tǒng)在內的皮質下機制參與偏頭痛的觀點開始日漸盛行，并逐漸成為當今發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine)向慢性偏頭痛(chronic migraine)轉換研究的主流方向之一。越來越多的研究證實，偏頭痛的發(fā)病及進展取決于三叉神經血管系統(tǒng)(trigeminovascular systerm，TGVS)的激活以及包括腦干內源性痛覺調制系統(tǒng)(下行易化/抑制系統(tǒng))在內的中樞神經系統(tǒng)結構的功能障礙［1，4］。那么腦干下行易化/抑制系統(tǒng)又是如何參與偏頭痛的發(fā)病?本文將對此進行綜述，以期為臨床治療偏頭痛提供新的思路。

1 腦干內源性下行易化/抑制系統(tǒng)簡述

中樞內源性下行痛覺調制系統(tǒng)(endogenous pain modulatory system)是以腦干中線結構為中心組成，包括內源性下行抑制系統(tǒng)和下行易化系統(tǒng)［5］。目前的研究認為內源性痛覺調制系統(tǒng)是一個主要由中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)、延髓頭端腹內側核群(rostral ventromedial medulla，RVM)和一部分腦橋背外側網狀結構的神經元組成的神經網絡結構，經脊髓背外側束(dorsolateral funiculus，DLF)和腹外側束(ventrolateral funiculus，VLF)下行至延髓和脊髓背角淺層，對脊髓背角和三叉神經脊束核的傷害性感受進行雙向調節(jié)。在解剖結構上兩大系統(tǒng)很難區(qū)分，但90 年代以來，卓敏和Gebhart 首次提出:“下行易化系統(tǒng)是一個不同于下行抑制系統(tǒng)而獨立存在的機能系統(tǒng)”［6］。Fields(1983)等［7］根據(jù)RVM 對傷害性刺激的生理學反應，將其分為3 大類:“停止”神經元(off-cell)、“啟動”神經元(on-cell)和中性神經元(neutral-cell)。on-cell:“啟動”神經元能增強傷害性信息的傳遞，起易化疼痛的作用。off-cell:“停止神經元”能阻抑傷害性信息的傳遞，起抑制疼痛的作用。neutral-cell:中性神經元對疼痛無特殊調節(jié)作用?！皁ff-cell”和“on-cell”是RVM 參與疼痛調節(jié)的主要神經元，其對傷害性信息的傳遞具有相反的位相性反應，“off-cell”的持續(xù)活化和“on-cell”的靜止可以產生明顯鎮(zhèn)痛效應。

PAG 是下行易化/抑制系統(tǒng)的起始，PAG 很少一部分投射到脊髓和延髓背角，但主要密集投射到RVM。RVM 主要由中縫大核(NRM)和位于網狀巨細胞核(RPg)腹側的鄰近網狀結構組成，其中，中縫大核(NRM)和旁巨細胞網狀核(PGI)對下行調控最為重要，有研究報道兩者作用相反，前者可能是下行易化系統(tǒng)的重要中樞，而后者可能主要與痛覺抑制有關［8，9］。RVM 神經元再通過雙側投射至脊髓和延髓背角。PAG-RVM 通路對機體的調節(jié)作用較為廣泛，與自主神經功能、心血管、睡眠、防御反應、異常情緒等功能活動的調控有關，缺乏對疼痛的特異性作用［10，11］。因此，RVM 區(qū)起下行調節(jié)作用的“on-神經元”和“off-神經元”由于能抑制或易化上行的傷害感受性神經元對相應感受野傷害性信息的反應被認為是疼痛的調節(jié)器［4］。

2 PAG 在偏頭痛中的作用

2.1 PAG 可能是“偏頭痛發(fā)生器”

1987 年Raskin 等首次報道在非偏頭痛人群的PAG 植入電極后行電刺激可以誘導出偏頭痛樣發(fā)作［12］，1995 年Weiller 等對自發(fā)性偏頭痛患者的PET 研究中首次發(fā)現(xiàn)有腹側PAG(vlPAG)激活的表現(xiàn)［13］，其結果在隨后的影像研究中也進一步得到證實［14～16］。Haas 等又發(fā)現(xiàn)PAG 區(qū)有硬化斑點的多發(fā)性硬化患者會出現(xiàn)偏頭痛樣頭痛癥狀［17，18］。因此，PAG 為“偏頭痛發(fā)生器”的觀點逐漸在學術界掀起，其中也不乏持反對意見者，那么PAG 激活或損傷與偏頭痛的發(fā)病究竟是何因果關系，目前也尚無定論。

2.2 PAG 的下行抑制作用及其可能的機制

Knight 等［19，20］研究發(fā)現(xiàn)電刺激PAG 尤其是腹側PAG(vlPAG)或使用γ-氨基丁酸A 型受體(GABA-A)拮抗劑(荷包牡丹堿)激活這一區(qū)域，能夠抑制三叉神經脊束核內神經元的活性，表明PAG 能夠抑制傷害信息向三叉神經頸復合體(TCC)的傳入，PAG 存在抑制疼痛的成分，而這一下行抑制作用可被P/Q 型鈣通道阻滯劑所阻斷。這一結果與Bartsch 等［21］的研究結果一致，即微量注射5-HT1B/1D 受體激動劑那拉曲坦于PAG 能抑制三叉神經對硬腦膜刺激的反應。Ho 等［22］后又研究發(fā)現(xiàn)vlPAG 局部注射大麻素受體1(CB1 受體)激動劑或食欲素A 能抑制TCC 對硬腦膜傷害性刺激的反應，發(fā)現(xiàn)PAG 中食欲素A 可能是通過興奮突觸后電位，從而增強vlPAG 神經元的活動，通過激活突觸后受體OX1，刺激合成2-AG(內源性大麻素)，再通過Gq 蛋白介導的PLC-DAGLα 酶級聯(lián)反應最終導致vlPAG 釋放GABA 失控，從而產生鎮(zhèn)痛作用。綜上，電或化學刺激激活PAG 可產生下行抑制作用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛;那么PAG 介導的下行抑制的減弱是否與偏頭痛的發(fā)病相關呢?Mainero 等［23］對偏頭痛患者的靜息態(tài)fMRI 掃描發(fā)現(xiàn):中腦導水管周圍灰質(PAG)與疼痛感受和體感傳導通路的腦區(qū)有較強的聯(lián)系，而且發(fā)作頻率越高關聯(lián)性越強;PAG 與參與疼痛調節(jié)的腦區(qū)(前額皮質，前扣帶回，杏仁核)關聯(lián)減弱，有痛覺超敏的偏頭痛患者較無痛覺超敏的偏頭痛者減弱更明顯，提示下行抑制減弱，疼痛感受區(qū)域興奮性增強。這一結果與Schwedt 等［24］近期的研究結果基本一致，即偏頭痛的發(fā)病可能部分是由于PAG介導的抑制作用的減弱。

2.3 PAG 的下行易化作用及其可能的機制

Welch 等［25］應用高分辨MRI 檢測發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性偏頭痛患者和慢性偏頭痛患者較正常對照組相比，PAG 區(qū)有鐵沉積，并且PAG 損害程度隨病程的延長而加重。提示PAG 的易化作用介導了偏頭痛的發(fā)病及進展。偏頭痛大鼠模型的實驗研究中發(fā)現(xiàn)PAG 區(qū)c-fos 表達陽性細胞數(shù)明顯增多［26，27］。如前所述，PAG 的下行抑制作用可被P/Q 型鈣通道阻滯劑所阻斷，故阻斷PAG 區(qū)P/Q 型鈣離子通道能夠易化三叉神經脊束核傷害感受神經元的活性，表明P/Q 型鈣離子通道的功能障礙可能是PAG 發(fā)揮易化作用的靶點［28］。綜上，PAG 的下行易化增強和(或)抑制減弱在偏頭痛的發(fā)病過程及緩解期病理生理過程中擔當了重要角色，但PAG發(fā)揮作用的神經元類型、遞質、受體及其分布，及其與TNC、丘腦等其他腦區(qū)的纖維聯(lián)系目前尚不清楚，有待進一步研究。

3 RVM 介導的下行易化/抑制系統(tǒng)功能失調參與偏頭痛中樞敏化的形成

RVM 是下行易化/抑制系統(tǒng)的接替站，RVM-TCC 通路是目前研究相對居多和深入的部分，細胞外電生理技術的應用，更是為下行易化/抑制系統(tǒng)參與偏頭痛提供了直接證據(jù)。偏頭痛中泛見的皮膚異常性疼痛是由于偏頭痛疼痛傳導通路中樞敏化的結果［29］，既往研究證實超出頭部以外的皮膚異常性疼痛是由于三叉神經血管第三級神經元——丘腦傷害性感受神經元的敏化所致［30］，而近幾年的深入研究發(fā)現(xiàn)腦干下行疼痛調節(jié)機制的功能失調在中樞敏化中也擔當了重要角色［31］。

3.1 RVM 神經元介導的易化增強參與中樞敏化

Edelmayer 等［3］通過硬腦膜炎癥湯單次給藥誘導急性偏頭痛大鼠模型，發(fā)現(xiàn)急性硬腦膜炎癥湯刺激后在RVM 微注射系統(tǒng)性藥物布比卡因能可逆性的減弱面及后足異常性疼痛，而未予硬腦膜刺激的前提下RVM 微注射卻未見疼痛行為學改變。RVM 區(qū)微注射皮啡肽-皂草素(選擇性損傷RVM區(qū)阿片μ 受體)后發(fā)現(xiàn)硬腦膜刺激所致的面及后足異常性疼痛顯著減弱，提示阿片μ 受體介導了RVM 的易化作用;RVM區(qū)電生理記錄顯示，急性炎癥湯硬腦膜刺激中，on-神經元被有力的激活，并逐漸增加放電頻率持續(xù)達105 min;而off-神經元卻只表現(xiàn)出短暫的抑制。以上研究證實三叉神經元的中樞敏化需要RVM 下傳的下行易化通路激活的參與。

3.2 RVM 神經元介導的抑制減弱參與中樞敏化

Boyer 等［29］在此基礎上研究重復性硬腦膜炎癥湯刺激下大鼠皮膚異常性疼痛及中樞敏化的機制，發(fā)現(xiàn)重復性高濃度炎癥湯刺激能誘發(fā)可逆性的頭部及超出頭部的皮膚異常性疼痛(后足)，細胞外電生理記錄顯示重復性給藥能夠持續(xù)敏化三叉神經血管系統(tǒng)的廣動力(WDR)神經元，同時伴有彌漫性傷害抑制性控制(DNIC，反映下行抑制功能)的減弱。提示三叉神經敏化也需要下行抑制通路減弱的參與，如DNIC。中樞敏化的進展及其后果的出現(xiàn)(反復硬腦膜傷害性感受器激活后的皮膚異常性疼痛)至少部分是由于DNIC 減弱下的WDR 神經元過度興奮所致。即反復發(fā)作性偏頭痛可見下行抑制系統(tǒng)功能的損傷。

因此，學者們做出以下推斷:PAG 和RVM 對TCC 的下行調控是通過激活RVM 區(qū)的“on-神經元”和抑制RVM 區(qū)的“off-神經元”，以激活三叉神經血管系統(tǒng)，產生疼痛感;而RVM 區(qū)下行易化/抑制的失衡又進一步促進中樞敏化，使發(fā)作性偏頭痛向慢性偏頭痛進展［1，4，24，29］。

4 結語

偏頭痛并不僅僅是一種簡單的血管疾病，隨著對下行易化/抑制系統(tǒng)參與偏頭痛發(fā)病機制的不斷研究，越來越多的證據(jù)表明偏頭痛是一種中樞神經系統(tǒng)功能障礙性疾病。作為現(xiàn)今偏頭痛治療的一線藥物，曲坦類卻僅僅對于急性偏頭痛療效顯著，對于偏頭痛緩解期及慢性偏頭痛尚缺乏有效的藥物及其他治療手段。下行易化系統(tǒng)的激活和下行抑制系統(tǒng)損傷參與了偏頭痛的發(fā)生及進一步進展(中樞敏化)——這一脊髓上機制的發(fā)現(xiàn)及進一步研究，將來可能為偏頭痛的預防及治療提供新的思路。

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