1,25(OH)2維生素D與社區(qū)獲得性肺炎

宋宇劉曉民

作者單位： 150001 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】肺炎，社區(qū)獲得性；1,25(OH)2維生素D；抗菌肽

目前全世界社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)的發(fā)病率居高不下，而且以老年患者居多。在最近的歐洲成人調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)CAP的每年發(fā)病率達1.1～1.7/1000人[1]。在一項對英國人群調(diào)查的研究中發(fā)現(xiàn)，肺炎的發(fā)病率隨年齡增高而增加，65歲及65歲以上人群社區(qū)獲得性肺炎每年發(fā)病率增加到8/1000人[2]。伴隨CAP的高發(fā)病率，抗生素(尤其廣譜抗生素)的臨床應用越來越多，最終導致多重耐藥(multi-drug resistant, MDR)病原體的出現(xiàn)，為防止MDR的增加，除了規(guī)范抗生素的使用，還需要繼續(xù)研究CAP的預防和其他能夠減少甚至替代抗生素的治療方法。

近年許多調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)維生素D作為一種類固醇激素，除了具有調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和骨代謝的作用外，在多種細胞和組織中還有抗惡性細胞增生、抗菌、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用。維生素D發(fā)揮上述作用主要與維生素D的代謝產(chǎn)物-1,25(OH)2維生素D(1,25[OH]2D)有關(guān)，現(xiàn)著重敘述1,25(OH)2D的形成過程、在CAP中的免疫抗炎作用、其血清濃度與CAP嚴重性的關(guān)系，以及1,25(OH)2D類似物治療CAP的展望。

一、1,25(OH)2D的形成

人體的維生素D主要通過兩種方式獲得：一部分通過皮膚經(jīng)紫外線B照射自身合成維生素D3，是人體的主要來源；另一部分是從食物中獲得，但許多食物中所含維生素D對人體來說是不夠的。食物中有兩種形式的維生素D：維生素D2和維生素D3，兩者的區(qū)別主要是結(jié)構(gòu)骨架的側(cè)鏈和羥基化產(chǎn)物不同，在腸道中維生素D3比維生素D2能更有效地被吸收。生物激活維生素D3需要逐步羥基化的過程，首先在肝臟被25-羥化酶催化成25-OH維生素D(25-OH D)，25-OH D不具有激素作用，是維生素D的主要儲備形式，也是維生素D在血液中的循環(huán)形式，可以通過測量25-OH D的血清水平反應維生素D的水平。有許多報道提出世界許多國家人口都存在25-OH D平均血清水平偏低，甚至一半人口都存在維生素D不足[3]。根據(jù)健康人口25-OH D平均值，設定25-OH D血清水平來定義維生素D的不足和缺乏，主要有三個參考范圍：①維生素D委員會定義: 不足0～40 ng/ml，充足40～80 ng/ml；②美國內(nèi)分泌學會定義: 缺乏≤20 ng/ml，不足21～29 ng/ml；③美國醫(yī)學研究會定義: 缺乏<12 ng/ml，不足 12～20 ng/ml。由于目前許多人在補充維生素D會影響25-OH D的平均值, 美國享有聲望的醫(yī)學研究所(IOM)在2010年指出目前實驗室設定的25-OH D血清水平的分界點，沒有通過嚴格的科學研究，所以公認的參考范圍還沒有被確定。25-OH D在腎臟被25-OH維生素D1-α羥化酶(CYP27B1)催化成具有活性的1,25(OH)2D，1,25(OH)2D是人體中最有效的類固醇激素[4]，是維生素D發(fā)揮生物學作用的主要形式。從上述轉(zhuǎn)換過程可以看出1,25(OH)2D的血清水平不能反應維生素D的儲備情況，單純測量25-OH D的血清水平不能評估維生素D的生物功能情況。但由于1,25(OH)2D的半衰期為4～6 h，不及其前體25-OH D(25-OH D的半衰期為3周)，并且測量1,25(OH)2D是一個精細的實驗需要在專門的實驗室完成，所以臨床很少測量1,25(OH)2D血清水平。來自丹麥的大規(guī)模研究健康人群1,25(OH)2D血清水平的數(shù)據(jù)顯示其均值為29 pg/ml，標準差為9.5[5]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)許多腎外組織，特別是腎外組織中的巨噬細胞、各種上皮細胞都能表達1-α羥化酶，組織局部也可以合成1,25(OH)2D[6]。

二、1,25(OH)2D在CAP中的免疫和抗炎作用

組織局部合成的或者存在于血液中的1,25(OH)2D通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式，對人體多數(shù)細胞和組織發(fā)揮作用，它聯(lián)系著細胞外刺激和細胞內(nèi)的基因應答[7]，所以1,25(OH)2D本質(zhì)上是最基本的信號分子之一[8]。肺實質(zhì)發(fā)生感染時，先天免疫系統(tǒng)的細胞識別出成群的病原體分子，即病原體相關(guān)分子模型(PAMPs)，PAMPs是被保存在一類微生物中的小分子基因序列，PAMPs被先天免疫系統(tǒng)細胞膜中的Toll-like受體識別并表達，這些基因序列反過來刺激激活25-OH維生素D1-α羥化酶(CYP27B1)。被激活的CYP27B1通過先天免疫細胞產(chǎn)生1,25(OH)2D[9-11]，在肺臟局部合成更多的1,25(OH)2D。維生素D結(jié)合蛋白(Vitamin D binding protein, VDBP)運送1,25(OH)2D 到細胞核內(nèi)的維生素D受體(Vitamin D receptor, VDR)[12]。VDR 是細胞核受體家族配體控制轉(zhuǎn)錄因子成員之一，1,25(OH)2D 綁定到VDR，并由信號蛋白,如核因子NFK-B引發(fā)DNA轉(zhuǎn)錄[13]。1,25(OH)2D對先天性免疫系統(tǒng)有重要的影響，主要是1,25(OH)2D通過VDR控制先天性免疫系統(tǒng)，VDR存在于大多數(shù)免疫細胞中，特別是抗原提呈細胞(antigen-presenting cells, APCs)，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞[14]。1,25(OH)2D激活VDR表達抗菌肽(antimicrobial peptides, Amps)(如抗菌肽cathelicidin和β防御素)，抗菌肽存在于所有多細胞生物的黏膜和上皮表面，是內(nèi)生合成分子，這些分子對細菌和病毒感染起防御作用，同時具有抗菌活性，對病原菌和許多耐藥病原菌都有很強的殺傷作用[15-16]。除此之外抗菌肽還有許多其他的免疫調(diào)節(jié)作用，抗菌肽誘導自噬相關(guān)蛋白質(zhì)5(autophagy-related protein 5, ATG5)、BECLIN1、NOD2基因轉(zhuǎn)錄，而ATG5、BECLIN1、NOD2參與細胞自噬[17-18]。細胞自噬是一個分解代謝過程，通過自噬溶酶體以自我控制的形式降解細胞質(zhì)成分，如衰老的或被損壞的細胞器，使營養(yǎng)物質(zhì)回收再利用，提高機體對刺激的應答反應[19]?？咕牡漠a(chǎn)生過程，是通過PAMPs結(jié)合了嵌入在吞噬細胞等離子細胞膜中的識別受體—Toll-like受體的子模型，誘發(fā)上皮細胞和白細胞產(chǎn)生的[20]。Toll-like受體在人類巨噬細胞被激活，與上調(diào)的VDR和CYP27B1酶有關(guān)，因此1,25(OH)2D結(jié)合VDR后導致抗菌肽的增產(chǎn)[21-22]。除了β防御素和抗菌肽cathelicidin，其他關(guān)鍵抗菌因子也是通過1,25(OH)2D激活的，包括活性氧、一氧化氮、活性型白介素1β(IL-1β)[23-24]。1,25(OH)2D的免疫調(diào)節(jié)作用并不局限于先天性免疫，也包括獲得性免疫細胞—T細胞[25]，1,25(OH)2D誘導初始T細胞分化成標準T細胞(Treg細胞)，Treg細胞在感染中有雙重作用：Treg細胞限制了抗病毒的保護性免疫功效，也限制了在病毒感染中組織的損傷程度[26-28]。簡而言之，1,25(OH)2D增強先天免疫系統(tǒng)作用，限制獲得性免疫系統(tǒng)作用[29-30]。所以，一個有效的免疫應答主要是依靠維生素D的內(nèi)分泌系統(tǒng)，它在炎癥與抗炎之間起到了平衡的作用。

人體可以通過免疫應答反應抑制和消滅病原菌。反過來，有些致病菌也發(fā)展了一些機制去改變和逃避人體的免疫應答[31]。人體防御病原體的一個普通機制就是對VDR的管理，但是一些病原微生物通過下調(diào)VDR而阻礙人體的先天免疫防御機制：①結(jié)核桿菌可以下調(diào)VDR活性[32]；②麻風分枝桿菌通過下調(diào)單核細胞中的CYP27B1而抑制VDR活性[33]；③煙曲霉菌分泌一種毒素能下調(diào)巨噬細胞中的VDR活性[34]；④Epstein-Barr病毒可降低VDR活性[35]；⑤HIV能完全關(guān)閉VDR活性[36]。病原微生物通過下調(diào)VDR活性來抑制VDR表達酶的活性，使1,25(OH)2D血清濃度增高[37]，在一個模擬極端的VDR調(diào)節(jié)障礙的環(huán)境中(敲除小鼠的VDR基因)，1,25(OH)2D水平增加了10倍[38]。增高的1,25(OH)2D進一步降低VDR活性，抑制巨噬細胞功能，并且阻止核因子NFK-B路徑，結(jié)果抑制了先天免疫系統(tǒng)的功能[36, 39-40]。

三、1,25(OH)2D血清濃度與CAP嚴重性的關(guān)系

在對德國一項隨機挑選的300例CAP患者(包括未發(fā)現(xiàn)病原體的CAP、鏈球菌CAP、軍團菌CAP、病毒性CAP)的調(diào)查研究中，分別在入院時和住院期間測量維生素D代謝物的血清濃度(包括25-OH D 和1,25(OH)2D)，實驗結(jié)果顯示：測量的1,25(OH)2D血清濃度與增加的CURB分值之間呈顯著的負相關(guān)，即CURB分值越高1,25(OH)2D血清濃度越低，而25-OH D 血清濃度與CURB分值無明顯關(guān)系[3]。在另一項研究中，在膿毒癥患者中測量1,25(OH)2D血清濃度發(fā)現(xiàn)，當1,25(OH)2D血清濃度≤13.6 pg/ml時，患者30 d存活率只有57%，當1,25(OH)2D血清濃度>13.6 pg/ml時患者存活率達92%[41]。腎臟產(chǎn)生1,25(OH)2D是負反饋調(diào)節(jié)過程，伴隨產(chǎn)物1,25(OH)2D的生成腎臟下調(diào)1,25(OH)2D的進一步合成。腎外組織(如肺單核細胞和巨噬細胞)合成1,25(OH)2D是由細胞因子、脂多糖、一氧化氮和細胞內(nèi)的維生素D結(jié)合蛋白(VOBP)控制的[42]。重癥CAP時，釋放大量炎癥性細胞因子誘導白細胞和肺上皮細胞表達CYP27B1。CYP27B1催化更多的25-OH D轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D，這消耗了大量的25-OH D，導致1,25(OH)2D進一步合成出現(xiàn)障礙，并且1,25(OH)2D半衰期短(僅4～6 h)，結(jié)果導致1,25(OH)2D血清濃度明顯降低。但這種關(guān)系的特異性較低，并且1,25(OH)2D血清濃度還受到一些特殊病原菌的影響(如結(jié)核桿菌、麻風分枝桿菌、煙曲霉菌、Epstein-Barr病毒、HIV)，加之健康人1,25(OH)2D血清濃度水平?jīng)]有公認的確定的范圍，所以僅能動態(tài)觀察1,25(OH)2D血清濃度的變化并結(jié)合臨床表現(xiàn)來判斷患者的病情變化。

四、1,25(OH)2D類似物治療CAP的展望

伴隨1,25(OH)2D抗炎作用的發(fā)現(xiàn)，促使研究人員調(diào)查研究它用作炎癥性疾病治療藥物的可能性，但是由于對它唯一的副作用—高鈣血癥的考慮阻礙了臨床研究。最近十幾年，超過300種1,25(OH)2D類似物被合成，1,25(OH)2D類似物具備1,25(OH)2D的生物學活性，甚至有更強的抗炎作用，而且降低了血鈣增高的副作用[43]。這些類似物大多數(shù)都攜帶一個修飾結(jié)構(gòu)在它們的脂肪側(cè)鏈上，1,25(OH)2D類似物的產(chǎn)生是基于VDR結(jié)合天然1,25(OH)2D或1,25(OH)2D類似物引發(fā)的特殊生化作用。已經(jīng)證實炎癥細胞因子可以直接誘導1,25(OH)2D類似物發(fā)揮抗炎作用，不需要額外的羥基化過程[44]。當炎癥細胞因子產(chǎn)生，天然1,25(OH)2D和1,25(OH)2D類似物激活大量VDR表達抗菌肽，抗菌肽實現(xiàn)了機體自身的抗炎作用，對于耐藥菌也有效果。推斷在CAP治療中如果使用1,25(OH)2D類似物，對于病情較輕的CAP患者可能不需要應用抗生素，對于治療重癥CAP時可聯(lián)合使用小劑量抗生素，就能治愈CAP。1,25(OH)2D類似物有三種類型：甾體類似物、半甾體類似物、非甾體類似物，其中甾體類的BXL-62具有抗炎作用[45]。大量研究使用這些類似物在動物實驗模型中顯示出增強的抗炎作用，在治療的可能性和安全性方面都取得了滿意的結(jié)果[46]。但是，目前大多數(shù)被研究的1,25(OH)2D類似物不是在體內(nèi)實驗中最有效的類型，而是在體內(nèi)實驗中顯示出最低升鈣潛能的類型，并且很多研究沒有超過臨床前階段，只有幾種類似物不久前作為治療免疫和惡性疾病上市了。因此，應用1,25(OH)2D類似物治療CAP仍需要進一步研究。

近一個世紀的研究發(fā)現(xiàn)維生素D參與了很多重要的生物反應過程，維生素D的治療范圍被重新確定，服用維生素D也變得越來越普遍。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)維生素D發(fā)揮生物作用主要與維生素D的代謝產(chǎn)物-1,25(OH)2維生素D有關(guān)，盲目補充維生素D，不僅不能起到治療作用還會導致維生素D過多癥。近5年通過對1,25(OH)2D的研究，發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D對免疫系統(tǒng)的影響是它的重要角色之一，同時1,25(OH)2D激活許多關(guān)鍵抗菌因子并表達抗菌肽，使人們認識到它的抗炎作用。對于具有高發(fā)病率、高死亡率特點的CAP來說，目前的治療方法主要是依靠抗生素的使用，但這帶來了廣譜耐藥菌的出現(xiàn)。1,25(OH)2D類似物的出現(xiàn)為CAP的治療帶來了新的方法，炎癥細胞因子可以直接誘導1,25(OH)2D類似物發(fā)揮抗炎作用，1,25(OH)2D類似物可以激活大量VDR表達抗菌肽，抗菌肽實現(xiàn)了機體自身的抗炎作用，并且對耐藥菌同樣有效。

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(本文編輯：王亞南)

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·醫(yī)學動態(tài)·

鱗狀肺癌中腫瘤抑制基因失活

近日，來自Bellvitge生物醫(yī)學研究所的研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，名為PARD3的腫瘤抑制子或許在鱗狀肺癌類型中是處于失活狀態(tài)的。

支氣管上皮細胞的正確極化對于組織在正常情況下的發(fā)育和維持非常必要，極化是細胞的一種空間定位過程；PARD3基因可以編碼一種調(diào)節(jié)細胞極化及細胞連接的蛋白質(zhì)，當該基因失活時，細胞的定位及其同“鄰居”細胞的接觸就會發(fā)生錯誤，而影響該蛋白結(jié)構(gòu)的任何改變都將會促進腫瘤的發(fā)展。

通過在細胞系及小鼠動物模型機體中恢復PARD3編碼的蛋白的水平，研究者就發(fā)現(xiàn)，重新調(diào)節(jié)細胞的極化或許可以明顯降低癌癥轉(zhuǎn)移的風險。

肺癌是一種在全世界具有較高死亡風險的癌癥，僅在西班牙每年就有2萬人因肺癌死亡，該病的高死亡率主要是因為疾病診斷較晚，一般當疾病進展到晚期階段才會被診斷出來。

后期的檢測及有效療法的缺失往往會使得肺癌患者生存的可能性明顯降低，總的來講，在肺癌確診后僅有10%至15%的患者存活期超過了5年，而80%以上引發(fā)患癌的起源都是鼻煙(Snuff)惹得禍，其是發(fā)酵煙草粉末加上香料，以鼻吸用的一種煙草制品。鱗狀肺癌和肺腺癌是兩大肺部腫瘤的常見形式。

·綜述·

收稿日期：(2014-12-30)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：劉曉民，Email: liuxiaominhuxi@126.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.031