心鈉素與高原肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究進(jìn)展

李瑞1華毛2馮喜英2

李超1馬維秀2

作者單位： 810000 西寧，青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院1

810001 西寧，青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科2

【關(guān)鍵詞】肺動(dòng)脈高壓，高原；心鈉素

高原性肺動(dòng)脈高壓(high altitude pulmonary hypertension, HAPH)是一類以高海拔地域特性而發(fā)生肺動(dòng)脈壓(pulmonary arterial pressure, PAP)進(jìn)行性升高為特點(diǎn)的肺血管疾病。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)升高為特征，進(jìn)而發(fā)展為右心室肥厚、擴(kuò)大、衰竭直至死亡，嚴(yán)重影響高原人群的生活與生存。新近的研究發(fā)現(xiàn)，在HAPH的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中血漿心鈉素(atrial natriuretic polypeptide, ANP)水平增高，說(shuō)明血漿ANP的水平與HAPH具有相關(guān)性?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外HAPH與ANP的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

HAPH是指長(zhǎng)期生活在高原低壓低氧環(huán)境的人，因慢性缺氧，導(dǎo)致缺氧性血管收縮，肺循環(huán)的重塑等引起的肺小動(dòng)脈功能及器質(zhì)性改變[1-2]。本病多在海拔3000 m以上地區(qū)發(fā)生，發(fā)病率隨海拔升高及居住年限延長(zhǎng)而增加。該病臨床表現(xiàn)具有非特異性，以勞力性呼吸困難表現(xiàn)為主，晚期出現(xiàn)右心功能不全；寒冷季節(jié)、呼吸道感染或移至海拔更高的區(qū)域，可使病情進(jìn)一步加重。HAPH發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，Maggiorini 等[3]認(rèn)為，發(fā)病機(jī)制為長(zhǎng)期慢性刺激因子引起肺動(dòng)脈中膜增厚，肺血管重構(gòu)，導(dǎo)致PH和右室衰竭；理想的治療方案仍為遷移至低海拔地區(qū)進(jìn)行療養(yǎng)。盡管最新的研究提出一些新的治療藥物，如磷酸二酯酶Ⅴ也是治療HAPH的重要靶標(biāo)，但仍存在較多局限性[4]。ANP與PH有著密切關(guān)系，深入研究對(duì)于指導(dǎo)治療、改善預(yù)后十分重要。

一、ANP合成、儲(chǔ)存及生理功能

ANP前體以151個(gè)氨基酸多肽組成，經(jīng)蛋白水解酶裂解后形成前ANP(pro-ANP)，是ANP主要的儲(chǔ)存形式，儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)高爾基體附近的顆粒中，伴隨這些顆粒的釋放，pro-ANP迅速裂解成具有生物活性的肽類激素參與血液循環(huán)。Corin是一個(gè)已被證明的心臟膜絲氨酸蛋白酶，注入活性重組可溶性corin可恢復(fù)pro-ANP轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致循環(huán)生物活性ANP的釋放；反之，其失活可導(dǎo)致血清中ANP水平降低，血壓升高[5]。雖然心房是合成和分泌ANP的主要部位，ANP一直存在在各種組織中(大鼠內(nèi)耳，肺泡上皮等)，尤其是ANP及其受體廣泛分布在肺泡上皮細(xì)胞，這些部位有ANP貯存和分泌顆粒，心鈉素mRNA可以表達(dá)并合成ANP[6]。肺臟不僅分泌和釋放ANP，由于存在較多ANP受體，其同時(shí)也是ANP的靶器官，二者具有相互調(diào)節(jié)作用[7]。ANP是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)有效的利尿劑，一方面通過(guò)控制鈉離子通道抑制鈉重吸收，另一方面高濃度ANP可使出球小動(dòng)脈收縮，并擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，通過(guò)增加腎小球?yàn)V過(guò)率、濾過(guò)分?jǐn)?shù)，增強(qiáng)腎臟的排鈉作用[8]。ANP擴(kuò)張血管作用有相對(duì)的部位選擇性，其舒張作用最為明顯的是腎動(dòng)脈、肺靜脈，舒張最弱的是腦動(dòng)脈、腔靜脈。ANP結(jié)合其特異性受體可抑制體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell, VSMC) 生長(zhǎng)，同時(shí)可使肌球蛋白脫磷酸化而使血管擴(kuò)張[9]。一氧化氮(nitric oxide, NO)和ANP具有相互協(xié)同擴(kuò)張血管的作用；ANP降壓效果顯著，與擴(kuò)張血管及強(qiáng)利鈉利尿作用有關(guān)。ANP在的人肺動(dòng)脈內(nèi)濃度最高，所以可降低肺循環(huán)壓力。

二、HAPH與ANP的關(guān)系

1. 刺激ANP分泌、釋放的因素：ANP分泌、釋放受物理、體液及神經(jīng)多方面刺激，心房擴(kuò)張、缺氧、運(yùn)動(dòng)、體位等。HAPH心功能不全時(shí)可致心房擴(kuò)大牽張，血容量增加，均會(huì)刺激ANP合成、釋放增加。缺氧可引起ANP釋放，在缺氧條件下，體外細(xì)胞培養(yǎng)能增加細(xì)胞內(nèi)ANP的釋放[10]。楊華民等[11]研究表明，高原缺氧可導(dǎo)致ANP水平升高，是機(jī)體的一種代償反應(yīng)。但缺氧嚴(yán)重程度與ANP升高并非成正比?？梢钥隙ǖ氖牵毖鯇?duì)ANP的分泌、釋放是有影響的。研究發(fā)現(xiàn)高海拔低氧環(huán)境能使外周血液中ANP濃度明顯增高，這可能與高原缺氧、低壓、強(qiáng)紫外線等多因素有關(guān)。此外，運(yùn)動(dòng)也可刺激ANP分泌、釋放，運(yùn)動(dòng)后5 min，循環(huán)血容量增加可導(dǎo)致ANP達(dá)到峰值[12]。

2. HAPH時(shí)ANP的變化：HAPH的特征是PVR增加，而PVR增加是繼發(fā)于缺氧誘導(dǎo)的肺血管收縮和肺小動(dòng)脈重塑。ANP的受體遍布肺動(dòng)、靜脈的平滑肌細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞。血漿ANP的水平與HAPH有著密切的關(guān)系，在HAPH患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中血漿ANP水平增高。Tunaoglu等[13]報(bào)道，PH患者代償期血漿中ANP濃度明顯升高，且與PAP、PVR呈正相關(guān)[13]。其機(jī)制可能為：①缺氧：HAPH發(fā)病的主要原因是低氧，發(fā)病后又會(huì)加重缺氧，惡性循環(huán)導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧，從而增加ANP的分泌。家兔急性缺氧對(duì)ANP的分泌機(jī)制是通過(guò)促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated-protein-kinase, MAPK)途徑實(shí)現(xiàn)的，進(jìn)一步證實(shí)缺氧及高海拔低氧環(huán)境能促使外周血液中ANP濃度明顯增高；②內(nèi)皮素(endothelin，ET) ：ET與ANP作用相反，可收縮血管，但又可刺激ANP的分泌，它的三個(gè)異構(gòu)體中ET-1縮血管效應(yīng)最強(qiáng)烈，能促進(jìn)體外培養(yǎng)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。PH大鼠肺動(dòng)脈和肺組織勻漿中ET前體、ET-1及其受體和ET的mRNA表達(dá)均明顯增多。ET能直接引起ANP的釋放，ANP釋放的量與ET劑量呈正相關(guān)；③心功能不全：在HAPH發(fā)展晚期出現(xiàn)右心功能不全代償期，由于心房壁張力的改變引起心房?jī)?nèi)ANP合成和分泌改變，引發(fā)ANP水平升高，并隨著心力衰竭程度加重而增高，ANP水平與PAP呈正相關(guān)。但失代償期ANP水平雖較正常升高明顯，但升高規(guī)律與HAPH的關(guān)系仍不是十分明確，需進(jìn)一步研究[14]。

三、ANP對(duì)HAPH的治療、預(yù)后作用

1. ANP對(duì)HAPH的治療： HAPH的發(fā)病機(jī)制為多因素，故治療棘手。HAPH的藥物干預(yù)處于研究階段，主要以靶向治療為主，采用不同類別的藥物聯(lián)合治療，以舒張血管、降壓為主。ANP不僅有擴(kuò)張血管，且對(duì)因缺氧引起的血管收縮作用尤為明顯，且ANP還有明顯的利尿及與內(nèi)皮素相互協(xié)調(diào)作用，對(duì)HAPH治療均有效果。自1995年重組人心鈉肽(rhANP)上市以來(lái)，因其具有擴(kuò)張動(dòng)、靜脈血管與利尿作用，對(duì)于心力衰竭、肺損傷、腎衰竭等均有良好療效。對(duì)于HAPH的治療，ANP有通過(guò)減輕前負(fù)荷以改善呼吸困難，降低后負(fù)荷以增加心輸出量，不加快心率，不增加心肌耗氧量的功效。范風(fēng)云等[15]利用家兔急性肺損傷模型證實(shí)ANP亦可減輕肺內(nèi)炎癥反應(yīng)和肺水腫程度，并可明顯增加肺順應(yīng)性，提高PaO2，緩解胸悶、氣憋等癥狀。對(duì)于嚴(yán)重的HAPH患者，可聯(lián)合ANP通過(guò)多個(gè)獨(dú)立靶向的生物途徑進(jìn)行治療，其療效明顯優(yōu)于單個(gè)降低肺動(dòng)脈壓靶向藥。ANP具有強(qiáng)大的排鈉利尿作用和顯著的消除尿蛋白作用，利尿作用比速尿強(qiáng)500～1000倍。有學(xué)者使用 rhANP 治療急性或慢性心力衰竭急性發(fā)作，使受試者心率、血壓、呼吸頻率于用藥后均出現(xiàn)明顯下降，并提升 LVEF[16]。rhANP一定程度上能夠降低肺動(dòng)脈壓、改善呼吸困難、咳嗽、咯痰、乏力等癥狀。但由于其藥理時(shí)間較短，且價(jià)格比較昂貴，仍未大面積地投入使用，該藥物安全性和長(zhǎng)期應(yīng)用的療效及對(duì)預(yù)后的影響均需進(jìn)一步研究。

2. ANP對(duì)HAPH預(yù)后： 高海拔長(zhǎng)期慢性缺氧可刺激ANP釋放，且肺靜脈血與體靜脈血之間ANP差值加大，進(jìn)一步說(shuō)明ANP釋放增加。隨著HAPH的進(jìn)展，晚期出現(xiàn)右心功能不全，僅靠肺動(dòng)脈壓值判定輕、中、重度，不足以準(zhǔn)確、綜合評(píng)價(jià)其嚴(yán)重性及預(yù)后程度。Hori等[17]研究表明，平均肺毛細(xì)血管楔壓與血漿ANP濃度密切相關(guān)，認(rèn)為血漿ANP為有效、快速的非侵入性測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，可敏感的反應(yīng)心臟容量負(fù)荷的變化，為HAPH晚期預(yù)后的一個(gè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。血漿ANP濃度不僅可預(yù)測(cè)心臟病的嚴(yán)重程度、監(jiān)測(cè)臨床療效，并可鑒定隱匿型左心室功能不全患者，為HAPH引起的心功能不全起到鑒別作用，能更精準(zhǔn)、全面的指導(dǎo)治療[18]。

綜上所述，ANP不僅對(duì)HAPH的治療及預(yù)后評(píng)估有意義，因其對(duì)慢性缺氧刺激敏感，在臨床應(yīng)用中值得重視，這可能是治療高原慢性疾病的重要研究方向。

參考文獻(xiàn)

1國(guó)際高原醫(yī)學(xué)會(huì)慢性高原病專家小組. 第六屆國(guó)際高原醫(yī)學(xué)和低氧生理學(xué)術(shù)大會(huì)頒布慢性高原病青海診斷標(biāo)準(zhǔn)[J]. 青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2005, 26(1): 3-5.

2Kojonazarov B, Myrzaakhmatova A, Sooronbaev T, et al. Effects of fasudil in patients with high-altitude pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2012, 39(2): 496-498.

3Maggiorini M, Léon-Velarde F. High-altitude pulmonary hypertension:

a pathophysiological entity to different diseases[J]. Eur Respir J, 2003, 22(6): 1019-1025.

4Xu XQ, Jing ZC. High-altitude pulmonary hypertension[J]. Eur Respir Rev, 2009, 18(111): 13-17.

5Chan JC, Knudson O, Wu F, et al. Hypertension in mice lacking the proatrial natriuretic peptide convertase corin[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(3): 785-790.

6Yong JY, Lee EJ, Kim SH. Synthesis of atrial natriuretic peptide in the rabbit inner ear[J]. The Laryngoscope, 2012, 122(7): 1065-1068.

7楊帆. 心鈉素對(duì)肺動(dòng)脈高壓影響及作用探討[J]. 中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)(上旬刊), 2013, 23(3): 1069.

8常桂娟. 心鈉素的病理生理及臨床研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代診斷與治療, 2005, 16(3): 163-165.

9Larifla L, Déprez I, Pham I, et al. Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation and migration in vitro and neointimal hyperplasia in vivo by adenoviral-mediated atrial natriuretic peptide delivery[J]. J Gene Med, 2012, 14(7): 459-467.

10張楊, 康秋紅, 何川, 等. 缺氧時(shí)心房鈉尿肽分泌及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2013, 33(17): 4376-4379.

11楊華民, 何鳳棣, 杜寶玉. 高原缺氧對(duì)正常人血漿心鈉素的影響[J]. 高原醫(yī)學(xué)雜志, 2005, 15(1): 39-40.

12王楓, 姜麗萍, 于忠恩, 等. 血漿腦鈉肽對(duì)老年慢性心力衰竭的診斷價(jià)值及預(yù)后評(píng)估[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2011, 14 (35): 4099-4100.

13Tunaoglu FS, Olgunturk FR, Gokcora N, et al. Atrial natriuretic peptide concentrations in children with pulmonary hypertension: correlation with hemodynamic measurements[J]. Pediatr Cardiol, 1994, 15(6): 288-295.

14詹瑩. 老年心力衰竭患者腦鈉肽濃度與心功能的相關(guān)性分析[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2012, 20(3): 435-436.

15范風(fēng)云, 張丙芳, 林允信, 等. ANP和CGRP對(duì)油酸型急性肺損傷家兔細(xì)胞因子的影響[J]. 中國(guó)誤診學(xué)雜志, 2005, 5(5):819-821.

16張城, 陳鵬, 陳宇. 重組人心鈉肽治療心力衰竭的臨床效果[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2014, 16: 4428-4429.

17Hori Y, Sano N, Kanai K, et al. Acute cardiac volume load-related changes in plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentrations in healthy dogs[J]. Vet J, 2010, 185(3)：317-321.

18Prosek R, Sisson DD, Oyama MA, et al. Distinguishing cardiac and noncardiac dyspnea in 48 dogs using plasma atrial natriuretic factor, B-type natriuretic factor, endothelin, and cardiac troponin-I[J]. J Vet Intern Med, 2007, 21(2): 238-242.

(本文編輯：黃紅稷)

李瑞，華毛，馮喜英，等. 心鈉素與高原肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 254-255.

·綜述·

收稿日期：(2014-11-02)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R563 A

通訊作者：華毛，Email: 13997239041@163.com

基金項(xiàng)目：青海省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2011-Z-917)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.029