張慶玉 王訓(xùn)強(qiáng) 樓忠澤 季蘊(yùn)辛 阮列敏

●綜 述

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與抑郁癥關(guān)系的臨床研究進(jìn)展

張慶玉 王訓(xùn)強(qiáng) 樓忠澤 季蘊(yùn)辛 阮列敏

抑郁癥是精神障礙中常見(jiàn)的一種疾病，其終生患病率約10%，自殺率高達(dá)15%。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)認(rèn)為，腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的不足會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)或功能造成影響。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，相對(duì)分子量34～45kDa，主要由神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、增強(qiáng)突觸可塑性等作用，并有望成為治療抑郁癥的新分子靶點(diǎn)。低氧、運(yùn)動(dòng)、抗抑郁藥可誘導(dǎo)其表達(dá)增加，而年齡增長(zhǎng)、慢性應(yīng)激則使其表達(dá)降低[1]。目前已發(fā)現(xiàn)，VEGF是抑郁小鼠發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因子，但臨床上VEGF與抑郁癥相關(guān)性的研究未取得一致性結(jié)果，本文將對(duì)目前VEGF與抑郁癥關(guān)系的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 VEGF表達(dá)水平與抑郁癥

筆者對(duì)近年來(lái)有關(guān)抑郁癥患者體內(nèi)VEGF表達(dá)水平的臨床研究進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，VEGF呈現(xiàn)增高、不變、降低3種可能。Galecki等[2]對(duì)268例抑郁癥患者和200例健康對(duì)照者檢測(cè)血清VEGF后發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)VEGF水平明顯高于對(duì)照組；Berent等[3]研究同樣發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者體內(nèi)VEGF水平明顯高于非抑郁人群；其他研究均發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者體內(nèi)VEGF表達(dá)水平顯著增高[4-6]。然而，一項(xiàng)40例重度抑郁患者的研究顯示，抑郁癥患者與正常對(duì)照組間VEGF水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但該研究也顯示，隨著抑郁嚴(yán)重程度的增加，VEGF水平有降低趨勢(shì)[7]；另一項(xiàng)對(duì)58例有自殺意念、行為的抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，此類患者體內(nèi)VEGF水平反而明顯降低，且與自殺意念的強(qiáng)烈程度呈明顯負(fù)相關(guān)[8]。

盡管關(guān)于VEGF表達(dá)水平的研究結(jié)果存在差異，但筆者認(rèn)為上述差異是可以解釋的。首先，檢測(cè)對(duì)象（蛋白或mRNA）以及檢測(cè)對(duì)象來(lái)源（血清或血漿）不一致；其次，上述研究對(duì)象來(lái)自不同的種族，有學(xué)者認(rèn)為不同種族間存在蛋白表達(dá)的差異性并能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果[9]；第三，上述研究對(duì)象的疾病狀態(tài)存在一定差異性，例如有些研究中患者伴有明顯的焦慮情緒或精神病癥狀，這些癥狀可能會(huì)對(duì)研究目標(biāo)造成干擾。近期有學(xué)者提出，VEGF可能和精神病癥狀存在一定相關(guān)性，他們對(duì)15例精神分裂癥患者給予為期12周的藥物治療后發(fā)現(xiàn)，患者癥狀的改善和VEGF水平的變化存在明顯相關(guān)，并因此推測(cè)VEGF有望成為評(píng)估精神分裂癥愈后的生物標(biāo)記物[10]，此外，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)VEGF和焦慮情緒之間存在一定關(guān)系，他們對(duì)209例健康成年人血清的44種細(xì)胞因子檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，伴有焦慮或抑郁情緒的成年人VEGF表達(dá)水平明顯下降[11]。

神經(jīng)生物學(xué)研究表明，神經(jīng)元具有再生功能，成體神經(jīng)干細(xì)胞能夠不斷通過(guò)自我更新，對(duì)損傷的神經(jīng)元進(jìn)行修復(fù)，并能分化為各種類型的神經(jīng)細(xì)胞，如神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等，多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子參與了神經(jīng)元的修復(fù)過(guò)程。因此，有學(xué)者猜測(cè)VEGF的高表達(dá)可能代表了受到損傷的海馬神經(jīng)元正在進(jìn)行有效的自我修復(fù)，而低水平的VEGF可能預(yù)示著神經(jīng)元再生能力較弱，機(jī)體不能有效的應(yīng)對(duì)目前的疾病狀態(tài)[9]，如Kotan等[7]發(fā)現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度與VEGF水平呈負(fù)相關(guān)，即重度抑郁患者體內(nèi)VEGF水平明顯低于中度或輕度患者。也有學(xué)者對(duì)30例重度抑郁癥患者進(jìn)行為期12周的度洛西汀治療后發(fā)現(xiàn)，第6周時(shí)部分患者癥狀明顯改善，同時(shí)伴有VEGF表達(dá)水平的提高，而另外部分存在藥物抵抗（治療無(wú)效）的患者體內(nèi)VEGF表達(dá)量始終低于治療初時(shí)水平[12]。

2 VEGF的基因多態(tài)性與抑郁癥

人類VEGF基因位于6號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶3亞帶（6p21.3），由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，至少存在25個(gè)基因多態(tài)性，這些位點(diǎn)的多態(tài)性可能和多種疾病有關(guān)，如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默

日本的研究人員對(duì)本國(guó)154例抑郁癥患者基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，位于啟動(dòng)子區(qū)的2578C/A多態(tài)性與正常人群間不存在差異性[16]；但另外一項(xiàng)研究顯示，2578C/A多態(tài)性可能與治療過(guò)程中的藥物抵抗有關(guān)，該研究的對(duì)象為119例藥物抵抗以及98例藥物治療有效的芬蘭籍患者，發(fā)現(xiàn)存在藥物抵抗的這部分患者基因型多為CC[17]。以上研究說(shuō)明2578C/A多態(tài)性在人群分布上可能無(wú)差異，但該點(diǎn)的特定基因型可能和抑郁癥的某項(xiàng)特征相關(guān)。如近年來(lái)有研究提示某些位點(diǎn)的基因多態(tài)性還可能和蛋白的表達(dá)量之間存在一定關(guān)聯(lián)。Galecki等[2]針對(duì)268例波蘭人的研究發(fā)現(xiàn)，在位點(diǎn)936C/T處，TT基因型患者VEGF表達(dá)明顯降低，而另外一項(xiàng)來(lái)自巴林的研究結(jié)果卻與此相反，他們檢測(cè)519例健康成年人該位點(diǎn)的基因型，發(fā)現(xiàn)等位基因T與VEGF的高表達(dá)有關(guān)[18]。

關(guān)于同一位點(diǎn)出現(xiàn)相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，筆者認(rèn)為種族的差異性可能是造成結(jié)果不同的原因之一。有兩項(xiàng)針對(duì)白種人的研究結(jié)果顯示，位點(diǎn)1416T/A以及位點(diǎn)405G/C的多態(tài)性均與正常人存在明顯差異，前者的基因型AA以及后者的基因型CC為抑郁癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素[2，19]，而臺(tái)灣的研究者檢測(cè)了351例亞洲人的7個(gè)位點(diǎn)（包括上述2個(gè)位點(diǎn)），卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)多態(tài)性與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)[20]；其次，VEGF表達(dá)水平可能受多個(gè)位點(diǎn)的調(diào)控，目前研究發(fā)現(xiàn)至少有3個(gè)位點(diǎn)（405G/G、271A/A、T-936）與VEGF的高表達(dá)有關(guān)[16]；另外，VEGF的表達(dá)要經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯等過(guò)程，其中有很多因子參與，如IL-1、IL-6、TNF-α等[21]，這些因子的變化可能會(huì)影響目標(biāo)蛋白的表達(dá)。因此，未來(lái)多中心、多種族、大人群的研究對(duì)確定VEGF基因多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)系顯得尤為重要。

3 VEGF與抗抑郁治療

基礎(chǔ)研究表明，抗抑郁藥能有效緩解小鼠的抑郁癥狀，并能促使VEGF表達(dá)水平增加[22-24]。目前一些臨床研究提示，VEGF與抗抑郁治療之間可能存在一定相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者經(jīng)藥物治療后，治療有效組VEGF水平明顯提高，而無(wú)效組VEGF水平明顯降低[12]；Minelli等[25]對(duì)19例藥物抵抗患者接受電休克治療（ECT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)ECT結(jié)束1個(gè)月后的VEGF水平比治療初明顯提高，且VEGF水平的增加量與療效相關(guān)，這是首次探討ECT與VEGF關(guān)系的臨床研究；國(guó)內(nèi)張敏玲等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，難治性抑郁癥患者經(jīng)過(guò)病、Ⅱ型糖尿病等[13-15]。 ECT治療后VEGF水平較前提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，有學(xué)者推測(cè)，VEGF將可能成為預(yù)測(cè)及評(píng)估治療效果的重要指標(biāo)[4]。

但也有一些研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩者存在關(guān)系，如Iga等[16]對(duì)32例抑郁癥患者進(jìn)行為期8周的帕羅西汀治療，前后VEGF mRNA的變化沒(méi)有差異性。筆者認(rèn)為，臨床研究對(duì)象遠(yuǎn)比動(dòng)物模型復(fù)雜，這可能是造成臨床與基礎(chǔ)研究結(jié)果不一致的重要原因。Kahl等[27]就曾報(bào)道VEGF水平在1d中的濃度變化存在差異，這提示外周血的VEGF水平可能存在節(jié)律變化；血清或血漿的VEGF蛋白/mRNA能否真正代表腦內(nèi)的水平尚有待商榷；此外，有研究證實(shí)性別、BMI、運(yùn)動(dòng)及聯(lián)合用藥也可能會(huì)影響VEGF表達(dá)[5，28]；Done等[29]研究中，部分患者在服用抗抑郁藥物的同時(shí)也在服用其他藥物，這些藥物是否對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成干擾尚有待驗(yàn)證。所以，面對(duì)臨床研究對(duì)象的復(fù)雜性，未來(lái)的研究應(yīng)做到盡可能的細(xì)化，比如將首次發(fā)作與復(fù)發(fā)、首次發(fā)作的年齡、復(fù)發(fā)的次數(shù)、抑郁嚴(yán)重程度、是否服用過(guò)抗抑郁藥、是否服用過(guò)其他抗精神病要、是否有自殺行為或意念、家族史等特征分開(kāi)研究。

4 結(jié)語(yǔ)和研究展望

綜上所述，臨床結(jié)果提示VEGF與抑郁癥存在一定相關(guān)性，關(guān)于VEGF與抑郁癥的研究仍具有潛在的現(xiàn)實(shí)意義。鑒于臨床研究的復(fù)雜性，這就需要研究者將來(lái)以更統(tǒng)一、更細(xì)化的標(biāo)準(zhǔn)及更大的樣本量去探究抑郁癥與VEGF的關(guān)系。VEGF作為一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，是對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)的重要補(bǔ)充，為闡明抑郁癥發(fā)病機(jī)制提供了更加開(kāi)闊的視角，隨著對(duì)其研究的不斷深入，未來(lái)可能成為治療抑郁癥的新的分子靶點(diǎn)。

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2014-11-19）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究項(xiàng)目（2011KYB098）

315000 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（張慶玉、王訓(xùn)強(qiáng)）；寧波市第一醫(yī)院心身科（樓忠澤、季蘊(yùn)辛、阮列敏）

阮列敏，E-mail：lmruan@tom.com