超聲光散射成像監(jiān)測(cè)乳腺癌新輔助化療的現(xiàn)狀與進(jìn)展

董彥1強(qiáng)金偉1常才2

(1. 復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院影像科，上海201508； 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，上海200032)中圖分類號(hào)R736.8文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

Ultrasound-Guided Diffuse Optical Tomography for Monitoring Neoadjuvant Chemotherapy on Breast CancerDONGYan1QIANGJinwei1CHANGCai2

1.DepartmentofRadiology,JinshanHospital，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai201508,China; 2.DepartmentofUltrasonography,ShanghaiCancerCenter，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai200032,China

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)，女性罹患惡性腫瘤中的7%～10%為乳腺癌，發(fā)病率居女性惡性腫瘤之首位[1]。乳腺癌的治療已經(jīng)由手術(shù)后化療進(jìn)展為手術(shù)前即進(jìn)行全身、系統(tǒng)的藥物治療，即新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)[2]。相比手術(shù)后化療，NAC具有降低腫瘤臨床分期、增加保乳手術(shù)機(jī)會(huì)、殺滅或減少微轉(zhuǎn)移灶，提高病理緩解率、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等優(yōu)勢(shì)。研究[3]表明，NAC的客觀反應(yīng)率一般大于75%，臨床完全緩解率為12%～66%。盡管NAC有諸多優(yōu)勢(shì)，但也存在問題和不足：約20%的乳腺癌患者對(duì)NAC不敏感。腫瘤對(duì)于化療藥物的不敏感或階段性耐藥[4]，使患者必須接受過多的藥物治療。對(duì)于這部分患者，多療程的NAC可能會(huì)延誤局部治療。因此，化療療程的制定應(yīng)該符合患者的個(gè)體特點(diǎn)[5]。目前，NAC療效的評(píng)估已成為研究的重點(diǎn)。NAC的影像學(xué)評(píng)估主要采用超聲、CT、MRI或PET，但這些技術(shù)僅顯示病灶大小，無法從分子水平監(jiān)測(cè)病灶，因此對(duì)療效的監(jiān)測(cè)有滯后性。超聲DOT(ultrasound-guided diffuse optical tomography，US-DOT)可以間接監(jiān)測(cè)乳腺癌的生長(zhǎng)狀態(tài)，從分子水平反映化療后癌灶的變化，較單純顯示腫瘤形態(tài)更為有意義。

1超聲DOT的成像原理

使用單波或多波長(zhǎng)的單色點(diǎn)激光掃描被測(cè)物體時(shí)，物體會(huì)發(fā)生吸收和散射作用。光散射(diffuse optical tomography，DOT)技術(shù)利用組織對(duì)多波長(zhǎng)激光的漫散射效應(yīng)完成對(duì)組織生理信息的三維成像，通過血紅蛋白對(duì)不同光譜的吸收來測(cè)定腫瘤區(qū)域各個(gè)斷面的血氧代謝情況。乳腺中的含氧血紅蛋白(HbO2)和脫氧血紅蛋白(Hb)是近紅外波段主要的吸收體。通過血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的測(cè)量反映出組織內(nèi)血管分布和氧合狀態(tài)能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供組織缺氧和新血管形成程度的信息，而這兩項(xiàng)指標(biāo)與腫瘤的惡性程度緊密相關(guān)。此外，微血管密度與腫瘤生物學(xué)行為密切相關(guān)，而腫瘤內(nèi)血紅蛋白量(total hemoglobin concentration，THC)能夠很好地評(píng)價(jià)微血管密度。乳腺DOT能對(duì)腫瘤內(nèi)THC進(jìn)行量化分析。因此，DOT有評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)行為和NAC療效的潛能。

2超聲DOT的臨床應(yīng)用

DOT對(duì)組織漫散射，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)組織的三維成像。腫瘤組織尤其惡性腫瘤對(duì)DOT波長(zhǎng)光的吸收系數(shù)遠(yuǎn)高于正常組織的吸收系數(shù)，且對(duì)不同波長(zhǎng)光的吸收、散射效應(yīng)不同，由此鑒別腫物的性質(zhì)和了解其結(jié)構(gòu)。DOT技術(shù)已經(jīng)用于乳腺、甲狀腺、腦、皮膚以及肌肉等組織的腫瘤診斷。DOT對(duì)確定腫瘤治療方案和監(jiān)測(cè)介入治療療效等方面有很好的應(yīng)用前景。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究[6-9]證實(shí)，DOT技術(shù)對(duì)于乳腺病灶的良惡性具有鑒別診斷價(jià)值。DOT系統(tǒng)可自動(dòng)生成BI-RADS評(píng)分，其中，1～3級(jí)為良性可能性，4～5為級(jí)惡性可能。因此，DOT對(duì)于腫瘤診斷具有較高的靈敏度和特異度。

3乳腺癌NAC療效的監(jiān)測(cè)

目前，進(jìn)行NAC患者的病理完全緩解率和生存率要高于傳統(tǒng)治療方式，但NAC的化療效果需要進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)。傳統(tǒng)上，腫瘤對(duì)于藥物的反應(yīng)體現(xiàn)在腫瘤大小改變，但這種改變可能需要幾周到幾個(gè)月的時(shí)間，使療效評(píng)估明顯滯后。超聲DOT除了在乳腺癌的鑒別診斷方面具有優(yōu)勢(shì)外，還可用于癌級(jí)別的判斷，也已用于乳腺癌NAC效果的監(jiān)測(cè)[10-14]。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，11例乳腺癌患者術(shù)前接受了阿霉素和環(huán)磷酰胺靜脈注射治療，部分患者加用紫杉醇，與治療前比較，治療后患者THC、HbO2、腫瘤水含量均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并與病理判斷結(jié)果一致。在另一項(xiàng)含10患者例乳腺癌患者的研究[15]中，研究者先應(yīng)用MRI等確定病灶位置，然后用DOT進(jìn)行檢查，檢查范圍含病灶和正常組織。在這項(xiàng)研究中，患者接受不同的化療方案治療4周后，除1例無好轉(zhuǎn)，其余表現(xiàn)為病灶直徑不同程度的縮小，與DOT參數(shù)的變化趨勢(shì)一致；其他功能成像模式已被用于評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，如PET檢測(cè)乳腺癌和判定癌級(jí)別有特異性。Kim等[16]報(bào)告50例乳腺癌患者接受NAC后，腫瘤病理緩解程度與PET的攝取峰值有相關(guān)性。然而，乳腺癌NAC是一個(gè)連續(xù)的過程，需要多次檢測(cè)，PET的檢測(cè)成本及放射性核素的應(yīng)用限制了其臨床應(yīng)用。雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)是與乳腺癌密切相關(guān)的激素受體，其功能與腫瘤的分化程度正相關(guān)，此即激素受體陽性者預(yù)后較好、陰性者預(yù)后較差的理論依據(jù)。Choi等[17]納入53例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者，共檢測(cè)了65個(gè)病灶的研究顯示，乳腺癌中的THC與HER2正相關(guān)。Koolen等[18]研究了PET對(duì)按照ER等激素受體分型進(jìn)行乳腺癌NAC療效的預(yù)測(cè)效果，結(jié)果顯示，PET可以預(yù)測(cè)ER陽性/HER2陰性以及三陰性乳腺癌的NAC化療效果，但是對(duì)于HER2陽性乳腺癌NAC化療效果的預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確。進(jìn)行NAC的患者需要長(zhǎng)期隨訪，而超聲DOT目前可以用于乳腺癌NAC療效的監(jiān)測(cè)，但是對(duì)化療方案的評(píng)估，即對(duì)按照分子分型進(jìn)行的乳腺癌化療的評(píng)估尚未進(jìn)行。

對(duì)于超聲DOT監(jiān)測(cè)乳腺癌NAC療效，我們也進(jìn)行了臨床研究。2014年7月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治1例37歲女性患者，針吸病理結(jié)果顯示為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ，ER陽性、PR陽性和HER2陽性；獲得了MRI影像及相應(yīng)的超聲DOT圖像。THC圖像對(duì)應(yīng)的7個(gè)層面涉及從皮膚表面到胸壁的深度，囊括病灶，顯示腫瘤的最大直徑為5.0 cm。THC的分布提供了腫瘤血管的分布和數(shù)量的信息。該患者用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療4個(gè)療程，為了評(píng)估NAC的早期療效，我們監(jiān)測(cè)了患者在每個(gè)療程結(jié)束后的THC。結(jié)果證明，腫瘤因化療的進(jìn)展逐漸縮小，THC值也下降。

4總結(jié)

超聲DOT用于監(jiān)測(cè)乳腺癌NAC的療效，可望用于預(yù)測(cè)乳腺癌NAC的療效，由此指導(dǎo)個(gè)性化治療方案的選擇。希望今后設(shè)計(jì)出更多規(guī)格的DOT超聲探頭，以提高組織穿透性等。

參考文獻(xiàn)

[1]宗瑜，吳佳毅，沈坤煒. 乳腺癌新輔助治療的國(guó)際共識(shí)與解讀[J]. 中華外科雜志，2013，51(1)：10-13.

[2]李明. 新輔助化療在乳腺癌治療中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2013，13(3)：125-126.

[3]李佩文,鄒麗琰.乳腺癌綜合診療學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,1999:299-301.

[4]Taguchi T. The development of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer [J]. Gan To Kagaku Ryoho，2012，39(6):876-881.

[5]Rastogi P，Anderson SJ，Bear HD，et al. Preoperative chemotherapy：updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27[J]. J Clin Oncol，2008，26(5):778-785.

[6]Zhi W，Gu X，Qin J，et al. Solid breast lesions: clinical experience with US-guided diffuse optical tomography combined with conventional US[J]. Radiology，2012，265(2)：371-378.

[7]尤君，項(xiàng)飛翔，謝明星，等. 超聲光散射成像技術(shù)在鑒別乳腺腫塊良惡性方面的臨床研究[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2012，23(8)：545-548.

[8]智文祥，顧新剛，何萍青，等. 超聲光散射成像聯(lián)合常規(guī)超聲診斷乳腺病灶的臨床價(jià)值[J]. 中華超聲影像學(xué)雜志，2012(7)：635-636.

[9]李嘉，滕皋軍，張熾敏，等. 超聲光散射成像與全數(shù)字化乳腺攝影對(duì)乳腺腫瘤診斷的對(duì)比研究[J]. 中華放射學(xué)雜志，2010，44(5)：470-472.

[10]Cerussi A，Hsiang D，Shah N，et al. Predicting response to breast cancer neoadjuvant chemotherapy using diffuse optical spectroscopy[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(10):4014-4019.

[11]Zhu Q，Kurtzma SH，Hegde P，et al. Utilizing optical tomography with ultrasound localization to image heterogeneous hemoglobin distribution in large breast cancers[J]. Neoplasia，2005，7(3)：263-270.

[12]Jakubowski DB，Cerussi AE，Bevilacqua F，et al. Monitoring neoadjuvant chemotherapy in breast cancer using quantitative diffuse optical spectroscopy：a case study[J]. J Biomed Opt，2004，9(1)：230-238.

[13]Choe R，Corlu A，Lee K，et al. Diffuse optical tomography of breast cancer during neoadjuvant chemotherapy: a case study with comparison to MRI[J]. Med Phys，2005，32(4)：1128-1139.

[14]Shah N，Gibbs J，Wolverton D，et al. Combined diffuse optical spectroscopy and contrast-enhanced magnetic resonance imaging for monitoring breast cancer neoadjuvant chemotherapy: a case study[J]. J Biomed Opt，2005，10(5)：051503.

[15]Soliman H，Gunasekara A，Rycroft M，et al. Functional imaging using diffuse optical spectroscopy of neoadjuvant chemotherapy response in women with locally advanced breast cancer[J]. Clin Cancer Res，2010，16(9)：2605-2614.

[16]Kim SJ，Kim SK，Lee ES，et al. Predictive value of [18F] FDG PET for pathological response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J]. Ann Oncol，2004，15(9)：1352-1357.

[17]Choi JS， Kim MJ， Youk JH，et al. US-guided optical tomography：correlation with clinicopathologic variables in breast cancer[J]. Ultrasound Med Biol, 2013，39(2)：233-240.

[18]Koolen BB， Pengel KE， Wesseling J,et al.FDG PET/CT during neoadjuvant chemotherapy may predict response in ER-positive/HER2-negative and triple negative，but not in HER2-positive breast cancer[J]. Breast，2013，22(5)：691-697.

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題面上項(xiàng)目(編號(hào)：201440395)；上海市金山區(qū)科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新基金項(xiàng)目(編號(hào)：2014-3-1)

·綜述·