張建彬 徐榮偉 溫見(jiàn)燕 劉鵬

MicroRNA調(diào)控血管平滑肌功能和表型轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

張建彬 徐榮偉 溫見(jiàn)燕 劉鵬

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）是血管中膜層的主要組成部分，具有維持血管壁完整性及調(diào)節(jié)血管壁張力的作用[1]。VSMC存在兩種表型：分化表型（收縮表型）和未分化表型（合成表型）。正常情況下，VSMC以分化表型存在，主要作用是維持血管壁的彈性和收縮血管，增殖、遷移能力差，當(dāng)受到機(jī)械牽拉或者病理刺激時(shí)，它可以向未分化表型轉(zhuǎn)化，增殖、遷移及分泌細(xì)胞外基質(zhì)的能力增強(qiáng)，收縮基因的表達(dá)減少[2]。許多研究已經(jīng)證實(shí)，VSMC表型轉(zhuǎn)化是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、支架術(shù)后再狹窄、肺動(dòng)脈高壓等疾病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[3-5]。

MicroRNA基因約占整個(gè)基因組的1%，截止到2015年7月，miRBase公布的microRNAs數(shù)量達(dá)28 645種。它是一類(lèi)內(nèi)源性的、高度保守的、長(zhǎng)度為19～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子單鏈RNA，不編碼蛋白質(zhì)，主要通過(guò)降解靶mRNA或?qū)ζ湓诜g水平進(jìn)行抑制而發(fā)揮調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)水平的作用，從而參與機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、干細(xì)胞分化、激素分泌及多種疾病發(fā)生發(fā)展等生理或病理過(guò)程[6]。

國(guó)內(nèi)外大量研究已經(jīng)證實(shí)microRNA參與了血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[2,7,8]，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。近幾年，microRNAs調(diào)節(jié)VSMC表型轉(zhuǎn)化相關(guān)信號(hào)通路及調(diào)控機(jī)制逐漸成為研究的熱點(diǎn)[9-11]。本文綜述了目前發(fā)現(xiàn)的與VSMC表型轉(zhuǎn)化有關(guān)的microRNAs及microRNAs調(diào)控VSMC表型轉(zhuǎn)化相關(guān)的信號(hào)通路和機(jī)制，并且展望了microRNA作為血管疾病診斷和治療新靶點(diǎn)的應(yīng)用前景。

1 與VSMC功能和表型轉(zhuǎn)化相關(guān)的m icroRNAs及調(diào)控機(jī)制

Dicer是microRNA合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶。Pan等[12]發(fā)現(xiàn)敲除Dicer基因后小鼠死亡，并出現(xiàn)VSMC收縮功能喪失及血管結(jié)構(gòu)紊亂，提示Dicer參與合成的microRNA對(duì)血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和收縮功能維持有重要作用。大量的研究提示[13-15]，miRNA-143/145、miRNA-221、miRNA-21、miRNA-1/133、let-7、miRNA-424/322、miRNA-663、miRNA-9等 microRNAs可以調(diào)節(jié)VSMC的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化，這些microRNAs有的可以促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化，有的則可以促進(jìn)VSMC向未分化表型轉(zhuǎn)化。

1.1 促進(jìn)VSMC轉(zhuǎn)化為未分化表型（合成表型）的microRNAs

1.1.1 MiRNA-31 研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-31在增殖的VSMC和有內(nèi)膜增生的血管壁中表達(dá)明顯升高，并且它的表達(dá)受促分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）信號(hào)通路的抑制；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-31通過(guò)靶向抑制大腫瘤因子同源物2（LATS2）來(lái)促進(jìn)VSMC增殖及向未分化表型轉(zhuǎn)化，因此，MAPK/ERK/miR-31/LATS2通路可以調(diào)節(jié)VSMC向未分化表型轉(zhuǎn)化[16]。2013年，Wang等[17]發(fā)現(xiàn)，miRN-31A不僅可以通過(guò)直接與其靶基因EA1基因阻遏子（CREG）結(jié)合而調(diào)節(jié)VSMC表型轉(zhuǎn)化，而且可以作為與VSMC表型轉(zhuǎn)化有關(guān)疾病的生物標(biāo)記物。

1.1.2 MiRNA-146a Sun等[18]發(fā)現(xiàn)，miRNA-146a在小鼠體內(nèi)可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，而在體外可以促進(jìn)VSMC增殖，它可以通過(guò)靶向結(jié)合3′非轉(zhuǎn)錄區(qū)抑制轉(zhuǎn)錄因子KLF4的表達(dá)，而KLF4可以通過(guò)與miRNA-146a啟動(dòng)子的CACCC或GGGTT結(jié)合來(lái)抑制miRNA-146a的轉(zhuǎn)錄，從而形成一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。進(jìn)一步的研究[19]發(fā)現(xiàn)，在體外敲除miRNA-146a基因可以抑制VSMC遷移和增殖，此時(shí)NF-κBp65和PCNA等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平下調(diào)，而促凋亡因子Bax等表達(dá)上調(diào)，提示這些因子都可能在miRNA-146a調(diào)控VSMC向未分化表型轉(zhuǎn)化的通路中發(fā)揮作用。

1.1.3 MiRNA-24 Chan等[20]發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB可以促進(jìn)miRNA-24的表達(dá)，而miRNA-24可以通過(guò)靶向抑制腳手架蛋白3（Trb3）減少對(duì)smad途徑泛蛋白連接酶（smurf1）的降解，smurf1表達(dá)增加可導(dǎo)致smad及BMP和TGF-β信號(hào)通路的低表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)VSMC向未分化表型轉(zhuǎn)化。

1.1.4 MiRNA-26a Leeper等[21]發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈瘤中miRNA-26a表達(dá)下降，抑制miRNA-26a可以促進(jìn)VSMC分化，抑制VSMC增殖和遷移。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，miRNA-26a靶標(biāo)是TGFbeta超家族信號(hào)通路的 Smad-1和 Smad-4，敲除 miRNA-26a后Smad-1和Smad-4的表達(dá)增加，VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化。

1.1.5 MiRNA-204 Courboulin等[22]發(fā)現(xiàn)，miRNA -204在人和小鼠肺動(dòng)脈高壓模型中表達(dá)均下調(diào)，且下調(diào)程度和肺動(dòng)脈高壓程度呈正相關(guān)。STAT3的激活可以抑制miRNA-204表達(dá)，而miRNA-204可以靶向抑制SHP2，因此STAT3的激活使SHP2表達(dá)升高，進(jìn)而激活Src激酶和活化T細(xì)胞核因子（NFAT）。SHP2和NFAT可以抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，保持VSMC的收縮表型，因此miRNA-204可通過(guò)此信號(hào)通路促進(jìn)VSMC向未分化表型轉(zhuǎn)化。

1.1.6 MiRNA-208 Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)，胰島素可以促進(jìn)miRNA-208高表達(dá)和VSMC增殖，且miRNA-208可以促進(jìn)細(xì)胞從G0/G1期向S期轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期依賴(lài)激酶（CDK）抑制物蛋白家族成員p21可能是miRNA-208的靶標(biāo)分子，miRNA-208可通過(guò)靶向抑制p21促進(jìn)VSMC向未分化型轉(zhuǎn)化。

1.1.7 MiRNA-130a Wu等[24]發(fā)現(xiàn)，miRNA-130a可靶向抑制生長(zhǎng)終止特異性同源盒（GAX）基因的表達(dá)，進(jìn)而減弱GAX抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的作用，從而促進(jìn)VSMC增生和遷移，向未分化表型轉(zhuǎn)化。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)在自發(fā)性大鼠高血壓模型中，miRNA-130a高表達(dá)而GAX的mRNA和蛋白質(zhì)低表達(dá)，提示miRNA-130a-GAX通路介導(dǎo)的VSMC增殖和遷移在高血壓的發(fā)病中有重要作用。

1.1.8 MiRNA-9 Shan等[25]通過(guò)研究大鼠缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型，發(fā)現(xiàn)miRNA-9表達(dá)上調(diào)并且誘導(dǎo)了肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）的表型轉(zhuǎn)化，敲除miRNA-9基因可以抑制PASMC增殖并使其穩(wěn)定在收縮表型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）是miRNA-9誘導(dǎo)PASMC向未分化表型轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵因子。

1.1.9 MiRNA-96 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)通路在維持VSMC收縮表型方面發(fā)揮著重要作用。Kim等[26]發(fā)現(xiàn)，BMP-4可以下調(diào)miRNA-96的表達(dá)，而miRNA-96靶向抑制腳手架蛋白3（Trb3）的表達(dá)，Trb3是促進(jìn)VSMC向收縮型轉(zhuǎn)化必須的信號(hào)分子，因此BMP4信號(hào)通路可以通過(guò)抑制miRNA-96—Trb3軸來(lái)促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化，提示miRNA-96表達(dá)增加可以促進(jìn)VSMC向未分化表型轉(zhuǎn)化。

1.2 促進(jìn)VSMC轉(zhuǎn)化為分化表型（收縮表型）的microRNAs

1.2.1 MiRNA-663 Li等[27]發(fā)現(xiàn)，miRNA-663的過(guò)表達(dá)可以增加VSMC分化標(biāo)記物如平滑肌22-α、平滑肌α肌動(dòng)蛋白、鈣調(diào)蛋白等的表達(dá)，并可抑制PDGF誘導(dǎo)的VSMC增殖和遷移。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-663通過(guò)靶向抑制JunB及其下游分子如肌漿球蛋白輕鏈9和基質(zhì)金屬蛋白酶9來(lái)促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化。

1.2.2 MiRNA-1/133 小鼠胚胎干細(xì)胞向VSMC轉(zhuǎn)化時(shí)心肌素可誘導(dǎo)miRNA-1高表達(dá)，miRNA-1可以靶向抑制一種絲/蘇氨酸激酶（Pim-1），使Pim-1介導(dǎo)的VSMC增殖和內(nèi)膜增生受抑制，敲除miR-1基因可部分逆轉(zhuǎn)心肌素對(duì)VSMC增殖的抑制[28]。MiRNA-133可以抑制VSMC的增殖和遷移PDGF Sp-1表達(dá)和活性，進(jìn)而激活KLF4，促進(jìn)VSMC增殖，而miR-133可以通過(guò)靶向抑制Sp-1來(lái)減少VSMC增殖，促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化[29]。

1.2.3 MiRNA-143/145 Cheng等[30]用球囊損傷大鼠頸動(dòng)脈后，發(fā)現(xiàn)miRNA-143/145表達(dá)下調(diào)，缺乏miRNA-143/145的VSMC不能對(duì)血管刺激做出反應(yīng)而始終保持在未分化表型，提示miRNA-143/ 145促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的研究[31]發(fā)現(xiàn)，miRNA143/145可通過(guò)靶向抑制KLF4、ELK1和ACE等的表達(dá)來(lái)抑制VSMC增殖和遷移。近年來(lái)研究[32]還表明，TGF-b及BMP-4分別通過(guò)心肌素依賴(lài)途徑和MRTF依賴(lài)途徑促進(jìn)肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞內(nèi) miR-143/145的表達(dá)，從而促進(jìn)PASMC向分化表型轉(zhuǎn)化。基于以上理論基礎(chǔ)，Ohnaka等[33]通過(guò)向靜脈移植物中轉(zhuǎn)導(dǎo)miRNA-145，發(fā)現(xiàn)miRNA-145可以抑制靜脈移植物內(nèi)膜增生并可維持VSMC在收縮表型。

1.2.4 Let-7 Let-7是第2個(gè)被發(fā)現(xiàn)的miRNA。首先在線(xiàn)蟲(chóng)中被發(fā)現(xiàn)，是幼蟲(chóng)后期轉(zhuǎn)變?yōu)槌上x(chóng)所必須的，能抑制lin-41基因的表達(dá)。后來(lái)的研究[34]發(fā)現(xiàn)，let-7d在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型的VSMC中表達(dá)明顯下調(diào)，說(shuō)明let-7參與了VSMC表型的調(diào)節(jié)，可能機(jī)制是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子KRAS來(lái)抑制VSMC增殖，促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化。

1.2.5 MiRNA-195 Wang等[35]通過(guò)建立大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型，發(fā)現(xiàn)通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)miRNA-195可以抑制損傷頸動(dòng)脈的內(nèi)膜增生和VSMC增殖。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-195可以抑制細(xì)胞周期素D1蛋白（CCND1）、細(xì)胞分裂周期蛋白42（Cdc42）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1（FGF1）等基因的表達(dá)，從而抑制VSMC增殖、遷移和向合成表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化。

1.2.6 MiRNA-21 Kang等[36]證實(shí)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（BMP-4）可上調(diào)miRNA-21的表達(dá)，而miRNA-21通過(guò)靶向抑制凋亡因子4（PDCD4）促進(jìn)VSMC向收縮型轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21可以通過(guò)靶向抑制DOCK-180相關(guān)蛋白超家族的DOCK-4、DOCK-5和DOCK-7來(lái)抑制VSMC的增殖遷移，并可通過(guò)調(diào)節(jié)一種小的GTP酶來(lái)穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)VSMC向分化表性轉(zhuǎn)化。

1.2.7 MiRNA-100 在小鼠后腿缺血性損傷模型中，miRNA-100的表達(dá)明顯下調(diào)。Grundmann等[37]

miRNA-100帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR可促進(jìn)VSMC增殖，因此，miRNA可以通過(guò)抑制mTOR通路來(lái)促進(jìn)VSMC向合成表型轉(zhuǎn)化。

1.2.8 MiRNA-424/322 Merlet等[38]發(fā)現(xiàn)，損傷大鼠頸動(dòng)脈后的4～30天內(nèi)miRNA-424/322表達(dá)上調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miRNA-424/322可以抑制VSMC增殖和遷移，但并不影響細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-424/322可以直接靶向抑制細(xì)胞周期蛋白D1和鈣腔蛋白，間接抑制基質(zhì)相互作用蛋白1，進(jìn)而在病理狀態(tài)下抑制VSMC增殖，促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化。

1.2.9 MiRNA-638 Li等[39]發(fā)現(xiàn)，miRNA-638在PDGF誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)明顯下調(diào)，然后通過(guò)定量RT-PCR發(fā)現(xiàn)miRNA-638在人正常VSMC中高表達(dá)，miRNA-638通過(guò)靶向抑制孤核受體1（NOR1）來(lái)拮抗PDGF誘導(dǎo)的細(xì)胞周期素D1表達(dá)，進(jìn)而抑制VSMC增殖和遷移，維持VSMC的分化表型。

1.2.10 MiRNA-34c Choe等[40]發(fā)現(xiàn)，在大鼠頸動(dòng)脈損傷模型中 miRNA-34c表達(dá)顯著上調(diào)，向VSMC中轉(zhuǎn)導(dǎo)miRNA-34c可以促進(jìn)VSMC凋亡，增加VSMC中p21、p27和Bax的表達(dá)，并可減少VSMC增殖。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-34c通過(guò)靶向抑制干細(xì)胞因子（SCF）促進(jìn)VSMC向分化表型轉(zhuǎn)化。

2 M icroRNA調(diào)控血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)

血管的結(jié)構(gòu)和功能處在一定的動(dòng)態(tài)平衡中。正常情況下，VSMC以分化表型存在，主要作用是維持血管壁的彈性和收縮血管，增殖、遷移能力差[2]，當(dāng)受到病理性刺激時(shí)，可出現(xiàn)血管穩(wěn)態(tài)失衡，血管重構(gòu)是維持血管穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性的生理過(guò)程，同時(shí)也是許多血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)[9]。血管穩(wěn)態(tài)的失衡和重構(gòu)是血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵。而在血管穩(wěn)態(tài)失衡和重構(gòu)過(guò)程中，microRNA調(diào)控的VSMC表型轉(zhuǎn)換又是重要的一環(huán)[11]。因此，研究microRNA調(diào)控的VSMC表型轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制可以為調(diào)節(jié)血管重構(gòu)、維持血管穩(wěn)態(tài)提供理論基礎(chǔ)。

3 總結(jié)和展望

MicroRNA調(diào)控VSMC功能和表型轉(zhuǎn)化研究的發(fā)展及其分子調(diào)控機(jī)制的揭示，使分析鑒定和提取特定的與VSMC表型轉(zhuǎn)化相關(guān)的microRNA及相關(guān)信號(hào)分子成為可能。因此，可以通過(guò)測(cè)定特定microRNA的含量來(lái)預(yù)測(cè)與VSMC表型轉(zhuǎn)化相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MicroRNA作為一種潛在的生物標(biāo)記物可以用于高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、支架術(shù)后再狹窄、肺動(dòng)脈高壓等與VSMC表型轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的疾病的早期診斷和預(yù)后評(píng)估。隨著研究的深入及技術(shù)的進(jìn)步，我們可以人為地靶向上調(diào)或者抑制特定的microRNA，以及調(diào)控通路上的信號(hào)分子來(lái)調(diào)控VSMC的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化，這作為一種基因治療的方法可以用于高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、支架術(shù)后再狹窄、肺動(dòng)脈高壓等與VSMC表型轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的疾病的治療。

總之，microRNA與心血管系統(tǒng)的發(fā)育、功能維持及疾病的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。與調(diào)控VSMC功能和表型轉(zhuǎn)化相關(guān)的microRNA及其在心血管疾病的早期診斷、治療及預(yù)后評(píng)估等方面的研究，以及靶向分子治療和靶向基因藥物的研究將會(huì)是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。

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Advances in m icroRNAsmodulate vascular smooth muscle cell function and phenotypemodulation

微小RNA； 血管平滑肌； 表型轉(zhuǎn)化

MicroRNAs； Vascular smooth muscle cells（VSMC）； Phenotype switch

科技部國(guó)際合作項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2013DFA31900）

100029 北京市，中日友好醫(yī)院心臟血管外科（張建彬、徐榮偉、溫見(jiàn)燕、劉鵬）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院（張建彬、徐榮偉、劉鵬）通訊作者：劉鵬，E-mail：liupeng6618@yeah.net

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．12．001

R54

A

1672-5301（2015）12-1057-05

2015-08-04）